含多西他賽聯(lián)合化療對癌癥病人胰島β細胞功能影響

匡弢 張彥 崔娟娟

[摘要]?目的?觀察胰島功能正常的惡性腫瘤病人接受以多西他賽為基礎的聯(lián)合方案化療后，胰島β細胞功能的變化。

方法?糖代謝正常的惡性腫瘤病人52例，應用以多西他賽為基礎的聯(lián)合方案化療，觀察化療期間以及化療結束后1月病人空腹血糖、空腹血胰島素（FINS）、胰島素抵抗指數(shù)、C肽釋放試驗的變化。

結果?接受4周期化療后，病人空腹血糖、FINS以及胰島素抵抗指數(shù)較化療前及化療后1個月升高，差異有統(tǒng)計學意義（F=8.041～10.486，P<0.05）;C肽釋放試驗異常23例?；熃Y束后1個月，病人空腹血糖、FINS以及胰島素抵抗指數(shù)與化療前比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），C肽釋放試驗仍有9例未恢復正常。

結論?以多西他賽為基礎的聯(lián)合化療可損傷胰島β細胞，且影響血糖代謝。

[關鍵詞]?多西他賽;抗腫瘤聯(lián)合化療方案;腫瘤;糖代謝;胰島素分泌細胞

[中圖分類號]?R587.1;R739.9

[文獻標志碼]?A

[文章編號]??2096-5532（2019）06-0648-04

doi：10.11712/jms201906005

[開放科學（資源服務）標識碼（OSID）]

INFLUENCE OF DOCETAXEL-BASED COMBINED CHEMOTHERAPY ON THE FUNCTION OF PANCREATIC β CELLS IN PATIENTS WITH MALIGNANT TUMOR

KUANG Tao， ZHANG Yan， CUI Juanjuan

（Department of Oncology， Affiliated Hospital of Qingdao University， Qingdao 266003， China）

[ABSTRACT] Objective To investigate the change in the function of pancreatic β cells after docetaxel-based combined chemotherapy in patients with malignant tumor who have normal pancreatic islet function before chemotherapy.

Methods A total of 52 patients with malignant tumors and normal glucose metabolism were enrolled and treated with docetaxel-based combined chemotherapy. Fasting blood glucose， fasting insulin， insulin resistance index， and C-peptide release test results were observed during chemotherapy and at 1 month after chemotherapy.

Results Fasting blood glucose， fasting insulin， and insulin resistance index after 4 cycles of chemotherapy were significantly higher than those before chemotherapy and at 1 month after chemotherapy （F=8.041-10.486，P<0.05）， and 23 patients had abnormal results of the C-peptide release test. There were no significant changes in fasting blood glucose， fasting insulin， and insulin resistance index from before chemotherapy to 1 month after chemotherapy （P>0.05）， and 9 patients still had abnormal results of the C-peptide release test.

Conclusion Docetaxel-based combined che-

motherapy can damage pancreatic β cells and affect blood glucose metabolism.

[KEY WORDS] docetaxel; antineoplastic combined chemotherapy protocols;?neoplasms; glucose metabolism; insulin-secreting cells

2003年，美國國立癌癥研究所（NCI）首次將血糖作為化療毒副作用評價指標之一，并將其列入新版《常見不良事件評價標準》[1]，隨后惡性腫瘤病人化療期糖代謝紊亂引起關注。多西他賽（Toceta-

xel）在惡性腫瘤的化療中占有重要的地位，常見的不良反應有骨髓抑制、血管神經(jīng)性水腫、體液潴留等。目前針對多西他賽化療期間致惡性腫瘤病人糖代謝紊亂，以及對胰島β細胞影響文獻報道較少。本文研究對接受以多西他賽為基礎的聯(lián)合化療的惡性腫瘤病人的糖代謝情況進行前瞻性研究，探討含多西他賽的聯(lián)合化療對惡性腫瘤病人胰島β細胞功能的影響?，F(xiàn)將結果報告如下。

1?資料和方法

1.1?一般資料

2015年10月—2017年6月，選取青島大學附屬醫(yī)院腫瘤科收治的初治惡性腫瘤病人65例，符合以下條件：①病理確診為初治惡性腫瘤病人（既往未接受過化療、介入、放療、免疫治療等任何抗腫瘤治療），化療前行糖化血紅蛋白、C肽釋放試驗結果為正常，普通型，且空腹血糖（FBG）、空腹血胰島素（FINS）均在在正常范圍;

②年齡≤70歲，Karnofsky評分≥80分，病人體質(zhì)量指數(shù)（BMI）在正常范圍內(nèi)（18.5～24.9 kg/m2），血壓及肝腎功能指標均在正常范圍內(nèi)，且無感染癥狀，體溫、白細胞均在正常參數(shù)值范圍內(nèi);③一級親屬沒有糖尿病病人，接受化療前無糖尿病、高血壓史;④不伴有出血或梗阻等急需急診處理的并發(fā)癥，預計入組病人的生存期超過半年;⑤接受C肽釋放試驗前無長期使用影響胰島素抵抗的藥物史（包括噻嗪類利尿藥、呋塞米、糖皮質(zhì)激素、口服避孕藥、阿司匹林、氟哌啶醇、三環(huán)類抗抑郁藥、β受體阻滯劑）;⑥知情同意。排除標準：①化療藥物過敏或代謝障礙者;②肝癌、胰腺癌，或者合并肝臟、胰腺轉移惡性腫瘤病人;③預計生存期不超過半年，惡病質(zhì)病人;④曾經(jīng)長期接受全身糖皮質(zhì)激素治療者;⑤合并可能引起消化系統(tǒng)功能紊亂、營養(yǎng)障礙的胃腸功能性疾?。ò橛型萄世щy、活動性消化潰瘍、腸不完全梗阻、消化道活動性出血、穿孔）。退出標準：①入組病人有權利在任何時間以任何原因退出該研究，并不影響其余相關治療和隨訪，并記錄病人退出研究的具體原因和時間;②病情進展，或出現(xiàn)嚴重的化療不良反應及毒副作用，不宜繼續(xù)接受化療;③病情進展需要長期大劑量使用影響血糖及胰島素分泌的藥物（包括噻嗪類利尿藥、呋塞米、糖皮質(zhì)激素、口服避孕藥、阿司匹林、氟哌啶醇、三環(huán)類抗抑郁藥、β受體阻滯劑）;④拒絕繼續(xù)接受治療，或因不良反應停止化療超過2周。

1.2?化療方法

所有病人均接受以多西他賽為基礎的聯(lián)合化療，有52例病人完成相關數(shù)據(jù)采集，有13例病人退出試驗（5例病人未完成化療，4例病人未完成糖代謝相關數(shù)據(jù)采集，4例病人失訪）。52例病人中37例接受TP方案化療：多西他賽75 mg/m2 第1天+順鉑75 mg/m2 第1、2天;9例接受TLF方案化療：多西他賽75 mg/m2 第1天 +亞葉酸鈣200 mg/m2 第1～5天+氟尿嘧啶 0.75?g第1～5天;6例接受TCF方案化療：多西他賽75 mg/m2 第1天+順鉑75 mg/ m2 第1、2天+氟尿嘧啶 0.75 g第1～5天。以3周為一個化療周期，化療4周期;使用多西他賽前1 d開始給予地塞米松7.5 mg （早晚各1次），第1～3天預處理。所有病人化療期間給予托烷司瓊5 mg/d止吐治療。

1.3?檢查指標及方法

所有入組病人在化療前、化療4個周期后、化療結束后1月，均行FBG、FINS、胰島素抵抗指數(shù)（IRI）檢測及口服糖耐量試驗（OGTT試驗）、C肽釋放試驗。入組病人均在入院后當天晚上開始禁食12 h后，采集空腹靜脈血，檢測FBG、FINS以及基礎C肽;之后口服75 g葡萄糖，分別于口服葡萄糖1、2、3 h后采血測C肽值。FBG的正常參考范圍為3.90～6.16 mmol/L，F(xiàn)INS的正常參考范圍2.6～24.9 mU/L。

1.4?結果分析

根據(jù)C肽釋放試驗結果分組。普通型：C肽基礎值正常，峰值出現(xiàn)在口服葡萄糖后60 min內(nèi)，并且峰值為基礎值3倍或以上;峰值延遲型：C肽基礎值正常，峰值出現(xiàn)在口服葡萄糖后120～180 min，峰值為基礎值3倍或以上;峰值低反應型：C肽基礎值正常，峰值為基礎值3倍以下;無峰值型：基礎以及口服葡萄糖后的C肽值均呈低平線。應用公式計算IRI：IRI=ln[（FBG×FINS）/22.5]。IRI>1.0為胰島素抵抗陽性[2]。根據(jù)1999年WHO標準，糖尿病定義為FBG≥7.0 mmol/L;胰島β細胞功能受損定義為FBG 6.12～6.99 mmol/L。

1.5?統(tǒng)計學分析

運用SPSS 19.0軟件進行統(tǒng)計學處理，計量資料結果以±s形式表示，多組數(shù)據(jù)間比較采用重復測量設計的方差分析，兩兩比較采用SNK法;等級資料比較采用秩和檢驗。以P<0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

2?結?果

2.1?完成C肽釋放試驗的惡性腫瘤病人一般資料

完成C肽釋放試驗的惡性腫瘤病人52例中，男29例，女23例;年齡為47～75歲，中位年齡為61歲。其中頭頸部腫瘤5例，肺癌15例，食管癌4例，胃癌12例，直腸癌8例，宮頸癌8例。東部協(xié)作組（ECOG）評分0～2分，病理分期Ⅱ～Ⅳ期。

2.2?惡性腫瘤病人化療前后FBG水平比較

接受4周期聯(lián)合化療后病人的FBG水平高于化療前和化療后1個月，差異有顯著性（F=8.041，q=5.670、2.927，P<0.05）;化療后1個月病人FBG水平和化療前比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。見表1。

2.3?惡性腫瘤病人化療前后胰島素水平比較

完成胰島素檢測的52例惡性腫瘤病人中，排除化療前FINS高于正常參考范圍病人2例，其余50例化療前后FINS水平見表1。接受4周期聯(lián)合化療后，惡性腫瘤病人FINS水平明顯高于化療前及化療后1個月，差異有顯著意義（F=10.486，q=5.854、5.326，P<0.05）;化療結束1個月 FINS水平與化療前比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。

2.4?惡性腫瘤病人化療前后IRI比較

在4周期化療后， 50例病人中有13例存在胰島素抵抗狀態(tài);化療結束后隨訪1月，仍有9例存在胰島素抵抗狀態(tài)。接受4周期聯(lián)合化療后，病人IRI水平明顯高于化療前及化療后1個月，差異有顯著性（F=15.945，q=7.673、5.755，P<0.05）;化療結束1個月IRI與化療前比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。見表1。

2.5?惡性腫瘤病人化療前后C肽釋放試驗結果的比較

本文52例惡性腫瘤病人化療前C肽釋放試驗曲線均為普通型，提示胰島功能正常。化療前、4周期化療后、化療后1個月，惡性腫瘤病人C肽釋放試驗結果比較，差異均有顯著性（Hc=31.755，P<0.05）。4周期化療后，52例惡性腫瘤病人C肽釋放試驗曲線結果為峰值延遲型13例，峰值低反應型8例，無峰值型2例，化療前后胰島功能狀態(tài)比較差異有顯著性（Z=5.36、3.08，P<0.05）。化療后隨訪1月后， C肽釋放試驗曲線結果為峰值延遲型5例，峰值低反應型2例，無峰值型2例。隨訪1月后，胰島功能漸恢復至化療前狀態(tài)（P>0.05）。23例病人存在胰島β細胞功能受損，其中有13例病人（9例接受TP方案，1例接受TLF方案，3例接受TCF方案化療）表現(xiàn)為峰值延遲型，8例病人（5例接受TP方案化療，3例接受TLF方案化療）胰島功能明顯受損，2例病人（接受TCF方案化療）胰島功能趨向衰竭?；熃Y束后隨訪1月，復查C肽釋放試驗，該23例胰島功能受損病人中有15例恢復正常，5例仍表現(xiàn)為早期胰島素抵抗，2例病人胰島功能明顯受損、趨向衰竭。

3?討?論

近幾年隨著惡性腫瘤病人生存期延長，治療相關性不良反應受到越來越多關注。化療為惡性腫瘤尤其是中晚期腫瘤病人的主要治療手段之一。臨床研究顯示，無基礎糖尿病的惡性腫瘤病人接受化療后，可發(fā)生糖代謝紊亂，甚至誘發(fā)糖尿病[3]。而合并糖尿病的惡性腫瘤病人接受化療后，極易發(fā)生糖尿病急性并發(fā)癥，從而降低治療的依從性，影響病人遠期生存率以及生活質(zhì)量[4]。動物實驗結果顯示，化療藥物可以影響大鼠糖代謝[5-6]。FALKSON等[7]研究顯示，195例已緩解的乳癌病人化療過程中化療誘發(fā)糖代謝紊亂的發(fā)生率為8.5%。周寧等[8]觀察250例女性乳癌術后病人，發(fā)現(xiàn)以紫杉類為主的化療方案更易引起血糖升高。HOTTA等[9]觀察發(fā)現(xiàn)，Ⅲ期結直腸癌病人化療3個療程后，更易出現(xiàn)糖耐量異常。其他臨床觀察也發(fā)現(xiàn)血糖異常多發(fā)生于多療程大劑量化療后[10-13]。

人體內(nèi)C肽由胰島素原裂解產(chǎn)生，與胰島素共同存在于同一顆粒囊內(nèi)，以等分子方式分泌;在體內(nèi)C肽與胰島素分泌的峰值曲線相同，故C肽可用于判斷胰島β細胞功能。同時，C肽與胰島素結構不同，二者無交叉免疫原性，C肽測定在已使用胰島素或體內(nèi)已產(chǎn)生胰島素抗體的病人更具優(yōu)勢，所以C肽檢測對于內(nèi)源性胰島素的分泌能力評價更具有價值。OGTT檢查結果顯示，C肽釋放曲線為普通型，提示胰島功能正常;延遲型則提示早期胰島素抵抗;低反應型主要是分泌峰值降低，而基礎C肽水平尚正常，說明胰島β細胞儲備功能受損明顯;無反應型提示胰島β細胞功能受損明顯，趨向衰竭[14]。本文通過檢測FBG、FINS及C肽釋放試驗等，觀察惡性腫瘤病人接受以多西他賽為基礎的聯(lián)合化療4周期以及化療結束后1月胰島功能的變化，全面評估以多西他賽為基礎的聯(lián)合化療對惡性腫瘤病人糖代謝的影響。結果顯示，惡性腫瘤病人化療后糖代謝發(fā)生變化，表現(xiàn)為FBG或FINS升高，IRI增加;結合C肽釋放試驗有23例病人存在胰島β細胞功能受損，其中有13例病人為延遲型，提示化療對胰島功能的損傷主要表現(xiàn)為早期胰島素抵抗?；熃Y束后隨訪1月，復查C肽釋放試驗，結果提示在化療期間23例胰島功能受損的病人中，有15例恢復正常，5例仍表現(xiàn)為早期的胰島素抵抗，2例胰島功能明顯受損、趨向衰竭病人沒有恢復。這些病人胰島β細胞功能最終能否完全恢復至化療前狀態(tài)，有待繼續(xù)隨訪。

以多西他賽為基礎的聯(lián)合化療對胰島β細胞功能的影響，考慮與以下因素有關。①多西他賽作用于細胞的微絲、微管系統(tǒng)，在抗腫瘤的同時可以影響胰島β細胞分泌與釋放胰島素，從而引起血糖升

高[8]。②接受多西他賽化療期間，需要短期使用地塞米松預處理以減輕化療副作用，因糖耐量正常的病人短期使用糖皮質(zhì)激素后發(fā)展為糖尿病并不常見[15]，糖尿病的發(fā)生可能與糖皮質(zhì)激素的長期使用有關[16-17]，目前尚不清楚糖皮質(zhì)激素對胰島β細胞功能的影響。本文研究中化療期間C肽釋放曲線出現(xiàn)異常的病人，接受地塞米松的中位累積劑量為225 mg，該劑量的糖皮質(zhì)激素對人體血糖的代謝有一定的影響，但對于胰島細胞分泌功能是否有影響，目前尚不清楚。③文獻報道順鉑可以影響血糖代謝[11，18]，多出現(xiàn)在反復長療程大劑量化療后。本文病人平均接受4周期含順鉑方案化療，中位累積劑量480 mg，順鉑聯(lián)合多西他賽化療是否更易使病人胰島β細胞功能發(fā)生變化，尚需進一步分析。

綜上所述，以多西他賽為基礎的聯(lián)合化療對惡性腫瘤病人的胰島功能有影響，并且在化療結束隨訪1月有部分病人仍不能夠恢復。惡性腫瘤病人化療結束后胰島功能的損傷能否最終恢復正常，多久恢復正常，需要進一步研究?；煂盒阅[瘤病人血糖的影響應引起臨床的重視。

[參考文獻]

[1]戴月娣，陶莉，胡夕春，等. 化療對惡性腫瘤合并糖尿病患者血糖的影響[J].?臨床腫瘤學雜志， 2008，13（3）：254-257.

[2]張彥琴，張麗，葉淑蘭，等. 白血病合并糖尿病15例病因探討[J].?中國實用內(nèi)科雜志， 1996，16（9）：555.

[3]林燕. 乳腺癌化療誘發(fā)糖尿病1例[J].?中國普通外科雜志， 2002，11（8）：487.

[4]萬桂玲，吳仕光，魏奎秀. 惡性腫瘤與糖尿病的相關性[J].?齊魯醫(yī)學雜志， 2005，20（6）：478-480.

[5]蘭文華，匡弢，崔娟娟. 氧化應激對氟尿嘧啶誘導大鼠糖代謝異常的影響[J].?齊魯醫(yī)學雜志， 2016，31（1）：10-12.

[6]王朝華，曾浩霞，付天云，等. 不同化療藥物對大鼠血糖代謝的實驗研究[J].?中國婦產(chǎn)科臨床雜志， 2010，11（1）：48-51.

[7]FALKSON G， GELMAN R S， PANDYA K J， et al. Eastern cooperative oncology group randomized trials of observation versus maintenance therapy for patients with metastatic breast cancer in complete remission following induction treatment[J].?Journal of Clinical Oncology， 1998，16（5）：1669-1676.

[8]周寧，楊順娥，王淑琴. 化療藥物對乳腺癌患者糖代謝的影響[J].?新疆醫(yī)科大學學報， 2008，31（10）：1393-1395.

[9]HOTTAT， TAKIFUJIK. Toxicity during I-LV/5FU adjuvant chemotherapy as a modified RPMI regimen for patients with colorectal cancer[J].?Oncology Reports， 2005，14（2）：433-439.

[10]DANSUNTORNWONG B， CHANPRASERTYOTHIN S， JONGJAROENPRASERT W， et al. The relation between parameters from homeostasis model assessment and glycemic control in type 2 diabetes[J].?Journal of the Medical Association of Thailand， 2007，90（11）：2284-2290.

[11]NAN D N， FERNANDEZ-AYALA M， VILLEGAS M E， et al. Diabetes mellitus following cisplatin treatment[J].?Acta Oncologica， 2003，42（1）：75-78.

[12]張俊吉，沈鏗，郎景和. 化學藥物對卵巢惡性腫瘤患者血糖代謝的影響[J].?中華婦產(chǎn)科雜志， 2002，37（8）：481-483.

[13]張輝，王正慧，唐江岳. 晚期惡性腫瘤患者血糖測定的意義[J].?四川腫瘤防治， 1999，12（4）：14-16.

[14]陳棟，段文若，何娟，等. C肽釋放反應類型在糖尿病中的應用[J].?標記免疫分析與臨床， 2001，8（1）：1-3.

[15]SAAG K G， KOEHNKE R， CALDWELL J R， et al. Low-dose long-term corticosteroid-therapy in rheumatoid-arthriti-

san analysis of serious adverse events[J].?American Journal of Medicine， 1994，96（2）：115-123.

[16]VOLGI J R， BALDWIN D J. Glucocorticoid therapy and diabetes management[J].?The Nursing Clinics of North America， 2001，36（2）：333-339.

[17]CLORE J N， THURBY H L. Glucocorticoid-induced hyperglycemia[J].?Endocrine Practice， 2009，15（5）：469-474.

[18]BURTNESS B， GIBSON M， EGLESTON B， et al. Phase Ⅱ trial of docetaxel-irinotean combination in advanced esophageal cancer[J].?Annals of Oncology， 2009，20（7）：1242-1248.