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    真實世界證據(jù)用于支持藥品適應證和適用人群擴展的思考

    2021-03-18 03:31:54劉述森王小巖孫皛林毅楠
    上海醫(yī)藥 2021年3期
    關鍵詞:適用人群

    劉述森 王小巖 孫皛 林毅楠

    摘 要 真實世界證據(jù)已受到全球制藥工業(yè)的廣泛重視,可用來支持藥品適應證和適用人群擴展的申請。不過,申請的標準路線圖尚未明確,一般需通過評估藥品潛力、評估外部資源、制定研究計劃、事先報備方案、進行研究實施、提交研究報告和申請報告等一系列流程才能進入審評審批階段。依循循證醫(yī)學理念,利用真實世界證據(jù),可為擴展藥品用途創(chuàng)造必要的條件,使藥品發(fā)揮最大的價值。

    關鍵詞 真實世界證據(jù) 適應證擴展 適用人群

    中圖分類號:R951 文獻標志碼:C 文章編號:1006-1533(2021)03-0003-03

    Considerations of the application of real-world evidence in supporting the expansion of drug new indication or new indicated population

    LIU Shusen1*, WANG Xiaoyan1, SUN Xiao1, LIN Yinan2

    (1. Digital China Health Technologies Co., Ltd., Beijing 100080, China; 2. Beijing Fuming Medical Health Exchange Center, Beijing 100043, China)

    ABSTRACT Real-world evidence (RWE) has drawn worldwide attention in pharmaceutical industry as its potential to support the application of expanding drug indication and applicable population. However, standard route has not yet formulated. Normal procedures before review and approval stage include drug potential evaluation, external resource evaluation, study protocol development, protocol filing, study execution, report submission and application. Applying RWE with evidence-based medicine ideology can create far-reaching influence on the exploration of drugs and thus maximize their value.

    KEY WORDS real-world evidence; indication expansion; indicated population

    近年來,隨著真實世界證據(jù)這一概念的提出,尤其是美國《21世紀治愈法案》中對其的明確提及,引起了全球藥品監(jiān)管機構、制藥工業(yè)界和相關學術界的注意和重視。從藥品監(jiān)管角度來講,真實世界證據(jù)是指藥品在真實診療環(huán)境中的使用情況,以及患者獲益和風險方面的臨床證據(jù)[1]??煽康恼鎸嵤澜缱C據(jù)可支持藥品監(jiān)管機構作出藥品相關的監(jiān)管決定。我國國家藥監(jiān)局于2020年1月發(fā)布了《真實世界證據(jù)支持藥物研發(fā)與審評的指導原則(試行)》[2],其中明確指出真實世界證據(jù)能用于支持已上市藥品增加適應證和適用人群。藥品的使用在有些境況下存在不得已而為之的情況,如超適應證用藥現(xiàn)象等,而臨床上又客觀地積累了一定的真實世界數(shù)據(jù),這就為真實世界證據(jù)的應用提供了可能性。利用真實世界證據(jù)擴展藥品的適應證對多方有益:藥品監(jiān)管機構可以完善藥品說明書;臨床醫(yī)生能不再承受超適應證用藥相關風險;藥品將惠及更多患者,企業(yè)也可節(jié)減研發(fā)成本。美國已在這方面有不少成功的例子,如美國FDA接納真實世界證據(jù)[3-4],將輝瑞公司的靶向治療藥物哌柏西利膠囊的適應證從女性轉(zhuǎn)移性乳腺癌治療擴展至也包括男性轉(zhuǎn)移性乳腺癌治療。

    隨著醫(yī)療信息化程度不斷加深和醫(yī)療大數(shù)據(jù)技術的廣泛應用,醫(yī)療數(shù)據(jù)的質(zhì)量及其可及性均大幅提高,使得真實世界數(shù)據(jù)的獲得變得更加便利,且所需成本亦相對較低。然而,真實世界證據(jù)的產(chǎn)生是一個嚴謹?shù)目蒲谢顒樱ǔ1环Q之為“真實世界研究”)的結(jié)果,需由經(jīng)過培訓的專業(yè)人員進行科學的研究設計,并遵從相關標準和規(guī)范加以實施,如藥物流行病學研究質(zhì)量管理規(guī)范(good pharmacoepidemiology practices)[5-6],否則難以保證能獲得可靠的、被認可的真實世界證據(jù)。與傳統(tǒng)的臨床試驗相比,真實世界研究由于患者的治療用藥受到患者特征、醫(yī)生傾向和醫(yī)療保險等多種因素的影響,研究結(jié)果更易出現(xiàn)混雜和偏倚。因此,真實世界研究需采取不同的思維和方法,以避免產(chǎn)生錯誤的結(jié)果。

    利用真實世界證據(jù)支持已上市藥品擴展適應證和適用人群仍處于探索階段,沒有標準路線圖可以依循,但通常需經(jīng)以下流程。

    1)評估藥品是否適合利用真實世界證據(jù)擴展適應證或適用人群。

    評估內(nèi)容包括:該藥品是否在臨床上存在超適應證用藥的情況;超適應證用藥是否滿足了急迫的臨床需求并已獲得臨床專家的認可;國內(nèi)外是否已有相關研究數(shù)據(jù);是否有合適的療效和安全性評價指標;常規(guī)臨床實踐中是否已對這些指標值作了較好的收集和記錄等。

    2020年5月,國家藥監(jiān)局藥品審評中心發(fā)布了《真實世界證據(jù)支持兒童藥物研發(fā)與審評的技術指導原則(征求意見稿)》[7],其中指出可利用真實世界證據(jù)為兒童人群的臨床合理用藥提供支持。與對成人的臨床試驗相比,以兒童為研究對象的臨床試驗從倫理、研究設計到試驗的進行均面臨諸多困難,嚴重影響了兒童用藥的臨床可及性。因此,利用真實世界證據(jù)來支持兒童用藥的研發(fā)和審評具有重要的現(xiàn)實意義。不過,鑒于利用真實世界證據(jù)支持兒童用藥研發(fā)尚處于探索階段,上述指導原則中所涉及的流程也在建設與完善中,所以研究者除應遵循臨床研究的一般原則之外,還須考慮兒童人群臨床試驗的特殊性,同時注意真實世界數(shù)據(jù)的來源和質(zhì)量,注意真實世界數(shù)據(jù)的實際可用性,包括數(shù)據(jù)采集手段和網(wǎng)絡信息化建設是否能夠滿足未來數(shù)據(jù)分析的要求等。

    2)了解現(xiàn)有的外部資源,并評估是否可用來協(xié)助有效地產(chǎn)生真實世界證據(jù)。

    外部資源包括:專家資源(臨床專家、真實世界研究專家和其他相關領域的專家);真實世界數(shù)據(jù)資源(數(shù)量和質(zhì)量);值得信賴的第三方合作伙伴(大數(shù)據(jù)公司等)。其中,最重要的是對數(shù)據(jù)資源的評估,具體包括:①是否已合法合規(guī)獲得數(shù)據(jù)使用權。②在使用數(shù)據(jù)前,是否已對某些敏感信息通過脫敏規(guī)則予以去隱私化保護[8]。③第三方合作伙伴是否具有可靠的數(shù)據(jù)處理技術、質(zhì)量控制體系和質(zhì)量評估體系。④潛在目標人群的數(shù)量、分布,以及符合研究入選與排除條件的患者數(shù)量估計。⑤核心變量(藥品使用記錄、研究的評估指標和患者的重要臨床特征)數(shù)據(jù)的完整性、準確性,以及可用來對核心變量數(shù)據(jù)的標準化和溯源進行驗證的輔助信息記錄情況。若核心變量數(shù)據(jù)缺失或欠準確,需分析原因。⑥對擬開展研究項目中存在的潛在風險是否有相應的解決方法,如多來源數(shù)據(jù)的補充等。

    3)制定科學、合理、可行的研究計劃。

    研究計劃應包括:立題依據(jù)和目的;研究設計,包括研究對象及樣本量、擬收集數(shù)據(jù)及采用方法、主要評估指標、統(tǒng)計學分析方法等。此類研究可采用基于歷史數(shù)據(jù)的回顧性研究方法,通常需設立一個合適的對照組,并保證治療組與對照組研究對象間的可比性(基本特征、臨床特征等),以免影響研究結(jié)果的效度。

    鑒于真實世界研究中需考慮的因素較多,研究對象的異質(zhì)性較高,故常用匹配、分層分析和多變量分析等統(tǒng)計學方法來減少和控制偏倚、混雜對研究結(jié)果的影響。傾向性評分匹配、貝葉斯模型也常用于真實世界研究。由于真實世界數(shù)據(jù)在數(shù)據(jù)產(chǎn)生中的目的性不強,導致數(shù)據(jù)質(zhì)量不可控,所以通常真實世界研究所需的樣本量相對較大。一項研究利用電子病歷系統(tǒng)中46 021例患者的151 305次處方信息,采用多變量邊際Cox比例風險回歸對聚類數(shù)據(jù)進行分析,證實了非適應證用藥與藥品不良事件間的關聯(lián)性[9]。該研究還提出,未來的電子健康記錄應包括藥品治療用途及其結(jié)果,以便監(jiān)測藥品在符合適應證和超適應證使用時的安全性。

    除研究設計和統(tǒng)計學分析方法外,研究計劃中還應明確真實世界數(shù)據(jù)的來源是醫(yī)院信息系統(tǒng)、實驗室信息管理系統(tǒng)或是醫(yī)學影像存儲與傳輸系統(tǒng),同時說明如何保證數(shù)據(jù)的完整性和準確性。國內(nèi)一項病例對照研究利用2 691例患者的病歷信息分析膽囊切除術與結(jié)直腸癌風險間的關聯(lián),使用歷史數(shù)據(jù)獲得了真實世界證據(jù)[10]。真實世界數(shù)據(jù)亦可來自于院外的數(shù)據(jù)源,如美國監(jiān)測、流行病學和最終結(jié)果(Surveillance, Epidemiology, and End Results, SEER)網(wǎng)絡。Chaturvedi等[11]就利用SEER網(wǎng)絡的數(shù)據(jù)進行了人乳頭瘤病毒相關和不相關的口腔鱗癌發(fā)病趨勢的研究。

    4)研究計劃制定完成后,制藥企業(yè)需提交給國家藥監(jiān)局藥品審評中心,與其討論相關事宜并聽取建議。

    若前期已進行了規(guī)范的可行性評估,可將可行性評估報告作為輔助材料一并提交給國家藥監(jiān)局藥品審評中心以供參考。研究計劃得到國家藥監(jiān)局藥品審評中心認可后,制藥企業(yè)才可按照研究計劃開始具體實施。

    5)在研究實施過程中,有一些注意事項。

    ①推薦研究注冊,常用的臨床研究注冊平臺有中國臨床試驗注冊中心(www.chictr.org.cn)、美國臨床研究注冊中心(clinicaltrials.gov)和歐盟上市后研究電子注冊中心(www.encepp.eu/encepp_studies/indexRegister. shtml)等。②應事先明確真實世界數(shù)據(jù)的處理原則、方法和步驟等,并做到透明、留痕。③研究中的變量,如需通過建立邏輯算法電子提取,須根據(jù)國內(nèi)外標準進行映射,并經(jīng)質(zhì)量控制檢查合格;如是通過查閱電子病歷人工提取,則相關人員應經(jīng)統(tǒng)一培訓,按統(tǒng)一標準提取,并盡量做到“盲態(tài)”。④對研究中的核心變量、尤其是終點指標,建議進行驗證,并記錄驗證流程及結(jié)果。對終點指標數(shù)據(jù)缺失問題,需作原因分析,如缺失原因與研究的臨床結(jié)局相關,會導致研究結(jié)果出現(xiàn)偏倚。⑤對真實世界研究中常見的選擇性偏倚、信息偏倚和混雜偏倚,須在研究設計、實施和統(tǒng)計分析中予以控制,必要時對研究結(jié)果進行敏感性分析[12]。

    6)研究完成后,制藥企業(yè)應進行審評申報。

    除提交真實世界研究報告外,可將藥品介紹、國外研發(fā)情況和其他相關信息等一起提交給國家藥監(jiān)局藥品審評中心。此外,如有本領域臨床專家的建議函,也可一并提交。

    7)對以用于藥品監(jiān)管機構決策為目的的真實世界研究是否需進行類似于臨床試驗的現(xiàn)場核查,目前尚未有相關規(guī)定或指導意見,但未來可能會有相應要求。

    鑒于此,制藥企業(yè)和研究承擔單位均需從研究開始時即依循相關規(guī)范,保存好各種研究相關文件(包括過程文件),以及數(shù)據(jù)集和數(shù)據(jù)分析代碼。

    總之,對制藥企業(yè)來說,能夠利用真實世界證據(jù)支持藥品適應證和適用人群擴展是一種政策“紅利”,可較快且以較低成本達到研發(fā)目的。不過,藥品監(jiān)管機構推出真實世界證據(jù)政策并不是要降低對證據(jù)的要求或放松證據(jù)評價體系。制藥企業(yè)或其委托的第三方機構仍要科學、嚴謹?shù)剡M行真實世界研究設計,并依循標準操作規(guī)范來實施。

    參考文獻

    [1] Berger M, Daniel G, Frank K, et al. A framework for regulatory use of real world evidence [EB/OL]. [2020-05-23]. https://healthpolicy.duke. edu/sites/default/files/atoms/files/ rwe_white_paper_2017.09.06.pdf.

    [2] 國家藥監(jiān)局. 國家藥監(jiān)局關于發(fā)布真實世界證據(jù)支持藥物研發(fā)與審評的指導原則(試行)的通告(2020年第1號)[EB/OL]. (2020-01-07) [2020-05-23]. https://www.nmpa.gov. cn/yaopin/ypggtg/ypqtgg/20200107151901190.html.

    [3] Taylor-Stokes G, Mitra D, Waller J, et al. Treatment patterns and clinical outcomes among patients receiving palbociclib in combination with an aromatase inhibitor or fulvestrant for HR+/HER2- advanced/metastatic breast cancer in real-world settings in the US: results from the IRIS study [J]. Breast, 2019, 43: 22-27.

    [4] Waller J, Mitra D, Mycock K, et al. Real-world treatment patterns and clinical outcomes in patients receiving palbociclib for hormone receptor-positive, human epidermal growth factor receptor 2-negative advanced or metastatic breast cancer in Argentina: the IRIS study [J/OL]. J Glob Oncol, 2019, 5: JGO1800239 [2020-05-23]. doi: 10.1200/ JGO.18.00239.

    [5] 任經(jīng)天, 王波, 譯. 規(guī)范藥物流行病學研究(GPP)指導原則簡介[J]. 中國藥物警戒, 2011, 8(4): 252-256.

    [6] International Society for Pharmacoepidemiology. Guidelines for good pharmacoepidemiology practices (GPP). Revision 3: June 2015 [EB/OL]. [2020-05-23]. https://www.pharmacoepi. org/resources/policies/guidelines-08027.

    [7] 國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心. 關于公開征求《真實世界證據(jù)支持兒童藥物研發(fā)與審評的技術指導原則(征求意見稿)》意見的通知[EB/OL]. (2020-05-18) [2020-05-23]. http://www.cde.org.cn/news.do?method=largeInfo&id=c c07939d31d1843a.

    [8] Health Insurance Portability and Accountability Act [EB/OL].[2020-05-23]. https://www.cdc.gov/phlp/publications/topic/ hipaa.html.

    [9] Eguale T, Buckeridge DL, Verma A, et al. Association of offlabel drug use and adverse drug events in an adult population[J]. JAMA Intern Med, 2016, 176(1): 55-63.

    [10] Zeng ZS, Zhang ZF. Cholecystectomy and colorectal cancer in China [J]. Surg Oncol, 1993, 2(6): 311-319.

    [11] Chaturvedi AK, Engels EA, Anderson WF, et al. Incidence trends for human papillomavirus-related and -unrelated oral squamous cell carcinomas in the United States [J]. J Clin Oncol, 2008, 26(4): 612‐619.

    [12] 曾繁典, 鄭榮遠, 詹思延, 等. 藥物流行病學[M]. 2版. 北京: 中國醫(yī)藥科技出版社, 2016: 61-94.

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