基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的羌活—獨(dú)活藥對(duì)抗炎作用機(jī)制研究

段凱旋 李躍文 劉和波 王博龍

摘 要 目的：預(yù)測(cè)羌活-獨(dú)活藥對(duì)抗炎活性成分及其作用機(jī)制。方法：根據(jù)口服生物利用度≥30%和類(lèi)藥性≥0.18的原則分別篩選羌活、獨(dú)活的活性成分，通過(guò)中藥系統(tǒng)藥理學(xué)分析平臺(tái)（TCMSP）對(duì)羌活、獨(dú)活的潛在作用靶點(diǎn)進(jìn)行預(yù)測(cè)和篩選，然后以“Anti-inflammatory”為關(guān)鍵詞在人類(lèi)基因數(shù)據(jù)庫(kù)Genecards中檢索炎癥相關(guān)靶基因，并與羌活、獨(dú)活中活性成分靶基因映射篩選出共同靶點(diǎn)，再利用Cytoscape 3.5.1軟件建立活性成分-靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)。將篩選得到的靶點(diǎn)在相互作用基因/蛋白質(zhì)搜索工具平臺(tái)STRING V 10.5構(gòu)建其靶蛋白相互作用（PPI）網(wǎng)絡(luò)，并進(jìn)行京都基因與基因組百科全書(shū)（KEGG）信號(hào)通路和基因本體（GO）富集分析，以研究其抗炎機(jī)制。結(jié)果：從羌活、獨(dú)活藥對(duì)中共篩選得到香豆素、β-谷甾醇、歐前胡素、紫花前胡苷等15個(gè)活性成分，作用于轉(zhuǎn)錄因子AP-1、磷脂酰肌醇激酶3r亞基、雌激素受體等49個(gè)靶點(diǎn)，主要涉及乙型肝炎、細(xì)胞凋亡等19條信號(hào)通路，參與炎癥反應(yīng)調(diào)節(jié)、前列腺素類(lèi)生物合成等47個(gè)生物過(guò)程。結(jié)論：預(yù)測(cè)了羌活-獨(dú)活藥對(duì)活性成分多靶點(diǎn)、多通路、多生物過(guò)程的抗炎機(jī)制，為其進(jìn)一步的抗炎機(jī)制研究指明了方向。

關(guān)鍵詞 羌活；獨(dú)活；藥對(duì)；抗炎機(jī)制；靶蛋白相互作用；信號(hào)通路

Study on Anti-inflammatory Mechanism of Couplet Medicine of Notopterygium incisum-Angelica pubescens Based on Network Pharmacology

DUAN Kaixuan1，LI Yuewen1，LIU Hebo2，WANG Bolong1（1.School of Chemical and Biological Engineering， Yichun University， Jiangxi Yichun 336000， China；2.School of Medicine， Yichun University， Jiangxi Yichun 336000， China）

ABSTRACT OBJECTIVE： To predict the anti-inflammatory active components and mechanism of couplet medicine of Notopterygium incisum-Angelica pubescens. METHODS： According to the principle of oral bioavailability≥30% and drug- likeness≥0.18， active components of N. incisum and A. pubescens were screened； TCMSP was used to predict and screen the potential target of them. Using “Anti-inflammatory” as keyword， inflammatory related target genes were retrieved from human gene database Genecards. Common target was screened by mapping the target genes of active ingredients from couplet medicine of N. incisum-A. pubescens. The active ingredient-target network was established by using Cytoscape 3.5.1 software. The screened targets were used to construct the target protein interaction （PPI） network on the STRING V 10.5 platform. Its anti-inflammatory mechanism was studied by KEGG signaling pathway and GO biological enrichment analysis. RESULTS： Totally 15 active components such as coumarin， beta-sitosterol， ammidin， nodakenin were selected from couplet medicine of N. incisum-A. pubescens. Acting on 49 targets such as transcription factor AP-1， PI3-kinase subunit gamma， estrogen receptor， they mainly involved 19 signaling pathways such as hepatitis B and cell apoptosis， and were involved in 47 biological processes such as regulating inflammatory response and prostaglandin biosynthesis. CONCLUSIONS： The anti-inflammatory mechanism of active components of couplet medicine of N. incisum-A. pubescens on multi-target， multi-channel and multi-biological processes is predicted， and it points out the direction for further anti-inflammatory mechanism study.

KEYWORDS Notopterygium incisum； Angelica pubescens； Couplet medicine； Anti-inflammatory mechanism； Target protein interaction； Signaling pathway

羌活與獨(dú)活配伍始于唐《外臺(tái)秘要》之宣痹湯[1]，二藥合用屬于七情中的相須相助[2]，可散風(fēng)除濕、通絡(luò)止痛，用于治療風(fēng)寒濕痹。已故名老中醫(yī)焦樹(shù)德善用羌活-獨(dú)活藥對(duì)治療類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，認(rèn)為羌活散寒祛風(fēng)、勝濕止痛行氣分，主治上肢痹癥；獨(dú)活祛風(fēng)除濕、解表止痛行血分，善攻下肢痹癥。二藥相須為用，氣血雙調(diào)，上下同治，相互為用，可增強(qiáng)治療痹證之療效[3]。名醫(yī)孫曼之用羌活、獨(dú)活等治療感受風(fēng)邪所致咳嗽、鼻塞、流濁涕以及下肢水腫、腰背疼痛等證療效顯著[4]。劉晨等[5]研究發(fā)現(xiàn)，羌活-獨(dú)活藥對(duì)及其單味藥對(duì)弗氏完全佐劑誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎模型大鼠有一定的改善作用，且藥對(duì)作用優(yōu)于單藥。雖然臨床上羌活-獨(dú)活聯(lián)用治療類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等炎性疾病療效明確，但是其具體作用機(jī)制尚不清楚。

網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)由英國(guó)鄧迪（Dundee）大學(xué)的藥理學(xué)家于2007年首次提出[6]，并闡述為“下一代藥物研究范式”。近年來(lái)，隨著系統(tǒng)生物學(xué)、多向藥理學(xué)、生物信息學(xué)、計(jì)算機(jī)技術(shù)等學(xué)科的快速發(fā)展與融合，網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)作為藥物研究的新模式已經(jīng)從理論發(fā)展到了實(shí)踐。其以“疾病-基因-靶點(diǎn)-藥物”多層次、多角度的相互作用網(wǎng)絡(luò)為理念，挖掘藥學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)、生物學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)、疾病數(shù)據(jù)庫(kù)等多種數(shù)據(jù)庫(kù)的海量信息，運(yùn)用專(zhuān)業(yè)的可視化網(wǎng)絡(luò)分析軟件及算法進(jìn)行大數(shù)據(jù)綜合分析，從網(wǎng)絡(luò)層面系統(tǒng)綜合地觀察藥物如何干預(yù)和影響疾病網(wǎng)絡(luò)，從而揭示復(fù)雜藥物協(xié)同作用于人體的機(jī)制。其整體性、系統(tǒng)性的特點(diǎn)與中醫(yī)藥整體觀、辨證論治、組方配伍的原則不謀而合，在中醫(yī)藥藥效物質(zhì)基礎(chǔ)[7]、作用機(jī)制[8]、新藥研發(fā)[9]、新適應(yīng)證[10]、配伍規(guī)律[11]等方面展現(xiàn)出了巨大潛力，解決了實(shí)驗(yàn)研究周期長(zhǎng)、費(fèi)用高、低通量、盲目性等諸多弊端，已成為中醫(yī)藥復(fù)雜體系研究的新機(jī)遇、新利器。故本研究擬借助網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法，全面、系統(tǒng)地分析羌活-獨(dú)活藥對(duì)的成分、靶點(diǎn)、通路之間的網(wǎng)絡(luò)關(guān)系，旨在為闡明其抗炎的藥效物質(zhì)及作用機(jī)制提供理論參考。

1 材料與方法

1.1 數(shù)據(jù)庫(kù)與軟件

中藥系統(tǒng)藥理學(xué)分析平臺(tái)（TCMSP，http；//ibts.hkbu.edu.hk/LSP/tcmsp.php）；通用蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)庫(kù)UniProt（http：//www.uniprot. org/uploadlists/）；人類(lèi)基因數(shù)據(jù)庫(kù)Genecards（http：//www.genecards.org/）；蛋白質(zhì)互作平臺(tái)STRING V 10.5（https：//string-db.org/）；生物學(xué)信息注釋數(shù)據(jù)庫(kù)DAVID V 6.8（https：//david.ncifcrf.gov/）；網(wǎng)絡(luò)拓?fù)鋵傩苑治鲕浖﨏ytoscape 3.5.1（http：//cytoscape.org/）。

1.2 活性成分的選取

利用TCMSP平臺(tái)，根據(jù)口服生物利用度（OB）≥ 30%和類(lèi)藥性（DL）≥0.18的原則收集羌活、獨(dú)活兩味中藥的化學(xué)成分[12]，再結(jié)合文獻(xiàn)報(bào)道最終確定其活性成分，統(tǒng)一保存為.mol2格式文件。

1.3 靶點(diǎn)篩選及活性成分-靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建

通過(guò)TCMSP平臺(tái)收集羌活、獨(dú)活的潛在作用靶點(diǎn)，利用蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)庫(kù)UniProt轉(zhuǎn)換成對(duì)應(yīng)的基因名稱，在人類(lèi)基因數(shù)據(jù)庫(kù)Genecards中以“Anti-inflammatory”為關(guān)鍵詞，檢索炎癥相關(guān)靶基因，并與羌活、獨(dú)活藥對(duì)中活性成分靶基因映射篩選出共同靶點(diǎn)，確定為藥對(duì)活性成分的抗炎靶點(diǎn)。最后采用Cytoscape 3.5.1軟件建立活性成分-靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)（在該網(wǎng)絡(luò)中，節(jié)點(diǎn)代表化合物、靶蛋白，邊代表化合物-靶點(diǎn)的相互作用）。

1.4 靶點(diǎn)相互作用研究

為明確羌活-獨(dú)活藥對(duì)抗炎靶點(diǎn)之間的相互作用，將篩選得到的靶點(diǎn)在STRING平臺(tái)構(gòu)建其靶蛋白相互作用（PPI）網(wǎng)絡(luò)（圖中節(jié)點(diǎn)代表蛋白，線代表互作關(guān)系）。設(shè)置蛋白種類(lèi)為“Homo sapiens”，最低相互作用閾值設(shè)為中等“Medium confidence”，其他參數(shù)保持默認(rèn)設(shè)置。將PPI網(wǎng)絡(luò)圖導(dǎo)入Cytoscape 3.5.1軟件進(jìn)行拓?fù)鋵傩苑治觥＝柚癗etwork analyzer”功能，計(jì)算參與互作靶蛋白的度值（Degree）和介數(shù)（Betweenness），選取Degree和Betweenness 同時(shí)在平均數(shù)之上的靶標(biāo)作為關(guān)鍵靶標(biāo)，以明確藥對(duì)作用的主要靶點(diǎn)（PPI中度值反映了一個(gè)節(jié)點(diǎn)與其他節(jié)點(diǎn)的連接數(shù)目，介數(shù)是網(wǎng)絡(luò)中所有最短路徑中經(jīng)過(guò)該節(jié)點(diǎn)的路徑的數(shù)目占最短路徑總數(shù)的比，度值和介數(shù)是量化一個(gè)節(jié)點(diǎn)在網(wǎng)絡(luò)中重要性的主要拓?fù)鋮?shù)）[13]。

1.5 京都基因與基因組百科全書(shū)代謝通路富集分析

利用生物學(xué)信息注釋數(shù)據(jù)庫(kù)DAVID V 6.8進(jìn)行京都基因與基因組百科全書(shū)（KEGG）信號(hào)通路分析，物種與背景設(shè)置均為“Homo sapiens”（智人），以P<0.05為標(biāo)準(zhǔn)，研究靶點(diǎn)投射各通路中的個(gè)數(shù)及其在每個(gè)通路蛋白中的占比（百分率），明確其抗炎的主要信號(hào)通路。

1.6 基因本體生物過(guò)程富集分析

通過(guò)Cytoscape 3.5.1軟件中的“BiNGO”插件對(duì)關(guān)鍵靶點(diǎn)進(jìn)行基因本體（GO）生物過(guò)程富集分析（以P<0.05為標(biāo)準(zhǔn)判斷相關(guān)），建立GO生物過(guò)程層級(jí)關(guān)系圖，分析靶點(diǎn)在體內(nèi)可能參與的生物過(guò)程，并用“MCODE”插件對(duì)不同的生物過(guò)程進(jìn)行聚類(lèi)分析（MCODE是以節(jié)點(diǎn)賦權(quán)重、模塊預(yù)測(cè)以及可選的后期處理為步驟的，基于密度的局部搜索聚類(lèi)算法，可將不同類(lèi)別GO生物過(guò)程分為不同的子簇，同一子簇下的GO生物過(guò)程具有相似的功能特性，用以探究各子簇代表的主要GO生物過(guò)程及其藥理意義）。

2 結(jié)果

2.1 主要活性成分選取結(jié)果

根據(jù)OB≥30%和DL≥0.18的原則篩選藥效成分，雖然部分成分（如結(jié)晶乙酸柏木酯、亞油酸甲酯等）未達(dá)標(biāo)，但是這些成分在藥材中含量較高，加上較多文獻(xiàn)[14-16]均報(bào)道其具有明顯的藥理作用，因此將這些成分也納入到后續(xù)研究中，最終篩選出了15個(gè)化學(xué)成分。羌活、獨(dú)活藥材中活性成分及參數(shù)詳見(jiàn)表1。

2.2 靶點(diǎn)篩選及成分-靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)圖構(gòu)建結(jié)果

通過(guò)TCMSP平臺(tái)共找得170個(gè)靶蛋白，將這些靶蛋白轉(zhuǎn)化成對(duì)應(yīng)的基因。將170個(gè)靶基因與 Genecards數(shù)據(jù)庫(kù)挖掘到的8 561個(gè)抗炎相關(guān)基因映射后，得到共同靶基因49個(gè)，即為羌活-獨(dú)活藥對(duì)抗炎作用靶點(diǎn)。運(yùn)用Cytoscape 3.5.1軟件以15個(gè)活性成分及49個(gè)靶基因建立的活性成分-靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)圖中，共有64個(gè)節(jié)點(diǎn)、143條邊，充分體現(xiàn)了羌活-獨(dú)活多成分、多靶點(diǎn)的作用機(jī)制。羌活-獨(dú)活藥對(duì)活性成分-作用靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)圖見(jiàn)圖1。

2.3 靶點(diǎn)PPI 網(wǎng)絡(luò)分析結(jié)果

PPI網(wǎng)絡(luò)中實(shí)際包含47個(gè)節(jié)點(diǎn)（2個(gè)靶點(diǎn)未參與 PPI網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建）和189條相互作用連線。PPI 網(wǎng)絡(luò)平均Degree為8.04，平均Betweenness為3.1×10-2，Degree、Betweenness均超過(guò)平均值的靶點(diǎn)共有11 個(gè)，即這11個(gè)靶點(diǎn)為羌活-獨(dú)活藥對(duì)發(fā)揮抗炎藥效作用的關(guān)鍵靶點(diǎn)。羌活-獨(dú)活藥對(duì)靶點(diǎn)PPI網(wǎng)絡(luò)圖見(jiàn)圖2，關(guān)鍵靶點(diǎn)的拓?fù)鋮?shù)見(jiàn)表2。

2.4 KEGG代謝通路分析結(jié)果

符合P<0.05且與炎癥密切相關(guān)的信號(hào)通路包括乙型肝炎（Hepatitis B）、細(xì)胞凋亡（Apoptosis）等19條。其中乙型肝炎信號(hào)通路與炎癥的發(fā)生密切相關(guān)（P值最?。?，故以其為例觀察藥對(duì)活性成分作用靶點(diǎn)在該通路中的富集情況。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，羌活-獨(dú)活藥對(duì)活性成分可作用于該通路中的JUN、CAPS3、CAPS8、CAPS9、PIK3CG、BAX、CDK2、TGFB1等靶點(diǎn)，發(fā)揮抗炎作用?？寡鬃饔冒悬c(diǎn)KEGG代謝通路統(tǒng)計(jì)結(jié)果見(jiàn)表3，乙型肝炎信號(hào)通路圖見(jiàn)圖3。

2.5 GO生物富集過(guò)程分析結(jié)果

羌活-獨(dú)活藥對(duì)靶點(diǎn)GO生物過(guò)程富集得到293個(gè)生物過(guò)程。按照MCODE聚類(lèi)分析算法得到47個(gè)子簇，其中與抗炎密切相關(guān)的子簇包括細(xì)胞凋亡、細(xì)胞遷移與新生血管生成、炎癥反應(yīng)、T細(xì)胞反應(yīng)、白細(xì)胞反應(yīng)、病毒調(diào)控、皮質(zhì)類(lèi)固醇刺激的反應(yīng)、5-羥色胺分泌的負(fù)調(diào)節(jié)、前列腺素類(lèi)生物合成、淋巴調(diào)控等10個(gè)子簇。GO生物過(guò)程層級(jí)關(guān)系見(jiàn)圖4，子族注釋及中心GO生物富集過(guò)程見(jiàn)表4。

3 討論

羌活-獨(dú)活是治療類(lèi)風(fēng)濕性和風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的主要藥對(duì)，但其具體藥效成分并不清楚。本研究根據(jù)OB、DL以及文獻(xiàn)挖掘納入了15種成分，其中實(shí)驗(yàn)研究已明確證實(shí)的抗炎成分有香豆素、β-谷甾醇、歐前胡素和紫花前胡苷。如獨(dú)活香豆素有可能通過(guò)降低大鼠血清白細(xì)胞介素1α（IL-1α）、IL-1β、IL-6、腫瘤壞死因子α（TNF-α）等炎癥因子的表達(dá)，對(duì)帕金森病起到保護(hù)作用[16]；β-谷甾醇與阿司匹林聯(lián)合使用比單獨(dú)使用阿司匹林的抗炎效果更強(qiáng)[17]。胡榮等[18]通過(guò)耳腫脹法、足腫脹法、腹腔毛細(xì)血管法證實(shí)了歐前胡素通過(guò)降低前列腺素E2（PEG2）、IL-1以及TNF-α濃度發(fā)揮抗炎作用；熊友誼等[19]發(fā)現(xiàn)，紫花前胡苷能顯著下調(diào)哮喘模型小鼠 IL-4、IL-5、IL-13等炎性因子水平，抑制氣道炎性反應(yīng)，其余活性成分的抗炎作用還有待于實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步確認(rèn)。

PPI分析結(jié)果顯示，JUN、PIK3CG、ESR1、NOS、PTGS2等是羌活-獨(dú)活抗炎的關(guān)鍵靶點(diǎn)，而研究證實(shí)上述靶點(diǎn)與炎癥的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。如JUN是哺乳動(dòng)物細(xì)胞內(nèi)AP-1亞單位之一；而AP-1是位于JNK下游的關(guān)鍵信號(hào)蛋白分子，JNK受刺激后，可激活JUN，使其磷酸化，從而使炎癥轉(zhuǎn)錄啟動(dòng)并增強(qiáng)，導(dǎo)致炎癥持續(xù)和發(fā)展[20]。PIK3CG編碼蛋白屬于磷脂酰肌醇3-激酶 （PI3K） 的一個(gè)亞型， 主要表達(dá)在白細(xì)胞和心血管系統(tǒng)，在炎癥過(guò)程中扮演著重要作用[21]。研究發(fā)現(xiàn)[22]，人內(nèi)皮細(xì)胞上ESR1激活后能減少炎癥介質(zhì)TNF-α介導(dǎo)的促炎癥細(xì)胞黏附分子產(chǎn)生，從而抑制炎癥反應(yīng)。NOS3又稱eNOS，是內(nèi)皮型一氧化氮合酶，能夠催化血管內(nèi)皮細(xì)胞合成一氧化氮（NO），而NO在免疫反應(yīng)及炎癥反應(yīng)中發(fā)揮重要作用，如NO可通過(guò)調(diào)節(jié)炎癥信號(hào)和調(diào)節(jié)樹(shù)突狀細(xì)胞的生命周期而表現(xiàn)出抗炎作用[23]。PTGS2是前列腺素合成過(guò)程中的關(guān)鍵酶，而前列腺素是一種重要的炎癥介質(zhì)，參與機(jī)體炎癥反應(yīng)。Ban HS等[24]發(fā)現(xiàn)，歐前胡素能夠抑制大鼠腹膜巨噬細(xì)胞中前列腺素的產(chǎn)生，同時(shí)還能抑制環(huán)氧酶2和前列腺素E合成酶產(chǎn)生，從而發(fā)揮抗炎作用。

KEGG代謝通路及GO生物過(guò)程富集結(jié)果顯示，羌活-獨(dú)活藥對(duì)靶點(diǎn)參與多條抗炎鎮(zhèn)痛通路，如乙型肝炎、細(xì)胞凋亡等，涉及病毒調(diào)控、白細(xì)胞反應(yīng)、淋巴調(diào)控等炎癥生物過(guò)程。有研究也發(fā)現(xiàn)，歐前胡素能夠調(diào)控水泡性口腔炎病毒假型或糖蛋白gpl60包膜的人類(lèi)免疫缺陷病毒Ⅰ型對(duì)T細(xì)胞和HeLa細(xì)胞的感染[25]。另有研究表明[26]，羌活能顯著抑制弗氏完全佐劑所致的大鼠足腫脹，這與其調(diào)控大鼠全血白細(xì)胞吞噬功能以及淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化有關(guān)。

綜上所述，本研究應(yīng)用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法，對(duì)羌活-獨(dú)活藥對(duì)的活性成分、靶點(diǎn)以及通路間的復(fù)雜關(guān)系進(jìn)行了分析，初步揭示了其通過(guò)影響細(xì)胞遷移與凋亡、調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)，抑制炎癥因子產(chǎn)生，從而發(fā)揮抗炎效應(yīng)，這為對(duì)其做進(jìn)一步的抗炎機(jī)制實(shí)驗(yàn)研究指明了方向。

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（收稿日期：2018-12-31 修回日期：2019-03-27）

（編輯：林 靜）