某醫(yī)院重組人粒細(xì)胞刺激因子注射液的臨床應(yīng)用分析

張永娜，賀寶霞，趙秀莉，張振鑫，張文周

化療是目前治療惡性腫瘤的主要手段之一［1］，但中性粒細(xì)胞減少癥是細(xì)胞毒類(lèi)化療藥物主要的劑量限制性毒性作用，與很多臨床轉(zhuǎn)歸相關(guān)，其中包括中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱（febrile neutropenia，F(xiàn)N）、感染、敗血癥等相關(guān)并發(fā)癥，最終導(dǎo)致病人死亡風(fēng)險(xiǎn)的增加［2］。重組人粒細(xì)胞集落刺激因子（rhG-CSF）選擇性作用于骨髓粒系造血祖細(xì)胞，促進(jìn)其增殖與分化，并可增加粒系終末未分化細(xì)胞的功能，rhG-CSF的應(yīng)用降低了化療藥物引起嚴(yán)重骨髓抑制的風(fēng)險(xiǎn)，保證了化療的順利進(jìn)行［3］。但是目前rhG-CSF藥品種類(lèi)繁多，有長(zhǎng)效聚乙二醇化重組人粒細(xì)胞刺激因子（pegylated recom-binant human granulocyte colony-stimulating factor，PEG-rhG-CSF）注射液與短效rhG-CSF注射液，規(guī)格不一，目前國(guó)內(nèi)缺乏高質(zhì)量的循證指南，各醫(yī)院對(duì)于rhG-CSF的具體用法比較盲目與混亂［4］，因此在臨床應(yīng)用的過(guò)程中可能會(huì)存在不合理使用的現(xiàn)象。本研究旨在通過(guò)對(duì)腫瘤病人放化療間歇期使用rhG-CSF注射液的情況進(jìn)行調(diào)查分析，對(duì)其應(yīng)用的合理性進(jìn)行評(píng)估，以確保臨床使用的安全性與有效性。

1 資料與方法

1.1一般資料采用回顧性分析的方法，通過(guò)鄭州大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院電子病歷系統(tǒng)采用簡(jiǎn)單隨機(jī)抽樣法提取2017年1月至2018年1月使用rhG-CSF注射液的住院病人病歷1 203份。病例抽取標(biāo)準(zhǔn)包括：有rhG-CSF注射液使用記錄；病人的基本信息記錄完整；rhG-CSF注射液的用法用量、用藥時(shí)間及療程均有詳細(xì)記錄。其中rhG-CSF注射液品種與規(guī)格包括：短效 rhG-CSF注射液75 μg、100 μg、150 μg、200 μg、300 μg，長(zhǎng)效PEG-rhG-CSF注射液3 mg。

1.2方法依據(jù)美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）髓細(xì)胞生長(zhǎng)因子指南（2016，V2）［5］、rhG-CSF注射液的說(shuō)明書(shū)及病人放化療間歇期的中性粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)（absolute neutrophil count，ANC），對(duì)該院腫瘤放化療病人rhG-CSF注射液的應(yīng)用情況進(jìn)行點(diǎn)評(píng)，采用Excel軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行匯總分析。rhG-CSF注射液具體評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)參考表 1［6］。

2 結(jié)果

2.1rhG-CSF注射液應(yīng)用的基本情況抽取的1 203份病例中，男性508例，占42.2%，女性695例，占57.8%。病人的平均年齡為50.5歲。根據(jù)指南［3］推薦，病例集中的這些化療方案主要為FN高度風(fēng)險(xiǎn)與中度風(fēng)險(xiǎn)的方案。使用長(zhǎng)效PEG-rhG-CSF注射液與短效rhG-CSF注射液的比例分別為30.1%與69.9%，具體情況見(jiàn)表2。

2.2點(diǎn)評(píng)結(jié)果分析根據(jù)設(shè)定的rhG-CSF注射液合理使用的點(diǎn)評(píng)標(biāo)準(zhǔn)，所抽取的1 203份病歷中，合理病歷355份、基本合理病歷410份、不合理病歷438份，分別占抽取總病歷的29.5%、34.1%和36.4%。不合理情況主要集中在適應(yīng)證控制不嚴(yán)、用藥時(shí)機(jī)不當(dāng)、用藥劑量不適宜及用藥療程不規(guī)范等方面，具體情況及科室分布見(jiàn)表3，4。

表2 應(yīng)用重組人粒細(xì)胞刺激因子（rhG-CSF）1 203例基本情況

表3 應(yīng)用重組人粒細(xì)胞刺激因子（rhG-CSF）1 203例用藥不合理情況匯總

表1 rhG-CSF注射液應(yīng)用的具體評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

表4 應(yīng)用重組人粒細(xì)胞刺激因子（rhG-CSF）1 203例存在用藥不合理情況的科室分布/例（%）

3 討論

3.1rhG-CSF注射液使用情況從分析結(jié)果來(lái)看，該院rhG-CSF注射液的使用主要集中在外科、內(nèi)科、血液科等科室，腫瘤類(lèi)型主要集中在乳腺、肺部、血液及婦科等，化療方案主要集中在TAC、DP、TP、EP、AC等。這與該院專(zhuān)科腫瘤醫(yī)院的性質(zhì)相匹配，病人化療主要集中在以上重點(diǎn)科室，而且乳腺癌、肺癌、惡性血液病及宮頸癌等是高發(fā)的腫瘤疾病，指南所推薦的化療方案大多是FN高度風(fēng)險(xiǎn)與中度風(fēng)險(xiǎn)的方案，因此也是rhG-CSF注射液集中使用的科室和病種。

3.2不合理用藥情況分析

3.2.1適應(yīng)證控制不嚴(yán) 中性粒細(xì)胞減少是腫瘤放化療中常見(jiàn)的不良反應(yīng)，繼而引起的FN可致感染，是腫瘤危重急癥之一，有高達(dá)7%～11%的死亡率［7］。20世紀(jì)90年代初，rhG-CSF的問(wèn)世及在臨床的普遍應(yīng)用，顯著降低了腫瘤病人感染相關(guān)死亡的風(fēng)險(xiǎn)［8-9］。然而，rhG-CSF注射液也是一把雙刃劍，它在保證腫瘤治療順利進(jìn)行的同時(shí)，亦會(huì)帶來(lái)不良的影響，如rhG-CSF注射液促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞生成的作用［10］可能給機(jī)體帶來(lái)不利影響，其不合理使用可能導(dǎo)致脾破裂及骨髓增生異常綜合征等風(fēng)險(xiǎn)的升高［11］。因此應(yīng)嚴(yán)格把握rhG-CSF注射液的適應(yīng)證，避免出現(xiàn)不必要的不良反應(yīng)。

在本次調(diào)查中，無(wú)指征用藥有135例，占不合理用藥總數(shù)的30.8%。主要集中在未檢查血常規(guī)，在未根據(jù)化療方案FN風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估值及病人自身的危險(xiǎn)因素進(jìn)行初步評(píng)估的情況下，化療后就預(yù)防性使用rhG-CSF注射液，或化療后血常規(guī)顯示白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞并未下降到Ⅱ度骨髓抑制程度就開(kāi)始使用rhG-CSF注射液。腫瘤病人預(yù)防性應(yīng)用rhG-CSF注射液的限制性因素諸多，其中包括化療方案及周期、基礎(chǔ)疾病、身體狀況及病人的肝腎功能。臨床上使用的rhG-CSF注射液價(jià)格不菲，并非所有化療病人都可以負(fù)擔(dān)。美國(guó)ASCO（美國(guó)臨床腫瘤協(xié)會(huì)）指南、NCCN指南及歐洲EORTC（歐洲癌癥研究與治療組織）指南均推薦［5，12-13］，當(dāng)化療相關(guān)性FN風(fēng)險(xiǎn)＞20%時(shí)，不論治療目的是治愈還是延長(zhǎng)病人的生存時(shí)間，或者是緩解癥狀，均應(yīng)預(yù)防性使用rhG-CSF，當(dāng)FN風(fēng)險(xiǎn)介于10%～20%時(shí)，若合并有危險(xiǎn)因素也應(yīng)該考慮預(yù)防性使用rhG-CSF。因此，選擇FN發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較大的病人預(yù)防性使用rhG-CSF注射液，不但能減輕病人的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，還可以避免rhG-CSF注射液不規(guī)范使用帶來(lái)的不利影響，獲得更好的經(jīng)濟(jì)效益比［11］。

3.2.2用藥時(shí)機(jī)不當(dāng) 在本次數(shù)據(jù)分析中，有72例用藥時(shí)機(jī)不當(dāng)，占不合理用藥的16.4%，典型病例中1例非小細(xì)胞肺癌晚期病人化療后第3天血常規(guī)顯示ANC＜1×109/L，而醫(yī)師是在化療后第5天才開(kāi)始使用短效rhG-CSF注射液，病程記錄中也沒(méi)有注明原因，因此我們判定其用藥時(shí)機(jī)不當(dāng)。其它71例病人均為沒(méi)有按照rhG-CSF注射液說(shuō)明書(shū)及相關(guān)使用指南推薦在化療藥物給藥結(jié)束后24～48 h開(kāi)始使用，而是12例在化療或者放療前24 h使用，20例在化療結(jié)束的同一天使用，39例在化療后的24 h內(nèi)使用，與指南、說(shuō)明書(shū)嚴(yán)重不符。因?yàn)槿绻鹯hG-CSF注射液與化療藥同用，造血細(xì)胞的迅速分化將導(dǎo)致機(jī)體對(duì)化療藥的敏感性增加，進(jìn)而影響rhG-CSF注射液的應(yīng)用效果［14］。放化療前即開(kāi)始給予rhG-CSF注射液，如果與放化療時(shí)間的間隔未超過(guò)24 h，骨髓池中大量的中性粒細(xì)胞過(guò)早釋放入外周血，那么當(dāng)放化療開(kāi)始時(shí)就會(huì)殺滅大量的中性粒細(xì)胞，這樣不但使病人骨髓存儲(chǔ)能力下降，也不利于化療后血象恢復(fù)［6］。

3.2.3用藥劑量不適宜 在本次病例點(diǎn)評(píng)中，用藥劑量不適宜主要集中在預(yù)防性使用不足與過(guò)度兩方面。根據(jù)指南［5］，1例左乳腺癌切除術(shù)后首次化療病人，行TAC方案，該化療方案為FN高風(fēng)險(xiǎn)化療方案，但醫(yī)師并未預(yù)防性使用rhG-CSF注射液，結(jié)果化療后第5天病人出現(xiàn)了Ⅳ度骨髓抑制，導(dǎo)致住院時(shí)間延長(zhǎng)及化療周期推遲。對(duì)于FN低危風(fēng)險(xiǎn)（＜10%）的病人，一般不使用rhG-CSF注射液。因此預(yù)防性使用rhG-CSF注射液時(shí)，不僅要考慮病人的化療方案，還應(yīng)該結(jié)合病人自身的情況及前一化療周期是否出現(xiàn)過(guò)骨髓抑制來(lái)綜合評(píng)定。

3.2.4用藥療程不規(guī)范 根據(jù)制定的點(diǎn)評(píng)標(biāo)準(zhǔn)，rhG-CSF注射液使用3～14 d合理，14 d＜療程＜30 d算基本合理，但是超過(guò)30 d視為用藥不合理。在本次調(diào)查中并無(wú)發(fā)現(xiàn)rhG-CSF注射液使用超過(guò)30 d的病人，但是發(fā)現(xiàn)內(nèi)科1例晚期乳腺癌伴肺轉(zhuǎn)移病人，連續(xù)使用rhG-CSF注射液長(zhǎng)達(dá)26 d，病程上有記錄，因此我們也判定其合理。同時(shí)發(fā)現(xiàn)外科一些病人都是化療后第3天皮下注射1次rhG-CSF注射液，隨后出院。根據(jù)指南［5］，化療間歇期應(yīng)該每周監(jiān)測(cè)血常規(guī)2次，特別是中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)變化的情況，給藥后中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)第1次出現(xiàn)上升高峰時(shí)不宜停藥，待降低后再次持續(xù)使用rhG-CSF注射液至中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)逐漸上升至2×109/L后可停藥。如果病程記錄中有囑病人回當(dāng)?shù)囟ㄆ趶?fù)查血常規(guī)字樣的，我們視為其合理，否則我們視為不合理用藥情況。3.2.5重復(fù)用藥 重復(fù)給藥是常見(jiàn)的不合理用藥之一，一般有3種情況：不同劑型1種藥物聯(lián)用；藥理作用相同的藥物重復(fù)使用；含有相同主要成分的復(fù)方制劑聯(lián)用［15］。在本次調(diào)查中，共發(fā)現(xiàn)有56例存在重復(fù)用藥的情況。典型病例：內(nèi)科1例胃癌病人在1次化療后第3天同時(shí)使用了長(zhǎng)效PEG-rhG-CSF注射液（新瑞白，3 mg）與短效rhG-CSF注射液（立生素，150 μg），但血常規(guī)結(jié)果顯示病人的白細(xì)胞并沒(méi)有下降至Ⅱ度骨髓抑制，因此同時(shí)使用短效rhGCSF注射液，屬于重復(fù)用藥。rhG-CSF注射液使用后縱然沒(méi)有出現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)，但可能會(huì)因骨痛等不良反應(yīng)影響病人對(duì)化療的依從性，并且存在的嚴(yán)重反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)不僅不利于病人的病情，還會(huì)增加病人的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)［16］。

本次調(diào)查分析結(jié)果顯示，該院rhG-CSF注射液的使用存在一定的不合理用藥現(xiàn)象，一方面可能是由于醫(yī)師與護(hù)士對(duì)于目前關(guān)于骨髓生長(zhǎng)因子相關(guān)指南的內(nèi)容不了解，導(dǎo)致醫(yī)囑與執(zhí)行過(guò)程中存在不規(guī)范使用藥品的現(xiàn)象。另一方面是本研究是采用回顧性分析的方法，電子病歷中病人的病程記錄存在不完整與不準(zhǔn)確的情況，因此我們的點(diǎn)評(píng)也可能存在一定的誤差。最后是臨床藥師的監(jiān)管力度不夠。