兒科奧司他韋超說明書用藥調查研究

劉姍娟

湖北省荊州市婦幼保健院藥劑科，湖北荊州 434020

磷酸奧司他韋，于1999 年在瑞士首次上市，WHO 批準其為抗人禽流感的首選藥物。奧司他韋是一種前體藥物，其活性代謝產物奧司他韋羧酸鹽是一種強效的選擇性流感病毒神經氨酸酶抑制劑[1]。2001 年9 月，奧司他韋作為處方藥進入中國市場。衛(wèi)生部頒布的《甲型H1N1 流感診療方案（2010 年版）》[2]和《流行性感冒診療方案（2018 年版）》[3]均推薦奧司他韋為抗流感首選藥，且推薦了包括1 歲以內兒童的用法用量。筆者查閱各個廠家的說明書，均記載奧司他韋的適應證為：用于成人和1 歲及1 歲以上兒童的甲型和乙型流感治療，但未注明1 歲以下兒童用法用量。去年流感爆發(fā)期，奧司他韋在我院兒科使用量較大，臨床藥師發(fā)現(xiàn)，該藥有較多超說明書使用的情況存在。在我國，由于藥品說明書具有法律效力，但是超說明書用藥沒有統(tǒng)一概念，也沒有明確立法，即使有些超說明書用藥情況具有一定的合理性，但易引起爭議和醫(yī)療糾紛。筆者回顧性調查分析了我院2017 年1 ～ 12月兒科住院患者中奧司他韋超說明書使用情況，旨在為奧司他韋在兒科超說明書使用的合理性和規(guī)范化管理提供參考依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料

利用醫(yī)囑點評系統(tǒng)抽取我院2017 年使用磷酸奧司他韋顆粒治療的住院患者的用藥醫(yī)囑1000 份。抽樣標準：（1）患者年齡＜13 歲；（2）病歷資料完整。

1.2 超說明書用藥判定標準

筆者對比了不同廠家磷酸奧司他韋的最新版本的說明書，內容大同小異。我院兒科患者主要使用的是磷酸奧司他韋顆粒（宜昌長江藥業(yè)有限公司，國藥準字 H20080763，規(guī)格：15mg×10 袋），磷酸奧司他韋顆粒是《兒童流感診斷與治療專家共識（2015 年版）》[4]推薦的兒科流感用藥。主要從使用人群和適應癥兩個方面評價其超說明書用藥情況。

超適用人群用藥：按照藥品說明書，磷酸奧司他韋顆粒適用于成人和1 歲及1 歲以上兒童，且用法用量項下僅1 歲及1 歲以上兒童和成人用量，用于1 歲以下兒童為超適用人群用藥。

超適應證用藥：根據藥品說明書，磷酸奧司他韋用于成人和1 歲及1 歲以上兒童甲型和乙型流感的治療。

1.3 方法

收集數據，包括：患者病歷號、姓名、性別、年齡、體重、科室、醫(yī)囑日期、用藥天數、用藥劑量、給藥頻次、給藥途徑、診斷及住院天數等。統(tǒng)計分析磷酸奧司他韋顆粒超適用人群用藥和超適應證用藥的發(fā)生率。

2 結果

2.1 超說明書用藥情況

此次調查顯示，該院兒科磷酸奧司他韋顆粒超說明書用藥率為58.6%，其中，超適應證用藥有439 例，占43.9%；超適用人群用藥有147 例，占14.7%。

2.2 超適應證用藥情況

調查的1000 份病歷中，符合藥品說明書適應癥用藥的甲乙型流感（包括確診和懷疑為甲乙型流感的患者）的患者561 名，占56.1%，超適應證用藥率達43.9%，居于前三位的分別為急性上呼吸道感染、發(fā)熱原因待查、肺炎。見表1。

表1 磷酸奧司他韋臨床使用適應證分布及所占比例

2.3 超適用人群用藥情況

本調查顯示，磷酸奧司他韋顆粒的超適用人群用藥主要是用藥＜1 歲患兒，共147 名，占14.7%，最 小3 月14d，另 外，1 ～2 歲 患 者342 名，占34.2%；3 ～5 歲患者391 名，占39.1%；6 ～13 歲患者120 名，占12%。

3 討論

《中國兒科超說明書用藥專家共識》[5]指出，超說明書用藥（off-label use of drugs）是指藥物的應用超出了國家藥監(jiān)部門認可的生產廠家提供的藥品說明書界定范圍，包括超出了適用年齡、劑量、劑型、給藥途徑或適應證。由于藥物的臨床應用研究發(fā)展迅速，但藥品說明書的更新相對滯后，特別是很多藥物缺乏兒童臨床研究數據，故超說明書用藥在兒童中更為嚴重。在美國，21%已批準藥物存在超說明書用藥情況，成人用藥占7.5%～40%，兒科用藥占50%～90%。全球的兒童超說明書用藥發(fā)生率為15%～71%，門診兒童為11%～52%[6]。

3.1 奧司他韋超適應證用藥現(xiàn)狀及存在原因

流感病毒的檢測，我院采用的是免疫熒光法，免疫熒光法是衛(wèi)生部《流行性感冒診斷與治療指南》（2018 年版）[3]推薦的快速診斷試劑檢測方法，采集患兒的呼吸道標本，檢測病毒抗原。561 名流行性感冒患者中，進行了流感病毒檢測者為357 名（63.64%），其中甲乙型流感檢測均陽性者2 名，甲型流感檢測陽性者214 名。根據流感病毒病原學結果，此次抽樣調查以經驗用藥為主。根據流感相關指南與共識[7]，流感流行期的病原檢測結果為陰性可能是假陰性。有報道，流感流行季節(jié)流感疑似病例病原檢測陽性率超過60%[8]，有的達到82%[9]。所以對于疑似流感的患兒，不一定等到病原學結果陽性再使用抗病毒藥物，也不應因為陰性的檢測結果而排除流感的診斷。對于病原學確診或懷疑為流感者，均建議給予該藥治療。

本次調查研究，奧司他韋超適用證用藥率為43.9%，排前三位的分別為急性上呼吸道感染、發(fā)熱原因待查、手足口病。急性上呼吸道感染，又稱普通感冒，是門急診兒童病例中位居第一的病種。根據指南[7]，普通感冒病原以鼻病毒最常見（30% ～50%）其次為冠狀病毒（10% ～15%）、呼吸道合胞病毒（5%）、副流感病毒（5%）、腺病毒（＜5%）和腸道病毒（＜5%）等，并非甲、乙型流感病毒。手足口病是由腸道病毒（Enterovirus，EV）感染引起的傳染病，引發(fā)手足口病的腸道病毒有20多種（型），其中以柯薩奇病毒A16 型（CV-A16）和腸道病毒71 型（EV-A71）最為常見[10]。發(fā)熱原因待查，主要是除外確診或疑似流感而病因未明的患者。磷酸奧司他韋呈高度特異性，僅對流感病毒神經氨酸酶有抑制作用，對其他病毒、細菌或人類的神經氨酸酶幾乎沒有抑制作用。除此之外，磷酸奧司他韋還被用于肺炎、支氣管肺炎、急性支氣管炎的治療。特別是在流感高發(fā)期，未嚴格按照指南、共識的標準進行經驗用藥。

此次調查顯示，磷酸奧司他韋超適應證用藥主要是在于過度使用和當作廣譜抗病毒藥使用。分析其原因，主要臨床醫(yī)生對其抗病毒譜不清楚，對其濫用造成的不良后果未引起重視。

3.2 奧司他韋超適用人群用藥的合理性分析

2000 年12 月，美國FDA 批準奧司他韋用于1歲以上人群的流感預防[11]。2012 年12 月21 日美國FDA 批準使用奧司他韋（達菲）治療2 周齡（14d）以上、有流感癥狀不超過2d 的兒童[12]。我國《流行性感冒診療方案（2018 年版）》批準奧司他韋用于＞1 歲兒童和成人，＜1 歲兒童其安全性和有效性缺少足夠資料，同時指出在緊急情況下，＞3 個月嬰兒可以使用奧司他韋。即使時間超過48h，也應進行抗病毒治療，并推薦了0 ～ 1 歲兒童的用藥劑量。楊景秀等[13]調查研究顯示，奧司他韋在1 歲以下兒童中使用也是安全有效的。

3.3 奧司他韋不合理用藥的后果

磷酸奧司他韋作為甲乙型流感的特效抗病毒藥，不合理用藥可能會導致嚴重的不良反應的發(fā)生以及耐藥株的產生。奧司他韋最常見的不良反應是胃腸道反應，主要表現(xiàn)為惡心、嘔吐等不適，最嚴重的不良反應是神經精神異常反應。2005 ～2012 年，WHO 藥物不良反應中心報告的奧司他韋不良反應報告數上升了10 倍，尤其是其神經精神異常反應，由第5 位升至第2 位，且多見于兒童和青少年。奧司他韋導致的神經精神異常，輕者頭暈、頭痛等，重者行為異常、出現(xiàn)幻覺等，嚴重者還可能發(fā)展為抑郁甚至自殺，而且奧司他韋作為預防用藥時，會增加精神障礙發(fā)生的風險[14]。日本和英國等國家均報道了多起兒童服用奧司他韋后出現(xiàn)神經精神異常反應，甚至有導致死亡的病例[15]。近期有研究證實[16]，幼年大鼠腦組織中奧司他韋的濃度遠高于成年大鼠，如果同樣的情況發(fā)生在人類身上，這可能就是兒童和青少年使用奧司他韋后易出現(xiàn)神經精神事件的原因。另外，神經氨酸酶抑制劑雖然能有效控制流感，但是流感病毒株變異快且易產生耐藥性[17]。不合理使用奧司他韋，還會加速流感病毒的變異，導致耐藥病毒株不斷出現(xiàn)。一旦奧司他韋耐藥株的出現(xiàn)，甲乙型流感爆發(fā)期將無藥可用。

4 結語

奧司他韋作為特效抗甲乙型流感藥，能有效治療甲乙型流感，控制流感的大面積傳播，不合理使用將會造成嚴重后果。臨床醫(yī)師應嚴格按照藥品說明書和相關臨床治療指南合理使用奧司他韋，密切關注其不良反應。醫(yī)院有關部門應加強對奧司他韋臨床使用的監(jiān)管，加大處方審核力度，促進奧司他韋安全合理使用，減少藥品浪費，減緩耐藥病毒株的出現(xiàn)，避免嚴重不良反應的發(fā)生。