阿拉伯木聚糖治療肥胖的研究進(jìn)展

黃雯莉 趙航樹(shù) 林一 張賀

摘 要：阿拉伯木聚糖是一種從小麥麥麩中提取的膳食纖維，可從調(diào)節(jié)炎癥因子、脂肪因子等多方面發(fā)揮治療肥胖的作用。本文綜述阿拉伯木聚糖治療肥胖的研究進(jìn)展。

關(guān)鍵詞：阿拉伯木聚糖;膳食纖維;肥胖

由于內(nèi)臟脂肪組織的積累，肥胖個(gè)體具有高中心性肥胖，這可能與肝脂肪變性的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加有關(guān)。此外，高脂血癥是由肝臟脂質(zhì)代謝失調(diào)引起，其上調(diào)甘油三酯（TG）和膽固醇的合成并下調(diào)脂肪酸氧 。這些代謝反應(yīng)可加速肝臟脂肪堆積，加劇肝臟脂肪變性。因此，減輕高脂血癥、降低游離脂肪酸水平和抑制肝臟脂質(zhì)合成和脂肪積累的飲食方法引起了對(duì)肥胖預(yù)防或治療的興趣[1]。膳食纖維是谷類(lèi)食物中最重要的一類(lèi)化合物，谷物產(chǎn)品有助于達(dá)到世界衛(wèi)生組織推薦的膳食纖維總攝入量，并且對(duì)人體有改善血脂、防治肥胖、預(yù)防心血管疾病、預(yù)防結(jié)腸和直腸癌、促進(jìn)鈣質(zhì)吸收及改善糖尿病癥狀等積極影響[2]。而阿拉伯木聚糖（Arabinoxylans，A X）是一種從谷物如小麥、大米中提取的非淀粉多糖膳食纖維，對(duì)人體健康發(fā)揮有益作用[3]，尤其是其降脂降糖、抗氧化的生理作用，這將成為肥胖治療的一種全新靶點(diǎn)。

1 阿拉伯木聚糖

我國(guó)是小麥生產(chǎn)大國(guó)，每年僅小麥加工生產(chǎn)的產(chǎn)品—麥麩就高達(dá)2 000多萬(wàn)t。在小麥麩皮中存在一種細(xì)胞壁多糖—戊聚糖，其中AX是其主要成分[3-6]。AX廣泛存在于谷物中，早期對(duì)于AX 的研究主要關(guān)注其對(duì)食物品質(zhì)的影響，而目前的研究主要探討其對(duì)人體健康的作用，包括增加糞便體積、預(yù)防便秘、抗腫瘤、增強(qiáng)免疫力、降低血膽固醇及緩解糖耐量受損等健康效應(yīng)[4-5]。我國(guó)蘊(yùn)藏著巨大的AX潛在資源，同時(shí)肥胖所造成的社會(huì)危害也影響深遠(yuǎn)，而AX作為一種谷物多糖纖維，具有改變脂質(zhì)代謝和氧化還原穩(wěn)態(tài)的潛力[6]，所以，科學(xué)研究者對(duì)AX的研究越加深入。研究表明，補(bǔ)充AX可以促進(jìn)脂肪氧化分解，減輕體重[3，7，10]。Tucker等[8]的研究評(píng)估了AX攝入量與體重變化之間的關(guān)系，在這項(xiàng)由252名中年婦女組成、為期20個(gè)月的研究中觀察到，每1 000 kcal能量中增加8 g的AX，參與者的體重平均減輕1 995.8 g，這種體重減少是由于體脂的減少。Koh-Banerjee等[9]的研究結(jié)果也與其一致，他們的報(bào)告表明，全谷物攝入量每天增加40 g，體重就會(huì)減少499 g，其中麩皮在體重減少中發(fā)揮重要作用。

Sarma 等[3]的研究中，3組小鼠模型：HFD（高脂組飲食）、HFD-0.5 AX 組（0.5 g/Kg AX）和HFD-1.0 AX 組（1.0 g/Kg AX），每2周測(cè)1次小鼠體重，10周后數(shù)據(jù)分析顯示，補(bǔ)充AX抑制了高脂小鼠體重的增加，HFD-1.0 AX 組的抑制更為明顯，同時(shí)，HFD-AX模型組的小鼠體內(nèi)IL-6表達(dá)減低。Hosoda等[10]的研究結(jié)果也證實(shí)了這一結(jié)果，同時(shí)發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)充AX的模型組餐后總葡萄糖依賴(lài)性促胰島素多肽（GIP）顯著降低、餐后脂肪氧化和靜息能量消耗（REE）增加。基于AX的各種特性和我國(guó)肥胖癥的嚴(yán)峻形勢(shì)，AX值得我國(guó)學(xué)者深入研究和開(kāi)發(fā)利用。而若想讓AX有效地防治肥胖，首先應(yīng)該了解AX是如何改善肥胖及影響脂質(zhì)代謝的。

2 AX通過(guò)抑制GIP信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，降低GIP的分泌及其活性

GIP是一種刺激胰腺β細(xì)胞分泌胰島素的胃腸刺激素，經(jīng)腸道K細(xì)胞合成與釋放。GIP通過(guò)與細(xì)胞表面相應(yīng)的葡萄糖依賴(lài)性促胰島素多肽受體（GIPR）結(jié)合后發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)。近年來(lái)的研究顯示，GIP是營(yíng)養(yǎng)過(guò)剩導(dǎo)致肥胖的一個(gè)關(guān)鍵激素，可以通過(guò)GIPR對(duì)脂肪細(xì)胞的合成代謝產(chǎn)生作用，例如刺激葡萄糖攝取、脂蛋白脂肪酶活性和脂肪酸合成[10]，進(jìn)而調(diào)控脂肪細(xì)胞的分化及脂代謝[11]。研究證實(shí)，與對(duì)照組相比，喂食AX的小鼠體重減輕，且GIP應(yīng)答降低，補(bǔ)充AX后GIP水平的降低導(dǎo)致餐后脂肪酸氧化的增加 [10-12，31]。Hosoda等[10]喂食高脂和高AX的老鼠模型證明，進(jìn)食高AX的小鼠餐后脂肪氧化和REE均比高脂組升高，這與二肽基肽酶-4（DPP-4）的作用有關(guān)。DPP-4將血漿中有活性的GIP降解，形成末端為NH2的代謝物--GIP（3-42）。GIPR在各種代謝器官中都有表達(dá)，而GIP（3-42）是GIPRs的拮抗劑，可大大減少GIP的生物學(xué)功效。所以，AX可以通過(guò)影響GIP/GIPR信號(hào)活性間接抑制脂肪合成。另外，GIP的合成與釋放受營(yíng)養(yǎng)素吸收速率的影響，尤其是葡糖糖和脂肪[11]。富含AX的飲食會(huì)減慢胃排空的速度，導(dǎo)致葡萄糖吸收延遲，葡萄糖吸收的延遲則減少GIP的分泌[11，13]。所以，AX通過(guò)影響GIP/GIPR信號(hào)通路以及減慢胃排空的速度，減少GIP的分泌，降低GIP的活性，來(lái)抑制脂肪酸氧化的，進(jìn)而治療肥胖。

3 影響脂質(zhì)代謝通路

Chen等[6]研究表明，高脂可以引起脂肪生成相關(guān)酶（如脂肪酸合成酶FAS，乙酰輔酶A羧化酶ACC）活性增強(qiáng)，導(dǎo)致小鼠TG升高;在高脂飲食中補(bǔ)充AX后，SREBPs、FAS、ACC降低，肝臟TG分解增多，脂肪酸氧化增加，最終使TG水平維持正常。Han等[14]研究表明，AX可通過(guò)抑制甾醇調(diào)控元件結(jié)合蛋白（Sterol Regulatory Element-Binding Proteins，SREBPs）通路，降低脂肪酸合成相關(guān)酶（FAS和ACC）的表達(dá)，增加小鼠脂肪降解并抑制其合成。

SREBPs通過(guò)參與脂肪生成基因的激活，如FAS、ACC和硬脂酰輔酶A去飽和酶-1（SCD-1），調(diào)節(jié)脂肪酸合成和氧化，在細(xì)胞TG和膽固醇合成中起關(guān)鍵作用[15]。SREBPs家族中包含SREBP-1a、SREBP-1c、SREBP-2。SREBP-1a在免疫系統(tǒng)細(xì)胞中高度表達(dá)，SREBP-1c在肝臟中占主導(dǎo)地位，SREBP-2在各種組織中普遍存在 。雖然SREBP亞型之間存在一些功能重疊，但SREBP-1a和SREBP-1c參與脂肪酸代謝，是脂肪酸和TG生物合成的重要核轉(zhuǎn)錄因子，通過(guò)激活FAS、ACC1等脂肪生成關(guān)鍵酶，促進(jìn)高甘油三酯血癥和脂肪肝的發(fā)生[16]，而SREBP-2是膽固醇合成和脂質(zhì)生成的主要調(diào)控因子[1]。SREBP-1c 是肝臟脂質(zhì)代謝的關(guān)鍵調(diào)控者，激活SREBP-1c不僅促進(jìn)肝臟脂肪酸和TG的合成，還抑制TG的轉(zhuǎn)運(yùn) 。SREBP-1c在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的膜中合成，在細(xì)胞質(zhì)中以未成熟的形式表達(dá)，在細(xì)胞核中發(fā)揮作用，且其水解之后的成熟片段進(jìn)入細(xì)胞核，與其自身的或靶基因的啟動(dòng)子區(qū)域的甾醇調(diào)節(jié)元素（Sterol regulatory element，SRE）結(jié)合，從而激活 SREBP-1c 應(yīng)答基因的轉(zhuǎn)錄，促進(jìn)肝臟內(nèi)脂肪生成。且研究還發(fā)現(xiàn)，AX顯著抑制 SREBP-1c與FAS的啟動(dòng)子SRE的結(jié)合，其下游靶基因FAS的mRNA和蛋白表達(dá)量與SREBP-1c的改變是一致的[15]。這表明AX抑制SREBP-1c的表達(dá)與活性，下調(diào)FAS等脂肪合成基因的表達(dá)，減少肝臟脂肪合成，進(jìn)而改善肝臟的脂肪蓄積和脂肪變性。

4 白色脂肪“褐變”

脂肪組織分為白色脂肪組織（WAT）、棕色脂肪組織（BAT）和粉色脂肪組織。其中，白色脂肪組織以富含三?；视椭蔚男问絻?chǔ)存化學(xué)能，棕色脂肪組織通過(guò)解偶聯(lián)蛋白1（UCP1）產(chǎn)生熱量來(lái)消耗化學(xué)能，防止低體溫和肥胖。在Bostrm等[19]的研究中，成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（FGF21）、共軛亞油酸或β-腎上腺素能受體（β3AR）激活后，大多數(shù)白色脂肪中會(huì)出現(xiàn)UCP1表型陽(yáng)性、類(lèi)似“褐變”的細(xì)胞，β3AR和共軛亞油酸可以誘導(dǎo)白色脂肪組織中的一部分細(xì)胞變成“棕色樣”細(xì)胞，這種“褐變 ”作用具有很強(qiáng)的抗肥胖和抗糖尿病作用 。Han等[14]研究發(fā)現(xiàn)，在食物中補(bǔ)充AX 后，肥胖小鼠脂肪組織中UCP1和β3AR、PGC-1α，F(xiàn)GF21蛋白表達(dá)增加，白色脂肪中發(fā)現(xiàn)類(lèi)似“褐變”的細(xì)胞。因此，AX通過(guò)激活UCP1和β3AR、PGC-1α，F(xiàn)GF21促進(jìn)白色脂肪組織褐變，參與產(chǎn)熱，從而改善肥胖。

BAT內(nèi)富含線(xiàn)粒體，這種線(xiàn)粒體利用UCP1介導(dǎo)的解耦作用將大量的化學(xué)能轉(zhuǎn)化為熱能。UCP1是棕色脂肪細(xì)胞表達(dá)的主要亞型，在體內(nèi)的產(chǎn)熱調(diào)節(jié)中起著重要作用[18]。此外，UCP1水平的上調(diào)會(huì)導(dǎo)致生熱和能量消耗的增加，這有助于防止脂肪堆積和肥胖 。PGC-1α是氧化代謝和適應(yīng)性產(chǎn)熱的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子，并且在富含線(xiàn)粒體BAT中高表達(dá) 。Han等[14]的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，補(bǔ)充AX的模型中PGC-1α的蛋白質(zhì)表達(dá)也增加，表明UCP1表達(dá)增加是由轉(zhuǎn)錄因子PGC-1α介導(dǎo)的 。Fisher等[20]的動(dòng)物研究證明了FGF21在適應(yīng)性產(chǎn)熱過(guò)程中可以調(diào)節(jié)PGC-1α和WAT的褐變 。FGF21在調(diào)節(jié)WAT中的脂解作用中起生理作用，并且通過(guò)增加肝臟中的脂肪酸氧化來(lái)增加底物利用率 。

5 促進(jìn)脂肪動(dòng)員

脂肪動(dòng)員是指儲(chǔ)存在脂肪細(xì)胞中的脂肪，被脂肪酶逐步水解為游離脂酸（FFA）及甘油并釋放入血液，被其他組織氧化利用的過(guò)程。Han等[17]研究表明，AX可激活UCP1和β-腎上腺素能受體（β3AR）、增殖物激活受體γ共激活因子-1α（PGC-1α），進(jìn)而增強(qiáng)脂肪動(dòng)員cAMP-PKA-HSL（激素敏感性甘油三酯脂解酶）通路，增加脂解作用、減輕肥胖。UCP1的表達(dá)由幾種轉(zhuǎn)錄組分驅(qū)動(dòng)，包括 PGC-1α、其被β3-腎上腺素能信號(hào)傳導(dǎo)強(qiáng)烈誘導(dǎo)。β3AR激活cAMP /蛋白激酶A（PKA）途徑，使細(xì)胞內(nèi)脂肪酸升高。脂肪細(xì)胞的脂肪動(dòng)員取決于三?；视王ピ偎夂驮俸铣芍g的平衡。β-腎上腺素能信號(hào)刺激水解以激活cAMP-蛋白激酶A（PKA）途徑，其介導(dǎo)脂解酶（包括HSL、甘油三酯脂解酶ATGL和脂滴包被蛋白perilipin）的磷酸化和活化 。HSL在脂肪動(dòng)員中起決定作用，是脂肪分解的限速酶。HSL的磷酸化發(fā)生在多個(gè)位點(diǎn)，包括Ser-660和Ser-563，前者刺激催化活性，后者與非PKA位點(diǎn)Ser-565的HSL磷酸化相互排斥 。因此，β3A信號(hào)通過(guò)PKA誘導(dǎo)Ser-563的HSL磷酸化，這有助于脂肪細(xì)胞脂肪分解以維持全身能量穩(wěn)態(tài)。研究發(fā)現(xiàn)，膳食纖維增加了cAMP和PKA底物的水平，包括ATGL和p-HSL，這表明谷物膳食纖維誘導(dǎo)的脂肪動(dòng)員是由cAMP-PKA-HSL途徑介導(dǎo)的。與這些結(jié)果一致，補(bǔ)充膳食纖維后，調(diào)節(jié)脂質(zhì)儲(chǔ)存和水解的perilipin A 的表達(dá)顯著上調(diào)[17]。

6 AX的益生元作用

益生元能夠選擇性刺激腸道微生物群中一種或有限數(shù)量的微生物屬/物種的生長(zhǎng)和/或活性，但不被機(jī)體消化吸收，有益于宿主健康 。在結(jié)腸中，AX被具有AX降解酶（如木聚糖酶和阿拉伯呋喃糖苷酶）的腸細(xì)菌降解，成為一類(lèi)新的益生元[21-23]，其效應(yīng)與其他益生元在飲食誘導(dǎo)的肥胖中一致[24-25]，可以影響宿主脂肪代謝[21-23]。Sarma 等[3]研究表明，高脂飲食會(huì)導(dǎo)致盲腸萎縮，改變回腸結(jié)構(gòu)并將盲腸細(xì)菌組合物轉(zhuǎn)化為致肥胖環(huán)境（細(xì)菌增多和擬桿菌屬減少），而AX的補(bǔ)充逆轉(zhuǎn)了這些改變，增加腸道擬桿菌屬。Salden 等[26]的一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照臨床驗(yàn)證了這一改變。益生元方法能夠改變白色脂肪組織中多不飽和脂肪酸代謝物的出現(xiàn)，這種效應(yīng)通過(guò)益生菌（如雙歧桿菌）獲得，導(dǎo)致脂肪組織中脂肪酸模式的改變，例如AX可增加宿主脂肪組織中具有抗肥胖作用的亞油酸代謝物[22，31]，進(jìn)而改善肥胖;再者，益生菌可以通過(guò)刺激CCK、GLP-1等飽腹因子的釋放，以及減少胃促生長(zhǎng)激素的分泌，從而抑制食欲，增加飽腹感，降低體重和脂肪的蓄積。

另一方面，AX的補(bǔ)充也會(huì)影響腸道菌群與宿主間的關(guān)系[3，21，31]。有證據(jù)表明，通過(guò)飲食干預(yù)調(diào)節(jié)腸道微生物群-宿主代謝相互關(guān)系，可改善哺乳動(dòng)物膽固醇平衡[31]。AX可以抑制腸粘膜中禁食誘導(dǎo)脂肪因子（FIAF）的表達(dá)。這種腸粘膜能夠增加LPL因子，LPL因子依賴(lài)TG儲(chǔ)存在脂肪組織中并降低血清TG水平。FIAF是一種重要的脂質(zhì)代謝調(diào)節(jié)劑，已被證明可增加總膽固醇和高密度脂蛋白水平[27]。這可能涉及AX的降血膽固醇作用，因?yàn)樵诟咧嬍持醒a(bǔ)充AX后，白色脂肪組織中的FIAF表達(dá)降低[31]。所以，AX補(bǔ)充誘導(dǎo)的腸道微生物群的調(diào)節(jié)涉及其抗肥胖及降膽固醇作用，這種益生元作用將會(huì)是一個(gè)新奇有效的肥胖治療靶點(diǎn)。

7 影響炎癥因子的合成代謝（氧化應(yīng)激）

代謝炎癥是營(yíng)養(yǎng)和能量過(guò)剩引起組織細(xì)胞應(yīng)答反應(yīng)而引起的慢性炎癥，這種炎癥可特異性地發(fā)生在代謝細(xì)胞，如脂肪細(xì)胞中[32]。肥胖也是一種慢性炎癥反應(yīng)，有研究發(fā)現(xiàn)，肥胖患者血漿炎性細(xì)胞因子（如TNF-α、CRP、IL-6、IL-1β）濃度升高[3，28，32，33]，這類(lèi)致炎因子能抑制脂蛋白脂酶的作用，誘導(dǎo)肝臟TG生成，導(dǎo)致極低密度脂蛋白（VLDL）升高和高甘油三酯血癥[28-32]，而補(bǔ)充AX可以降低這些炎癥因子/脂肪細(xì)胞因子的產(chǎn)生[4]。Hung等[29]研究表明，AX干預(yù)后抑制了模型中核因子-κB（NF-κB）、ERK、p38 MAPK和JNK 的表達(dá)[29]。在炎癥細(xì)胞因子的上游信號(hào)通路的研究中發(fā)現(xiàn)，c-Jun 氨基末端激酶（JNK）和蛋白激酶R（PKR）都是細(xì)胞內(nèi)代謝炎癥產(chǎn)生的主要貢獻(xiàn)者。其中，NF-κB和絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）亞家族的信號(hào)傳導(dǎo)途徑在肥大細(xì)胞的細(xì)胞因子合成中起重要作用，AX可以通過(guò)抑制肥大細(xì)胞MAPK、細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶ERK和JNK的活化而顯著降低TNF-α和IL-4的產(chǎn)生，進(jìn)而控制代謝炎癥。Zhang等[30]研究表明，膳食纖維可通過(guò)調(diào)控核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體蛋白3（NLRP3）炎性體來(lái)改善肥胖所致的代謝炎癥。NLRP3 炎性體由 NL-RP3、凋亡相關(guān)的斑點(diǎn)樣蛋白（ASC）和 pro-Caspase-1 復(fù)合而成。NLRP3炎性體被激活后，導(dǎo)致 Caspase-1 自催化活化，切割 pro-IL-1β和 pro-IL-18，進(jìn)而產(chǎn)生大量促炎因子 IL-1β和 IL-18，強(qiáng)效促炎因子 IL-1β在各種代謝性疾病中誘導(dǎo)產(chǎn)生炎癥反應(yīng)。研究表明，抑制NLRP3 炎性體的激活，減弱其炎癥反應(yīng)，進(jìn)而改善NF-κB可減少NL-RP3、IL-1β和氧化應(yīng)激。所以，飲食中補(bǔ)充AX可降低肥胖個(gè)體體內(nèi)NF-κB的表達(dá)，進(jìn)而抑制肥胖。

8 結(jié)語(yǔ)

肥胖對(duì)人類(lèi)健康的影響日益凸顯，預(yù)防和治療肥胖顯得尤為重要。目前治療肥胖的主要方法是控制飲食、加強(qiáng)運(yùn)動(dòng)，部分患者也可通過(guò)藥物或手術(shù)達(dá)到減重效果，但這些方法的缺點(diǎn)是患者依從性差，同時(shí)存在一定副作用。高水平的纖維攝入有利于肥胖相關(guān)疾病的逆轉(zhuǎn)，對(duì)健康有保護(hù)作用。與纖維攝入量很少的人相比，攝入大量膳食纖維的人，罹患癌癥、心血管疾病、高血壓、糖尿病、肥胖癥和某些胃腸道疾病的風(fēng)險(xiǎn)較低;而AX作為一種多糖膳食纖維，在脂質(zhì)代謝、氧化應(yīng)激以及調(diào)節(jié)腸道菌群等方面發(fā)揮作用，在臨床上已被證明可以預(yù)防和改善防肥胖，其成本低、副作用少的特點(diǎn)，成為治療肥胖的新思路。關(guān)于AX的深入研究有廣闊的前景，將為肥胖患者帶來(lái)健康效益。但是目前AX的應(yīng)用主要受幾個(gè)因素的限制：（1）AX的提取制備工藝不成熟，提取純度偏低，臨床應(yīng)用較少;（2）人們對(duì)AX的治療保健作用了解較少，沒(méi)有充分利用麥麩、稻殼等原料。為了解決上述問(wèn)題，關(guān)于AX的進(jìn)一步發(fā)展是提高提純工藝，充分利用提取原料，同時(shí)加快其臨床研究，將理論運(yùn)用在臨床實(shí)踐上。

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