臨床藥師參與1例下肢靜脈血栓伴肺動脈血栓栓塞癥患者華法林個體化抗凝治療方案的病例分析

鄧明影 張蕾 馮曉俊 史天陸 姜玲

摘 要 目的 ：探討臨床藥師在下肢靜脈血栓伴肺動脈血栓栓塞癥患者華法林個體化抗凝治療中的作用。方法：臨床藥師參與1例下肢靜脈血栓伴肺動脈血栓栓塞癥患者的華法林個體化抗凝治療過程，建議檢測患者基因類型，并根據(jù)其基因檢測結果[細胞色素P450（CYP）2C9*1*1和維生素K環(huán)氧化物還原酶復合體亞單位1（VKORC1）1399AA]及美國FDA推薦劑量，結合其生活習慣、身高和體質量等確定華法林初始劑量（3.125 mg，每日1次），再根據(jù)華法林藥物基因組學聯(lián)合會建立的華法林維持劑量預測公式計算華法林的維持劑量（2.5 mg和3.125 mg，每日1次，隔日交替劑量服用）；建議給予對華法林影響較小的氟氯西林鈉注射液劑量頻次治療，并行國際標準化比值、凝血酶原時間等相關參數(shù)及出血事件監(jiān)測等藥學監(jiān)護。結果：醫(yī)師采納臨床藥師的建議，2.5 mg和3.125 mg，每日1次，隔日交替劑量服用，建議給予對華法林影響較小的氟氯西林鈉注射液劑量頻次治療?；颊呋謴土己茫瑴视鑾幊鲈?。結論：臨床藥師基于藥物基因組學參與患者華法林個體化抗凝方案的制定，可促進患者國際標準化比值的提高，降低其術后早期血栓栓塞及出血風險，進一步確保了患者用藥安全、有效。

關鍵詞 華法林；藥物基因組學；個體化抗凝；臨床藥師；下肢靜脈血栓；肺動脈血栓栓塞癥

Case Analysis of Clinical Pharmacists Participating in Warfarin Individualized Anticoagulation Therapy for a Patient with Lower Extremity Venous Thrombosis Complicated with Pulmonary Arterial Thromboembolism

DENG Mingying，ZHANG Lei，F(xiàn)ENG Xiaojun，SHI Tianlu，JIANG Ling（Dept. of Pharmacy， the First Affiliated Hospital， University of Science and Technology of China/Anhui Provincial Hospital， Hefei 230001， China）

ABSTRACT OBJECTIVE： To investigate the role of clinical pharmacists in the individual anticoagulation of warfarin for the patients with lower extremity venous thrombosis （LEVT） and pulmonary arterial thromboembolism （PATE）. METHODS： Clinical pharmacists participated in individual anticoagulation of warfarin for the patients with LEVT and PATE. It was suggested to detect the gene type of the patient. According to the results of gene test [cytochrome P450 （CYP）2C9*1*1 and vitamin K epoxide reductase complex subunit Ⅰ] and the dose recommended by FDA based on the patient’s gene， the initial dose of warfarin （3.125 mg，once a day） was determined according to the patient’s living habits， height and body mass. Then the maintenance dose of warfarin （the maintenance dose of warfarin was 2.5 mg and 3.125 mg， once a day， alternately taken every other day） was calculated according to the warfarin maintenance dose prediction formula established by Warfarin Pharmaeogenetics Consortium. Pharmaceutical monitoring was conducted， such as INR， prothrombin time and bleeding event monitering. RESULTS： Physicians adopted the suggestion of clinical pharmacists. The maintenance dose of warfarin was 2.5 mg and 3.125 mg， once a day， alternately taken every other day. It was suggested to give Flucloxacillin sodium injection which had less influence on warfarin. The patient recovered well and was discharged. CONCLUSIONS： Based on pharmacogenomics， clinical pharmacists participate in the formulation of individualized anticoagulant regimens for patients， which promote TNR ralue of patients， reduce the risk of early postoperative thromboembolism， and further ensure the safety of drug use in patients.

KEYWORDS Warfarin； Pharmacogenomics； Individualized anticoagulation； Clinical pharmacist； Lower extremities venous thrombosis； Pulmonary arterial thromboembolism

靜脈血栓栓塞（VTE）可表現(xiàn)為深靜脈血栓形成（DVT）或肺動脈血栓栓塞癥（PTE），或二者同時存在，具有發(fā)病率及病死率均較高的特點，已成為危害人類健康的主要心血管疾病之一[1]。華法林是目前臨床常用的口服抗凝藥，已廣泛用于DVT及PTE的抗凝治療，但華法林安全范圍窄，抗凝劑量可受基因多態(tài)性等遺傳因素及非遺傳因素的影響而存在明顯的個體差異[2]。有研究表明，先天性華法林抵抗的患者需要服用高出平均5～20倍的劑量才能達到抗凝效果[3]。因此，應用華法林需根據(jù)患者的個體差異實施個體化抗凝治療，從而達到提高抗凝效果及降低治療風險的目的。為此，本研究通過介紹臨床藥師基于藥物基因組學參與1例下肢靜脈血栓伴PTE患者的華法林個體化抗凝方案制定和用藥監(jiān)護，探討臨床藥師在個體化抗凝治療中的作用，旨在為臨床合理用藥提供參考。

1 病例情況

患者男性，77歲，身高178 cm，體質量78 kg，體質量指數(shù)24.62 kg/m2，于2017年4月14日因“雙下肢腫脹伴胸悶1個月，加重5 d”入院?；颊哂?017年3月無明顯誘因出現(xiàn)雙下肢水腫，左側較右側明顯，伴胸悶、氣促、無胸痛咳血、咳嗽咳痰、頭痛頭暈、惡心嘔吐、畏寒發(fā)熱，患者未予重視；2017年4月9日癥狀加重，燙傷右下肢，出現(xiàn)行動不便，遂來我院就診，患者精神和體力狀況良好、食欲尚可，睡眠好、大小便正常，體質量無明顯變化?；颊呒韧?0年下肢靜脈曲張病史，否認存在高血壓、糖尿病及甲狀腺功能異常史，對食物、藥物及其他過敏史。

入院體格查體：體溫為37.8 ℃，脈搏為94次/min，呼吸頻率為20次/min，血壓為133/74 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），心率為83次/min；雙側股動脈搏動可及，且觸時波動感明顯；頸靜脈無怒張，肝頸靜脈回流征陰性；全身皮膚黏膜無黃染，無皮下出血及水腫；右膝關節(jié)可見約10 cm×10 cm燙傷，雙下肢可見凹性水腫；雙肺呼吸音低，未聞及干濕性啰音。輔助檢查：雙下肢靜脈血管彩超提示左側股總、股淺靜脈和腘靜脈血栓形成；計算機體層攝影血管造影術（CTA）提示肺栓塞。實驗室檢查：凝血檢查——國際標準化比值（INR）為1.08，凝血酶原時間（PT）為12.7 s，D-二聚體（D-D）為3.34 mg/L，纖維蛋白原降解產(chǎn)物為13.2 μg/L，白細胞計數(shù)為14.6×109 L-1，中性粒細胞百分比為83.2%，C反應蛋白為205 mg/L。

入院診斷：（1）PTE；（2）左下肢靜脈血栓形成；（3）右下肢燙傷。

2 治療過程

2017年4月14日（入院第1日），患者完善相關檢查，醫(yī)師給予血必凈注射液 100 mL，靜脈滴注，同時臨時給予華法林鈉片5.0 mg，口服。臨床藥師根據(jù)《靜脈血栓栓塞（VTE）抗栓治療指南》[4]和《華法林抗凝治療的中國專家共識》[5]，并結合患者病情及治療方案，建議行細胞色素P450（CYP）2C9基因和維生素K環(huán)氧化物還原酶復合體亞單位1（VKORC1）基因型檢測，醫(yī)師采納該建議。

《華法林抗凝治療的中國專家共識》將增強華法林抗凝療效的抗感染藥物按照對華法林影響程度分為高度可能、很可能、可能、不可能等4類[5]?？紤]到患者燙傷未愈，臨床藥師建議給予對華法林藥效影響較小的氟氯西林鈉注射液（0.5 g，每日4次，靜脈滴注）進行抗感染治療，醫(yī)師采納該建議。

2017年4月15日（入院第2天）即抗凝治療第2天，針對患者燙傷情況醫(yī)師請燒傷整形科醫(yī)師會診，并于當日行“下腔靜脈濾器植入術”?；驒z測結果提示，該患者基因型為CYP2C9 *1/*1型和VKORC1 1639AA型，提示其為CYP2C9野生型純合子型，對華法林敏感性低；為VKORC1突變型純合子型，對華法林敏感性高。臨床藥師根據(jù)基因檢測結果及美國FDA推薦的華法林初始劑量（見表1），并結合患者生活習慣、身高和體質量等確定華法林的初始劑量，同時考慮該患者為大于65歲的老年人，其血漿白蛋白水平下降可導致游離型華法林血清濃度升高，使其對華法林敏感性增加，以致服用相同劑量的華法林時更易導致出血的發(fā)生，加之《華法林抗凝治療的中國專家共識》也指出某些患者如老年、肝功能受損、充血性心力衰竭和出血高風險患者，初始劑量可適當降低[5]。本院華法林片規(guī)格為2.5 mg，因此臨床藥師建議給予華法林片初始劑量為3.125 mg，每日1次，口服。服用華法林后，臨床藥師給予藥學監(jiān)護，密切監(jiān)測其INR和PT。

2017年4月16日（抗凝治療3天后），復查患者INR 為1.73（目標值為2～3），PT為20.5 s（正常值為9.8～12.4 s），給予伊諾肝素鈉注射液腹壁皮下注射4 000 IU，每日2次，繼續(xù)抗凝治療2 d（至2017年4月18日）。復查其INR為1.83，PT為23.5 s。雖然患者服用華法林治療后INR仍未達到目標值，但較入院時的INR（1.08）已明顯上升，提示華法林開始起效，故臨床藥師建議維持華法林片給藥劑量 3.125 mg，每日1次，繼續(xù)抗凝治療，醫(yī)師采納該建議。3 d（2017年4月20）后，復查其INR為2.16，PT為25.7 s。臨床藥師將患者年齡、身高、體質量、基因型、聯(lián)合用藥等信息按目前國際公認的華法林藥物基因組學聯(lián)合會（IWPC）建立的華法林維持劑量預測公式（IWPC模型）[6]，計算得華法林片的維持劑量為20 mg/周。因此，臨床藥師建議給予華法林片2.5 mg和3.125 mg，每日1次，隔日交替劑量服用，并囑每隔2 d復查INR和PT，至INR達到目標值。2017年4月23日（調整給藥劑量后的第3天）和25日（調整給藥劑量后的第5天），復查患者INR值分別為2.21和2.24，均在目標值范圍內，患者恢復良好，準予帶藥出院。出院1周后（2017年5月2日）復查INR為2.13，PT為22.5 s，臨床藥師建議仍維持華法林片2.5 mg和3.125 mg，每日1次，隔日交替劑量服用?？鼓委熎陂g定期監(jiān)測患者INR和PT，并密切觀察有無出血情況發(fā)生。

3 用藥指導及出院教育

華法林療效存在個體差異的原因除了遺傳因素外，還有環(huán)境因素，包括藥物、飲食、各種疾病狀態(tài)等，這些因素均可改變華法林的藥動學特征[7]。臨床藥師為該患者提供了詳細的華法林抗凝治療用藥教育材料，告知其不能隨便停藥，應每日服用1次，且需在每日晚上同一時間服藥，飯前、飯后均可[8]。

華法林的不良反應主要包括出血不良反應和非出血不良反應。輕微的出血不良反應可表現(xiàn)為鼻出血、牙齦出血、皮膚黏膜淤斑、月經(jīng)過多等；嚴重的出血可出現(xiàn)為肉眼血尿、消化道出血，最嚴重的可發(fā)生顱內出血[9]。因此，臨床藥師告知患者不良反應的監(jiān)測方法，指導其學會自我保護以預防出血：（1）告知增強和減弱華法林療效的食物、藥物及其他因素，如吸煙、飲酒會加快華法林的代謝，服用華法林的患者應盡量戒煙并避免酗酒；（2）告知疾病和身體情況的變化對華法林的影響等注意事項；（3）臨床藥師通過日常與患者溝通交流得知，該患者有食用大蒜的習慣，大蒜可抗凝，降低血小板聚集度[10]。因此，臨床藥師囑咐患者在服用華法林期間應避免食用大蒜；（4）告知患者按時復查INR和PT，如檢測結果波動較大應及時與臨床藥師或醫(yī)師聯(lián)系，以及時調整華法林劑量。

4 討論

肺栓塞是VTE的嚴重和潛在的致命并發(fā)癥?？鼓幬镏委煂τ赩TE和肺栓塞患者是行之有效的治療手段。目前，華法林的療效最為確切[11]，但在臨床實踐中，鑒于華法林可引起出血，初始多采用固定劑量給藥模式，將初始劑量設為2.5 mg/d或3.0 mg/d，然后再根據(jù)監(jiān)測的INR和PT結果調整劑量至INR、PT達到目標值[7]。傳統(tǒng)的固定劑量給藥模式易增加患者出血或造成血栓的風險，INR上升緩慢，達標時間遲緩，且需頻繁監(jiān)測INR以調整華法林劑量，這不僅增加了患者抽血次數(shù)和醫(yī)療費用，還降低治療的依從性。

在大樣本的全基因組關聯(lián)研究（GWAS）和臨床研究中均表明，華法林遺傳多態(tài)性可影響其給藥劑量[12-13]。CYP2C9和VKORC1的基因多態(tài)性在解釋華法林劑量的個體差異中具有關鍵作用[14]。CYP2C9是華法林肝臟代謝的關鍵酶，由CYP2C9基因編碼。該基因分型包括野生型CYP2C9*1和突變型CYP2C9*2、CYP2C9*3，其中與華法林代謝最密切的為突變型CYP2C9*2和CYP2C9*3。CYP2C9基因突變后可改變代謝酶結構，導致代謝酶活性降低，華法林代謝減弱，從而增加出血風險，以致華法林給藥劑量減少[14]。

VKORC1主要由VKORC1基因編碼，是華法林作用的靶點，其基因的多態(tài)性是導致華法林劑量差異的主要因素[5]。華法林通過抑制VKORC1活性，阻礙維生素K由環(huán)氧化物轉化成氫醌，從而阻斷維生素K依賴性凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ及抗凝蛋白C和蛋白質S的活化，達到抗凝的目的[5]。

實踐證實，基因導向的華法林個體化給藥與傳統(tǒng)固定劑量給藥模式相比，個體化給藥可有效縮短華法林達到穩(wěn)定劑量所需的時間，提高華法林抗凝治療達標率，減少華法林所致的出血或栓塞風險[6]。本研究中，在明確患者病情和醫(yī)師治療方案后，臨床藥師建議檢測患者基因型，并根據(jù)基因型推算華法林初始給藥劑量，再根據(jù)IWPC模型計算其維持劑量，同時密切監(jiān)測患者INR和PT，為患者華法林個體化給藥方案的制定提供參考與建議，使患者INR達到了目標值，且降低了術后早期血栓栓塞及出血風險。

隨著藥物基因組學的發(fā)展，許多基因被發(fā)現(xiàn)與華法林代謝密切相關，目前除已得到證實的CYP2C9與VKORC1外，華法林的抗凝療效還與CYP4F2、CYP2A6、載脂蛋白E（ApoE）等基因有關[15-16]。2016年6月美國FDA更新的華法林藥品說明書指出，綜合CYP2C9與VKORC1基因的多態(tài)性及患者年齡、身高、體質量、藥物相互作用，只可以解釋約55%個體間使用華法林劑量的差異；此外，更新的華法林說明書還指出抗凝蛋白C（由PROC基因編碼）或蛋白質S的遺傳性或獲得性缺陷與給予華法林后患者發(fā)生組織壞死有關。因此，在臨床工作中應加強對所有基因檢測患者的分類及臨床資料的整理和收集，并定期隨訪以獲取最終華法林穩(wěn)定劑量和各項相關指標，為建立大樣本的、包含多因素的、符合本地域特征的華法林藥物基因組學模型提供依據(jù)。

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（收稿日期：2018-07-30 修回日期：2018-12-25）

（編輯：陳 宏）