腸道微生物和腸—腦軸在肥胖發(fā)展中的作用

楊帆 張倫 朱佳妮

摘 要：肥胖和相關(guān)代謝綜合征已成為全球最突出的健康問(wèn)題之一，腸道微生物已被證明參與肥胖的發(fā)展，并可能對(duì)肥胖的發(fā)展和其干預(yù)治療等提供重要的見(jiàn)解。最近的研究表明，腸道微生物和大腦的相互作用可能是肥胖的后果或解釋因素，腸-腦軸是它們相互作用的聯(lián)絡(luò)樞紐。此外，腸道微生物可以通過(guò)腸道激素（包括ghrelin）以及迷走神經(jīng)連接（影響能量消耗和CNS中與飲食行為相關(guān)的區(qū)域）來(lái)影響腸-腦軸，從而改變宿主行為。同時(shí)，腸道微生物代謝物和其產(chǎn)物還可以充當(dāng)信號(hào)分子并調(diào)節(jié)腸內(nèi)分泌細(xì)胞的激素分泌，如GLP1和PYY，從而調(diào)節(jié)食欲、腸道運(yùn)動(dòng)、能量吸收和儲(chǔ)存以及能量消耗等攝食相關(guān)行為，進(jìn)而影響肥胖的發(fā)展。所以，理解這些信號(hào)和激素作用并從藥理學(xué)方法增強(qiáng)它們，可能為治療肥胖提供一種重要的途徑。

關(guān)鍵詞：腸道微生物;腸-腦軸;肥胖;腸道激素

肥胖也是許多機(jī)體異常和疾病的風(fēng)險(xiǎn)因素，如高血壓、血脂異常、2型糖尿病、心血管疾病和某些癌癥等[1-4]。雖然目前的研究證據(jù)并不能解釋肥胖發(fā)展的復(fù)雜途徑，但多個(gè)研究都表明腸道微生物與肥胖和代謝疾病的發(fā)展密切相關(guān)[5-6]。隨著該領(lǐng)域的新發(fā)現(xiàn)和進(jìn)步，人們也越來(lái)越認(rèn)識(shí)到腸道微生物參與肥胖的發(fā)展，并可能對(duì)肥胖的發(fā)展和其干預(yù)治療等提供重要的見(jiàn)解。尤其是近幾年來(lái)對(duì)腸道微生物群、大腦和行為之間相互作用的解讀，更是讓更多的專家認(rèn)識(shí)到腸道微生物對(duì)肥胖的巨大推動(dòng)力[7]。目前，已有臨床前證據(jù)支持腸道微生物及其代謝產(chǎn)物在與情緒、社交互動(dòng)、食欲和食物攝入相關(guān)行為反應(yīng)中的作用[8]。這些有限但不斷增長(zhǎng)的臨床證據(jù)主要來(lái)源于無(wú)菌動(dòng)物模型，腸道微生物組成和功能與個(gè)體行為和臨床特征以及大腦結(jié)構(gòu)和功能的關(guān)聯(lián)[8-9]?？偠灾絹?lái)越多的研究證明，大腦和腸道微生物群是雙向交流的，從而提出了“腸-腦軸”概念[10-11]，這是一種通過(guò)中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）和胃腸道的多種腸神經(jīng)系統(tǒng)（ENS）將大腦和腸道功能聯(lián)系起來(lái)的雙向應(yīng)答系統(tǒng)，對(duì)宿主代謝穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要[3-12]。雖然腸道微生物通過(guò)“腸-腦軸”與CNS相互作用，并對(duì)宿主健康和功能的廣泛影響越來(lái)越受到科學(xué)界的重視，但這仍然是一個(gè)新生的領(lǐng)域，確切的機(jī)制尚未完全了解。因此，文章旨在從腸道微生物、腸-腦軸和CNS之間的相互作用分析它們?cè)诜逝职l(fā)展中所起到的重要作用，增加對(duì)肥胖等代謝疾病更完整的了解。

1 腸道微生物在人體健康中的重要作用

人體存在數(shù)目龐大（多于1014個(gè)）且結(jié)構(gòu)復(fù)雜（包括細(xì)菌、古細(xì)菌、病毒、原生動(dòng)物、真菌等，其中細(xì)菌主要以厭氧細(xì)菌為主）的微生態(tài)群落，這也是一個(gè)由5 000多株細(xì)菌菌株和1 000多種不同的微生物種類組成的共生生物群落，與宿主共同進(jìn)化[13-14]。它們主要定殖于胃腸道、皮膚、口腔、呼吸道、泌尿生殖道等，是具有重要作用的“新器官”[15]。胃腸道是微生物群落最主要的聚集地，也是微生物與宿主相互作用的最重要場(chǎng)所，其內(nèi)的多種共生微生物的生態(tài)系統(tǒng)稱為腸道微生物群。研究表明，健康個(gè)體的腸道微生物群約90%主要屬于擬桿菌門（革蘭氏陰性菌）和厚壁菌門（革蘭氏陽(yáng)性菌），變形菌門、放線菌門、酸桿菌門和疣微菌門等菌的豐度相對(duì)較小[16-17]。同時(shí)，腸道微生物群作為人體“隱藏的器官”，在宿主生命歷程中發(fā)揮著不可或缺的作用：促進(jìn)宿主自身難以消化的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)吸收與代謝;構(gòu)成腸道屏障，保護(hù)粘膜;參與免疫系統(tǒng)，抵御病原體侵襲;維持人體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)，預(yù)防疾病發(fā)生[3，14-15]。

2 腸道微生物群在肥胖發(fā)展中的作用

腸道內(nèi)含有大量的微生物，這些微生物可以影響營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的獲取、能量調(diào)節(jié)和脂肪儲(chǔ)存等[18-19]，對(duì)于維持人體健康和宿主體內(nèi)平衡至關(guān)重要[20]。研究表明，較瘦個(gè)體的腸道微生物群組成與肥胖個(gè)體明顯不同，肥胖個(gè)體可能具有更有效的從營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)中吸收或儲(chǔ)存能量的細(xì)菌群落[21]。Bckhed等[5]表明，腸道微生物能夠調(diào)節(jié)脂肪組織（脂肪）的儲(chǔ)存，成年無(wú)菌小鼠從常規(guī)化飼養(yǎng)的同類小鼠中收獲正常的腸道微生物群后，盡管食物攝入量較低，但其脂肪含量和胰島素抵抗增加了60%。另一個(gè)研究也表明，如果無(wú)菌小鼠體內(nèi)定殖肥胖微生物群，其體脂的增加要比那些被瘦微生物群定殖的小鼠要高得多[22]。所以，解釋正常小鼠和無(wú)菌小鼠體內(nèi)脂肪差異的一個(gè)重要機(jī)制是腸道微生物的發(fā)酵使食物的能量收獲增加[23]。其他證據(jù)也證明了腸道微生物群與肥胖之間存在關(guān)聯(lián)。比如，肥胖患者經(jīng)過(guò)胃旁路手術(shù)（RYGB）后，腸道微生物群組成發(fā)生了巨大的變化，其微生物多樣性明顯增加[24]。這可能表明，RYGB改善肥胖患者代謝和體重的減輕在一定程度上可能是腸道微生物組成改變的結(jié)果[25]。此外，將經(jīng)過(guò)RYGB后的小鼠糞便移植到無(wú)菌小鼠體內(nèi)，與接受假手術(shù)小鼠腸道微生物的無(wú)菌小鼠相比，這種移植可顯著減輕體重和脂肪質(zhì)量[26]。

腸道微生物群現(xiàn)在被認(rèn)為是參與體重管理的一個(gè)新因素。因?yàn)槟c道微生物不僅可以從飲食中獲取能量，而且可以通過(guò)調(diào)節(jié)脂肪儲(chǔ)存、脂肪生成和脂肪酸氧化來(lái)參與能量代謝，進(jìn)而影響肥胖發(fā)展[23]。此外，腸道微生物群可能受到來(lái)自營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)和其他細(xì)菌存在的選擇性壓力，促使腸道內(nèi)的每一種細(xì)菌都必須通過(guò)特定的膳食營(yíng)養(yǎng)素發(fā)酵和代謝物的分泌來(lái)增加自身的適應(yīng)能力、棲息地和生存能力，這包括微生物產(chǎn)生的神經(jīng)活性物質(zhì)、短鏈脂肪酸和共軛脂肪酸[20，27]。其中，許多細(xì)菌也可以通過(guò)直接影響營(yíng)養(yǎng)感知、食欲和飽腹感調(diào)節(jié)系統(tǒng)來(lái)影響宿主的食欲和飲食行為[20]。同時(shí)，腸道微生物還是腸道屏障功能的重要組成部分，能夠與膽汁酸代謝相互作用，調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)，影響宿主抗原的產(chǎn)生，從而間接影響飲食行為[20]。目前，也有越來(lái)越多的證據(jù)表明，腸道微生物在調(diào)節(jié)飲食相關(guān)行為，以及代謝紊亂和肥胖等代謝性疾病方面發(fā)揮著至關(guān)重要的作用[28]。然而，腸道微生物與能量動(dòng)態(tài)平衡之間的關(guān)系是復(fù)雜的，有許多因素，如飲食、生活方式、基因和藥物等，都對(duì)腸道微生物組成有嚴(yán)重的影響，這些影響因素也有可能是通過(guò)腸-腦軸機(jī)制從而影響腸道微生物組成和宿主行為[25]。所以，理解腸道微生物、腸-腦軸之間的關(guān)聯(lián)將有助于理解它們與肥胖等代謝性疾病之間的復(fù)雜相互作用，促進(jìn)新療法的發(fā)展。

3 腸道微生物通過(guò)腸-腦軸對(duì)肥胖的影響

越來(lái)越多的證據(jù)表明，腸道微生物參與肥胖的發(fā)展并在其中起著重要作用[29-30]。體重增加與腸道微生物多樣性顯著負(fù)相關(guān)[31]，并且發(fā)現(xiàn)了大量與肥胖相關(guān)的細(xì)菌[32]。然而，目前對(duì)于腸道微生物在肥胖中的作用依然存在爭(zhēng)議：到底是由于腸道微生物引起肥胖發(fā)展還是肥胖引起腸道微生物變化，即腸道微生物與肥胖的因果關(guān)系仍然是未知的[33]。近年來(lái)，腸-腦軸被認(rèn)為是腸道微生物和大腦相互作用的媒介，而這種相互作用也有可能是肥胖的后果或解釋因素，所以最近的注意力轉(zhuǎn)向了腸-腦軸的結(jié)構(gòu)特征以及腸道微生物-腸-腦軸的相互作用，特別是在與攝食相關(guān)的行為方面和致病過(guò)程。

3.1 腸-腦軸

雖然早在19世紀(jì)就已有學(xué)者提出了腸道和大腦之間的雙向互動(dòng)[10-11]，然而，腸道微生物群在腸腦系統(tǒng)中的作用直到最近才被研究。動(dòng)物研究表明，腸道微生物群或腸道接觸特定細(xì)菌的變化可以調(diào)節(jié)外周神經(jīng)和中樞神經(jīng)功能，導(dǎo)致大腦功能改變，并提示可能存在微生物群-腸-腦軸[34]。此外，這一研究證據(jù)還表明，腸道細(xì)菌還會(huì)影響大腦反應(yīng)途徑和發(fā)育;ENS包括感覺(jué)迷走神經(jīng)，可能具有區(qū)分非致病性細(xì)菌和潛在致病菌的能力，并且在介導(dǎo)腸道微生物對(duì)行為的影響方面可能起關(guān)鍵作用，包括食欲和飲食控制等[34-35]。腸道和大腦之間的雙向通信被稱為腸-腦軸，腸道微生物和腸-腦軸之間的相互作用被稱為腸道微生物群-腸-腦軸[14]。腸-腦軸的雙向通信網(wǎng)絡(luò)包括CNS，自主神經(jīng)系統(tǒng)（ANS），ENS和下丘腦垂體腎上腺（HPA）軸[36]。在這個(gè)雙向的通信網(wǎng)絡(luò)中，大腦影響腸道運(yùn)動(dòng)、感覺(jué)和分泌功能，來(lái)自腸道的內(nèi)臟信號(hào)也影響大腦功能，腸道微生物在其中起著關(guān)鍵作用[3]。在正常情況下，腸道到CNS的通信是自主的，不需要通知個(gè)體。然而，在病理?xiàng)l件下，信號(hào)可能到達(dá)軀體感覺(jué)系統(tǒng)并引起不適、惡心和疼痛等癥狀。反過(guò)來(lái)，CNS通過(guò)ANS輸出的信號(hào)可能又會(huì)引起胃腸功能障礙[36]。

3.2 腸-腦軸對(duì)肥胖的影響

在過(guò)去的幾年里，越來(lái)越多的證據(jù)表明，微生物群可以通過(guò)不同的方式對(duì)宿主的行為產(chǎn)生強(qiáng)烈的影響，包括通過(guò)神經(jīng)系統(tǒng)的相互作用，與免疫和內(nèi)分泌系統(tǒng)的相互干擾，以及神經(jīng)化學(xué)物質(zhì)的直接合成和調(diào)控[2，37-38]。腸道微生物通過(guò)產(chǎn)生神經(jīng)活性分子和調(diào)節(jié)某些細(xì)胞因子的循環(huán)水平，在腸-腦軸動(dòng)態(tài)平衡中起著至關(guān)重要的作用，影響這種雙向的神經(jīng)體液通訊[2，39]。此外，Wang等[14]的綜述表明，腸道微生物群與大腦之間可能存在五種通信途徑，包括腸-腦神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，神經(jīng)內(nèi)分泌-下丘腦-垂體-腎上腺軸，腸道免疫系統(tǒng)，一些由腸道細(xì)菌合成的神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)調(diào)節(jié)因子，以及包括腸道在內(nèi)的屏障通路（粘膜屏障和血腦屏障）。

盡管現(xiàn)有的大多數(shù)研究都描述了腸道微生物在腸-腦軸中的作用，但最近的證據(jù)表明，激素和神經(jīng)系統(tǒng)是腸-腦軸的關(guān)鍵調(diào)控成分，內(nèi)分泌系統(tǒng)是營(yíng)養(yǎng)模式的重要調(diào)節(jié)者，ANS和HPA軸對(duì)攝食量的影響可能影響腸道微生物組成，腸道微生物群可調(diào)節(jié)外周神經(jīng)系統(tǒng)和ENS的神經(jīng)元功能，控制飲食習(xí)慣的激素是調(diào)節(jié)CNS炎癥的強(qiáng)免疫調(diào)節(jié)因子，同時(shí)還與ANS和HPA軸有關(guān)[7]。此外，動(dòng)物研究表明，腸道微生物通過(guò)腸道激素（包括ghrelin）以及迷走神經(jīng)連接（影響能量消耗和CNS中與飲食行為相關(guān)的區(qū)域）來(lái)影響腸-腦軸[40]。腸道激素可能通過(guò)腸-腦軸將信息從胃腸道傳遞到CNS內(nèi)的食欲調(diào)節(jié)中心，這些信息可通過(guò)迷走神經(jīng)或非迷走神經(jīng)傳入神經(jīng)信號(hào)或直接通過(guò)血液循環(huán)轉(zhuǎn)移至CNS[41]。附表總結(jié)了多種腸道激素，這些激素通過(guò)自分泌和旁分泌作用來(lái)協(xié)調(diào)胃腸系統(tǒng)內(nèi)的消化過(guò)程，并通過(guò)腸-腦軸對(duì)其他器官系統(tǒng)，特別是大腦產(chǎn)生內(nèi)分泌效應(yīng)，從而調(diào)節(jié)食欲、代謝、飽腹感等飲食行為，影響肥胖發(fā)展[42]。

4 微生物-腸-腦軸治療肥胖的前景

研究表明，腸道微生物相關(guān)產(chǎn)品和代謝物可以通過(guò)腸-腦神經(jīng)回路改善代謝紊亂，如減輕體重、降低脂肪、改善葡萄糖控制和改善胰島素敏感性等[44]。此外，益生元治療與改善的腸內(nèi)分泌細(xì)胞分化和GLP1、GIP和PYY的濃度相關(guān)，從而增加了飽腹感，減少了食物消耗并減少了脂肪量[4，45]。這表明腸道微生物群可以影響宿主腸道營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的感知和腸道肽信號(hào)的傳遞，操縱腸道微生物群可能會(huì)改變神經(jīng)信號(hào)和激活腸-腦軸，從而有利于肥胖的治療[43]。

RYGB仍然是最有效的減肥治療方法，但研究人員仍然不清楚RYGB是如何以及為什么能夠?qū)崿F(xiàn)快速和持續(xù)性的減肥[4，46]。研究表明，腸-腦軸的有利變化可能有助于RYGB的減肥效應(yīng)[43，47]。所以，腸-腦軸是治療肥胖癥的一個(gè)潛在目標(biāo)。雖然目前對(duì)微生物-腸-腦軸和肥胖相關(guān)的復(fù)雜相互作用的理解還處于起步階段，但我們對(duì)腸-腦軸的理解正在迅速增加，它也為未來(lái)的肥胖治療提供了一個(gè)很有前景的領(lǐng)域。研究證實(shí)，攝入的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)會(huì)誘導(dǎo)腸道肽的分泌，這些肽通過(guò)迷走神經(jīng)和非迷走神經(jīng)傳遞的旁分泌信號(hào)，或通過(guò)進(jìn)入循環(huán)的內(nèi)分泌方式，最終向中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)出信號(hào)，從而產(chǎn)生適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)[43]。然而，這些腸道飽腹感信號(hào)是微弱的，它們還不足以限制過(guò)多的能量攝入。因此，理解這些信號(hào)并從藥理學(xué)方法增強(qiáng)這些信號(hào)，可能為治療肥胖提供一種重要的途徑。

5 結(jié)論與展望

根據(jù)現(xiàn)有的證據(jù)表明，腸道微生物群的組成和功能與大腦功能之間存在關(guān)聯(lián)。盡管在嚙齒動(dòng)物模型中已明確建立了這種關(guān)系，但迄今為止支持這種相互作用在成人人類受試者中的研究依然有限。而僅有的在人類肥胖群體中的研究，大多數(shù)研究也都只表明了相關(guān)性而非因果關(guān)系。所以，需要更多、更完善的大規(guī)模研究，對(duì)人類受試者（包括兒童群體）進(jìn)行縱向研究，以及針對(duì)腸道微生物群（益生菌干預(yù)前后）和大腦的干預(yù)，以確定大腦和腸道微生物影響之間的因果關(guān)系，進(jìn)而解讀腸道微生物、腸-腦軸和肥胖之間的相互作用。

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