基于并行獨(dú)立成分分析方法研究精神分裂癥的影像遺傳學(xué)特征

謝忠翔，武杰

上海理工大學(xué) 醫(yī)療器械與食品學(xué)院(上海, 200093)

0 引言

精神分裂癥作為一種基因遺傳疾病，其臨床表現(xiàn)往往癥狀各異，涉及感知覺、 思維、 情感和行為等多方面的障礙以及精神活動的不協(xié)調(diào)。有關(guān)精神分裂癥研究的結(jié)果表明[1-2]，受干擾的工作記憶和相關(guān)的前額皮質(zhì)激活可能是兩種受基因影響的疾病易感指標(biāo)。然而，人們對這些功能障礙的遺傳決定因素知之甚少，大多數(shù)遺傳研究關(guān)注的只是特定的基因或感興趣的單核苷酸多態(tài)性(SNP)。傳統(tǒng)的對精神分裂癥的研究大多是在單一模態(tài)(功能磁共振成像、 結(jié)構(gòu)磁功能成像等)下進(jìn)行的，每一種成像方式都只提供了有限的大腦信息，這樣采集到信息就不夠全面，無法利用不同模態(tài)的交叉信息來得出更有效的結(jié)論。

近年來，影像遺傳學(xué)已經(jīng)逐漸成為研究腦功能與基因相關(guān)性的一個有力和敏感的方法[1]。影像遺傳學(xué)方法[3-5]，通過觀察和量化在遺傳背景下的腦激活模式，綜合神經(jīng)影像和遺傳學(xué)來研究兩者的不同優(yōu)勢，用腦影像結(jié)果整合基因型信息能幫助識別腦功能水平上的候選基因的功能。影像遺傳學(xué)方法在精神分裂癥的研究中尤為重要。

在本文中，我們使用一種并行獨(dú)立成分分析(Parallel ICA，PICA)方法，同時(shí)分析精神分裂癥患者和健康者(對照組)的fMRI圖像和遺傳信息，提取隱藏的交叉信息，從而揭示遺傳因素對大腦功能的影響[6]。這種方法涉及到三個需解決的問題[7-9]:(1)找到與精神分裂癥相關(guān)的腦功能區(qū)； (2)識別與精神分裂癥相關(guān)的SNP； (3)找出與精神分裂癥相關(guān)的SNP和腦功能區(qū)域之間的相關(guān)性。

1 理論與方法

1.1 獨(dú)立成分分析理論介紹

獨(dú)立成分分析(Independent Component Analysis, ICA)是一種統(tǒng)計(jì)和計(jì)算技術(shù)[8]，用于恢復(fù)隱藏的獨(dú)立因素或隨機(jī)變量。ICA的優(yōu)點(diǎn)是它能夠在不需要預(yù)先了解這些因素的特性的情況下，揭示各種因素。ICA已經(jīng)應(yīng)用于fMRI數(shù)據(jù)的分析，以發(fā)現(xiàn)在某些腦區(qū)大腦的獨(dú)立成分。同樣，ICA也是一種合理的方法，可以用來發(fā)現(xiàn)存儲在基因中的未知但重要的信息。

X=A·S；Z=W·X；

IfW=A-1, themZ=S

(1)

式(1)為基本ICA模型，它定義了所觀察數(shù)據(jù)的生成模型，觀察到的變量被假定為一些未知潛在變量的線性混合，混合系統(tǒng)也未知。潛在變量被假定為非高斯分布和相互獨(dú)立[9]，它們被稱為觀測數(shù)據(jù)的獨(dú)立成分。式(1)中，X是一個觀測矩陣，可以由諸如fMRI圖像或SNP等組成。S包含獨(dú)立的成分，如大腦激活圖等。A是一個線性混合矩陣，將源與受干擾的測量數(shù)據(jù)聯(lián)系起來，W是一個解混矩陣。如果W等于A的逆，那么Z(估計(jì)的成分矩陣)等于S(源矩陣)。因此，ICA的本質(zhì)是找到W，使Z盡可能接近包含在S中的真正獨(dú)立成分。

對于ICA，有許多基于不同獨(dú)立標(biāo)準(zhǔn)的算法，其中，信息極大化原則[10](Infomax)算法通過最大化的熵函數(shù)來尋找W矩陣。

1.2 并行獨(dú)立成分分析理論

獨(dú)立成分分析通常用于處理單個數(shù)據(jù)類型，揭示數(shù)據(jù)集中嵌入的因素，而不需要事先知道這些因素的特性。并行獨(dú)立成分分析(Parallel Independent Component Analysis，PICA)可以同時(shí)容納兩種數(shù)據(jù)類型，能夠揭示每種數(shù)據(jù)類型的獨(dú)立成分，并評估這些成分之間的相關(guān)性。

PICA需要同時(shí)解決三個問題，其中兩項(xiàng)涉及到兩種數(shù)據(jù)類型的成分之間的獨(dú)立性最大化，第三項(xiàng)是確定兩數(shù)據(jù)類型獨(dú)立成分之間的相關(guān)性。PICA方法是基于Infomax算法的，它利用互熵的最大化來最大限度地實(shí)現(xiàn)成分間的獨(dú)立性[11]，而對于不同數(shù)據(jù)類型的成分之間的相關(guān)性，則是通過增加一個相關(guān)性平方最大化的約束項(xiàng)來確定的。例如，在本研究中，我們試圖找到一種數(shù)據(jù)類型的列向量與另一數(shù)據(jù)類型的列向量之間的相關(guān)性，正如圖1所示。

圖1 PICA理論框架Fig.1 Theoretical framework of PICA

為了便于說明，我們設(shè)定每個數(shù)據(jù)類型中只有一個成分受到約束。

(2)

其中，Corr為相關(guān)函數(shù)，Cov是協(xié)方差函數(shù)，Std是標(biāo)準(zhǔn)偏差函數(shù)，i和j是分量的指數(shù)。

約束項(xiàng)是兩種數(shù)據(jù)類型之間的橋梁，它是PICA的本質(zhì)[6]，不同于兩個完全獨(dú)立的ICA優(yōu)化,約束的適當(dāng)優(yōu)化在收斂和避免過擬合中起著關(guān)鍵的作用。我們采用以下兩種策略來進(jìn)行約束優(yōu)化： (1)動態(tài)強(qiáng)制連接； (2)自適應(yīng)學(xué)習(xí)速率。

對于動態(tài)強(qiáng)制連接[7-8]，我們允許PICA約束在優(yōu)化過程中變化。在一個相關(guān)性大于0.3的經(jīng)驗(yàn)假設(shè)下，在每一步迭代中選擇相關(guān)性滿足條件的任意一對獨(dú)立成分(一個獨(dú)立成分在每一步迭代中只能選擇一次)，并通過約束來強(qiáng)調(diào)相關(guān)性。因此，根據(jù)它們的并行性質(zhì)，受約束的關(guān)聯(lián)可以在不斷的迭代中變化，這種靈活性允許約束在算法收斂時(shí)動態(tài)地優(yōu)化。

我們采用的第二種策略是自適應(yīng)學(xué)習(xí)速率，不斷改變代價(jià)函數(shù)中三項(xiàng)的學(xué)習(xí)速率。自適應(yīng)改變學(xué)習(xí)速率的原因有兩方面： (1)這三個項(xiàng)具有不同的特征，所以它們會以不同的速率收斂。然而，它們也會相互影響，如果其中一個項(xiàng)占據(jù)主導(dǎo)地位，那么學(xué)習(xí)將是次優(yōu)的。為了彌補(bǔ)這一點(diǎn)，我們?yōu)槊恳粋€項(xiàng)分配一個學(xué)習(xí)速率并同步更新它們。(2)通過自適應(yīng)地調(diào)整關(guān)聯(lián)項(xiàng)的學(xué)習(xí)速率，以減輕過擬合。

最后的最大化代價(jià)函數(shù)顯示在式(3)中。

max{H(Y1)+H(Y2)+Corr(A1,A2)2}

(2)

其中，U是評估的獨(dú)立源，W是解混矩陣。為了滿足校正準(zhǔn)則，我們通過使用自然梯度的最大化來實(shí)現(xiàn)W矩陣的校正。其中i和j表示在每個最大化迭代中選擇的約束成分，這兩個指標(biāo)可以根據(jù)最大化過程而變化。因此，該算法能夠適應(yīng)不斷更新的成分。在最大化函數(shù)式(3)中，這三個項(xiàng)有不同的特點(diǎn)。為了使兩個熵同樣最大化，我們只需將前兩項(xiàng)與兩種學(xué)習(xí)速率同時(shí)進(jìn)行最大化，利用自然梯度最大化； 第三項(xiàng)采用最陡下降法進(jìn)行優(yōu)化，并且通過在選定的兩個成分上每一次迭代來計(jì)算步長。最終，該算法確定了： (1)最優(yōu)W矩陣； (2)兩類數(shù)據(jù)的獨(dú)立成分； (3)兩類數(shù)據(jù)獨(dú)立成分之間的相關(guān)性。

1.3 研究對象

在這項(xiàng)研究中，從63名受試者中收集了fMRI和SNP兩種類型的數(shù)據(jù)，其中包括20名精神分裂癥患者和43名健康對照組?；颊吣挲g在39歲至54歲之間，健康對照組的年齡從21歲到83歲不等。在43例健康對照中，有21名女性和22名男性參與者，3名女性和17名男性精神分裂癥患者。在納入研究之前，對所有受試者進(jìn)行了篩選，以美國DSM-IV精神分裂癥診斷標(biāo)準(zhǔn)來診斷[12]。

功能磁共振成像掃描通過使用梯度回波平面成像獲得，使用以下參數(shù)： 重復(fù)時(shí)間=1.50 s、 回波時(shí)間=27 ms,視野=24 cm, 采集矩陣=64×64, 翻轉(zhuǎn)角度=70°,體素的大小=3.75×3.75×4 mm3,層厚=4 mm,間隙=1 mm,一共采集29層。

1.4 PICA算法流程

對影像和基因數(shù)據(jù)運(yùn)用PICA方法進(jìn)行處理，PICA算法的過程如下：

(1) 分別對fMRI和SNP數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，并分別用指定的學(xué)習(xí)速率進(jìn)行初始化；

(2) 如果有必要的話，兩個W矩陣需根據(jù)它們各自的熵項(xiàng)來更新；

(3) 對兩類數(shù)據(jù)各自的W矩陣優(yōu)化停止標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評估。如果兩個尋優(yōu)過程都滿足標(biāo)準(zhǔn)，那么整個PICA過程就停止了。如果只有一個過程滿足該標(biāo)準(zhǔn)，那么該模態(tài)的迭代就停止，相應(yīng)的W矩陣也就完成了；

(4) 依據(jù)最高的相關(guān)性，選出與每個fMRI成分相關(guān)的SNP成分；

(5) 如果需要的話，兩個W矩陣都根據(jù)相關(guān)項(xiàng)來更新。之后，返回步驟(2)。

為了避免因過擬合導(dǎo)致的錯誤發(fā)現(xiàn)，我們運(yùn)用留一檢測法(Leave-one-out Evaluation)來測試結(jié)果的精確度。由于本論文實(shí)驗(yàn)中所涉及的受試者只有63名，因此，在同一參數(shù)設(shè)置下，我們使用PICA進(jìn)行63次測試，每次62人(包括一個不同的受試者)。最后，對63次測試的一致性進(jìn)行評估。

2 結(jié)果

2.1 獨(dú)立成分顯示

對于63個受試者處理后的fMRI數(shù)據(jù)的獨(dú)立成分?jǐn)?shù)量為5個，SNP數(shù)據(jù)的獨(dú)立成分?jǐn)?shù)量為7個。

我們對兩類數(shù)據(jù)處理得到的獨(dú)立成分進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性檢驗(yàn)，找出其中與精神分裂癥相關(guān)的獨(dú)立成分，排除不相關(guān)成分。

表1 fMRI和SNP成分的P值Tab.1 The P-value of fMRI and SNP component

圖2 fMRI的No.3、No.4獨(dú)立成分Fig.2 No.3 and No.4 Independent components of fMRI

根據(jù)表1中fMRI和SNP成分的P值，我們找到了與精神分裂癥相關(guān)的No.3 fMRI成分、 No.4 fMRI成分以及No.6 SNP成分(該SNP成分顯示在圖3中)。

結(jié)合腦AAL模型，我們可以從圖2中發(fā)現(xiàn)： 與精神分裂癥相關(guān)的腦功能區(qū)有： 楔前葉、 舌回、 楔葉、 枕顳內(nèi)側(cè)回、 頂上小葉、 中央后回、 枕下回、 額上回、 額內(nèi)側(cè)回、 顳上回。

2.2 內(nèi)外表型的相關(guān)性

在與精神分裂癥相關(guān)的fMRI成分和SNP成分中，其中一個fMRI成分和一個SNP成分之間的相關(guān)性最高，相關(guān)系數(shù)為0.375 4。為了便于直觀顯示，在這兩個相關(guān)聯(lián)的fMRI成分和SNP成分中，只顯示fMRI中高激活區(qū)域和重要的SNPs。

圖3 與SNP相關(guān)的fMRI腦區(qū)Fig.3 Brain regions of fMRI associated with SNP

圖3顯示了來自20個精神分裂癥患者和43個健康對照者的fMRI數(shù)據(jù)和367個SNPs的PICA處理分析的結(jié)果。左邊的圖表示提取出的相關(guān)聯(lián)的fMRI成分，紅色和藍(lán)色分別代表正激活和負(fù)激活，數(shù)值表示腦功能區(qū)被激活的程度大小。右上角的圖表示所有受試者的No.3 fMRI成分和SNP成分的混合系數(shù)。右下角表示其中提取出的相關(guān)聯(lián)的SNP成分的具體信息。

該fMRI成分最大的部分位于楔前葉，第2個區(qū)域是舌回，第3個區(qū)域是楔葉。相關(guān)SNP成分主要在以下編碼基因中: 芳香族L-胺基酸類脫羧基酶基因(AADC)，α-2A腎上腺素能受體基因(ADRA2A)，α-7煙堿乙酰膽堿能受體基因(CHRNA7), DISC1，SCARB1，GNAO1，APOC3，CHRM3。

為了避免因過擬合導(dǎo)致的錯誤發(fā)現(xiàn)，我們用留一檢測法來檢測結(jié)果的精確度，對63次測試的一致性進(jìn)行評估。如圖4顯示，在63次的評估數(shù)據(jù)中，這些fMRI和SNP成分之間的相關(guān)性是0.37±0.07。

圖4 相關(guān)性矩陣Fig.4 Correlation matrix

3 總結(jié)

我們使用了一種分析影像遺傳學(xué)的方法，以研究腦功能區(qū)與基因之間的相關(guān)性。該方法可以評估基因遺傳對外表型的影響，如與精神障礙有關(guān)的腦功能。

本實(shí)驗(yàn)中，我們對63個受試者的fMRI數(shù)據(jù)和SNP數(shù)據(jù)進(jìn)行了處理，用PICA方法提取出了兩類數(shù)據(jù)的獨(dú)立成分，并通過統(tǒng)計(jì)學(xué)方法篩選出其中與精神分裂癥相關(guān)的成分，同時(shí)找到相關(guān)性最大的fMRI成分和SNP成分。該fMRI成分主要包括楔前葉、 舌回、 楔葉這三個腦區(qū)，其中楔前葉與許多高水平的認(rèn)知功能有關(guān)，如情景記憶，自我相關(guān)的信息處理，以及意識的各個方面； 舌回有兩大功能，一為視覺加工，二為單詞加工； 楔葉則是在記憶檢索中起到很重要的作用[13-14]。相關(guān)的SNPs主要位于的基因包括芳香族L-胺基酸類脫羧基酶基因(AADC)、 α-2A腎上腺素能受體基因(ADRA2A)、 α-7煙堿乙酰膽堿能受體基因(CHRNA7)、 DISC1、 SCARB1、 GNAO1、 APOC3和CHRM3。其中，CHRNA7和DISC1則是著名的精神分裂癥易感基因[14]； AADC基因上的單核苷酸多態(tài)性已被證實(shí)與神經(jīng)精神障礙有關(guān)[15]； 由ADRA2A基因編碼的α-2A腎上腺素能受體主要調(diào)節(jié)由交感神經(jīng)和腎上腺素能神經(jīng)元釋放的神經(jīng)遞質(zhì)，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能調(diào)解中起著重要的作用，在以往的研究中也被發(fā)現(xiàn)與精神分裂癥相關(guān)[16-17]； 對精神分裂癥的候選基因的分子遺傳分析顯示： CHRNA7基因位于一個被認(rèn)為與精神分裂癥遺傳傳播有關(guān)的染色體位置[18]； DISC1與神經(jīng)異常有關(guān)，如妄想、 長期工作記憶缺失、 海馬和前額區(qū)域灰質(zhì)體積的減少等，而這些異常也是精神分裂癥的癥狀[19]； GNAO1基因的突變已被證明可引起癲癇性腦病[20]。

本研究的結(jié)果表明了特定區(qū)域腦功能與所選基因之間的相關(guān)性，為預(yù)測和診斷精神分裂癥提供了一個更精確的方法。采用檢測到的精神分裂癥生物學(xué)指標(biāo)對處于高危狀態(tài)(有精神分裂癥家史)的青少年人群進(jìn)行篩查，可以對將來可能患精神分裂癥的青少年進(jìn)行預(yù)測并進(jìn)行早期干預(yù)(心理干預(yù)或藥物干預(yù))，將有助于改善預(yù)后。

4 討論

綜上所述，我們使用了一種可以同時(shí)處理兩類高維數(shù)據(jù)的方法，能夠找到與精神分裂癥相關(guān)的獨(dú)立成分以及這些成分之間的相關(guān)性。

作為一種多模態(tài)數(shù)據(jù)處理方法，PICA方法除了能夠處理fMRI和Gene數(shù)據(jù)類型，提取出fMRI和Gene的獨(dú)立成分，找到基因與腦功能區(qū)的相關(guān)性，還能夠處理sMRI和EEG數(shù)據(jù)類型，比如： 用PICA方法處理sMRI和Gene數(shù)據(jù)類型，找到基因與腦功能結(jié)構(gòu)之間的關(guān)聯(lián)； 或者用PICA方法處理fMRI和EEG數(shù)據(jù)類型，找出腦功能區(qū)域與心電圖之間的聯(lián)系等等。同樣，PICA方法所適用的范圍也不僅僅局限于研究精神分裂癥的影像遺傳學(xué)特征，還能夠用來研究阿爾茨海默病、 抑郁癥等。

在我們研究了fMRI和遺傳成分的特征后，與精神分裂癥相關(guān)的變化和已知的這種疾病的功能障礙是一致的。例如，頂葉(楔前葉、 頂葉上回)和額葉上皮層的異常通常發(fā)生在精神分裂癥的異常部位。此外，如前所述，CHRNA7、 DISC1被認(rèn)為是精神分裂癥易感性和大腦功能結(jié)構(gòu)改變的候選基因。然而，為了證實(shí)這些基因與特定大腦區(qū)域的功能以及它們與精神分裂癥的相關(guān)性之間的聯(lián)系，同樣的方法需要應(yīng)用于更大范圍的受試者群體。