五酯軟膠囊和甲磺酸伊馬替尼片聯(lián)合給藥后對大鼠體內(nèi)伊馬替尼藥動學(xué)的影響

徐文 劉濤 趙振寰 曹志紅 呂志強 馬敏 馬霖

摘 要 目的：研究五酯軟膠囊和甲磺酸伊馬替尼片聯(lián)合給藥后對大鼠體內(nèi)伊馬替尼藥動學(xué)的影響。方法：將大鼠分為單次給藥組和連續(xù)給藥組。單次給藥組大鼠分為伊馬替尼1組（灌胃空白大豆油+伊馬替尼混懸液10 mg/kg），五酯軟膠囊低、中、高劑量+伊馬替尼組（灌胃五酯軟膠囊溶液134、268、536 mg/kg+伊馬替尼混懸液10 mg/kg），每組6只，各組大鼠灌胃空白大豆油/五酯軟膠囊溶液30 min后再灌胃伊馬替尼混懸液。連續(xù)給藥組大鼠分為伊馬替尼2組（灌胃空白大豆油+灌胃伊馬替尼混懸液10 mg/kg），五酯軟膠囊低劑量+伊馬替尼組（灌胃五酯軟膠囊溶液134 mg/kg+伊馬替尼混懸液10 mg/kg），每組6只，各組大鼠連續(xù)灌胃空白大豆油/五酯軟膠囊溶液14 d，每天1次，末次給藥30 min后，再灌胃伊馬替尼混懸液。各組大鼠分別于伊馬替尼給藥前和末次給藥后0.5、1、2、2.5、3、4、5、6、8、12、24、36 h取血100 μL，采用高效液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜（HPLC-MS/MS）法測定大鼠血漿中伊馬替尼的血藥濃度，繪制藥-時曲線，并用DAS 2.0軟件擬合藥動學(xué)參數(shù)。結(jié)果：單次給藥后，與伊馬替尼1組比較，五酯軟膠囊低、中、高劑量+伊馬替尼組大鼠cmax、t1/2、AUC0-36 h、AUMC0-36 h均顯著增加（P<0.05或P<0.01）；連續(xù)給藥后，與伊馬替尼2組比較，伊馬替尼+五酯軟膠囊低劑量組大鼠cmax、t1/2、AUMC0-36 h均顯著增加（P<0.05或P<0.01）。結(jié)論：五酯軟膠囊單次給藥和連續(xù)給藥均對伊馬替尼的藥動學(xué)有影響，可增加伊馬替尼血藥濃度，并延長其半衰期。

關(guān)鍵詞 五酯軟膠囊；伊馬替尼；大鼠；藥動學(xué)；高效液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜

Effects of Wuzhi Soft Capsule Combined with Imatinib Mesylate Tablet on Pharmacokinetics of Imatinib in Rats after Administration

XU Wen，LIU Tao，ZHAO Zhenhuan，CAO Zhihong，LYU Zhiqiang，MA Min，MA Lin（Dept. of Pharmacy， the Affiliated Hospital of Qingdao University， Shandong Qingdao 266003， China）

ABSTRACT OBJECTIVE： To study the effects of Wuzhi soft capsule and imatinib mesylate tablet on the pharmacokinetics of imatinib in rats. METHODS： The rats were divided into single administration group and consecutive administration group. The single administration group was divided into imatinib group one （ig administration of blank soybean oil+imatinib suspension 10 mg/kg）， low-dose， medium-dose and high-dose of Wuzhi soft capsule+imatinib group （ig administration of Wuzhi soft capsule solution 134， 268， 536 mg/kg+imatinib suspension 10 mg/kg）， with 6 rats in each group. Each group was given imatinib suspension intragastrically 30 min after intragastric administration of blank soybean oil/Wuzhi soft capsule solution. The consecutive administration group was divided into imatinib group two （ig administration of blank soybean oil+imatinib suspension 10 mg/kg）， Wuzhi soft capsule low-dose+imatinib group （ig administration of Wuzhi soft capsule solution 134 mg/kg+imatinib suspension 10 mg/kg）， with 6 rats in each group. Each group was given blank soybean oil/Wuzhi soft capsule solution intragastrically for consecutive 14 d， once a day； 30 min after last administration， ig imatinib suspension. About 100 μL blood was collected before imatinib， 0.5， 1， 2， 2.5， 3， 4， 5， 6， 8， 12， 24 and 36 h after medication. The plasma concentration of imatinib was determined by HPLC-MS/MS. The pharmacokinetic parameters were fitted by using DAS 2.0 software. RESULTS： After single administration， compared with imatinib group one， cmax， t1/2， AUC0-36 h and AUMC0-36 h in low-dose， medium-dose and high-dose of Wuzhi soft capsule+imatinib group were increased significantly （P<0.05 or P<0.01）. After consecutive administration， compared with imatinib group two， cmax， t1/2 and AUMC0-36 h of imatinib+low-dose of Wuzhi soft capsule group were increased significantly （P<0.05 or P<0.01）. CONCLUSIONS： Single administration and consecutive administration of Wuzhi soft capsule influence the pharmacokinetics of imatinib， increase plasma concentration of imatinib and prolong half-time.

KEYWORDS Wuzhi soft capsule； Imatinib； Rat； Pharmaco- kinetics； HPLC-MS

伊馬替尼為一種特異性的強效酪氨酸激酶抑制劑，臨床上主要用于治療慢性粒細(xì)胞白血病（CML）急變期、加速期或α-干擾素治療失敗后的慢性期CML患者以及治療不能切除或發(fā)生轉(zhuǎn)移的惡性胃腸道間質(zhì)腫瘤（GIST）的成人患者。伊馬替尼血藥濃度個體差異大，其血藥濃度與藥物反應(yīng)和患者臨床獲益有關(guān)[1-5]。筆者在臨床中發(fā)現(xiàn)服用伊馬替尼的患者由于肝功能異常會服用保肝藥物復(fù)方甘草酸苷，二者聯(lián)用后伊馬替尼血藥濃度大幅下降，查詢相關(guān)文獻(xiàn)后發(fā)現(xiàn)，復(fù)方甘草酸苷主成分可誘導(dǎo)細(xì)胞色素P450（CYP）3A和P-糖蛋白的表達(dá)[6-7]，筆者推測CYP3A和P-糖蛋白受到誘導(dǎo)可能是導(dǎo)致伊馬替尼血藥濃度下降的作用。因此，選擇不會導(dǎo)致伊馬替尼血藥濃度下降的保肝藥物很有必要。據(jù)報道，五酯軟膠囊、五酯膠囊等含有南五味子提取物的保肝藥物可以通過抑制CYP活性而提高藥物的濃度[8]，因此筆者推測五酯軟膠囊不僅不會降低伊馬替尼的血藥濃度，還有可能提高其血藥濃度。但目前五酯軟膠囊對伊馬替尼血藥濃度的影響未見報道，因此，本研究分別考察了大鼠單次和多次給藥五酯軟膠囊對伊馬替尼血藥濃度的影響，以期為二者的臨床用藥安全提供參考。

1 材料

1.1 儀器

API4000+三重四極桿串聯(lián)質(zhì)譜系統(tǒng)（美國AB公司，該系統(tǒng)包括Analyst1.6.3質(zhì)譜數(shù)據(jù)處理軟件）；1290高效液相色譜儀（美國Agilent 公司）；超純水機（美國Millipore公司）。

1.2 藥品與試劑

五酯軟膠囊（四川光大制藥有限公司，批號：1401110，規(guī)格：0.5 g，每粒含五味子酯甲4.0 mg）；伊馬替尼對照品（美國Selleck Chemicals公司，批號：S102608，純度：≥99%）；甲磺酸伊馬替尼片（瑞士諾華制藥公司，批號：S0172，規(guī)格：100 mg）；馬來酸氯苯那敏對照品（內(nèi)標(biāo)，中國食品藥品檢定研究院，批號：100047-200602，純度：≥99%）；乙腈、甲醇、甲酸均為色譜純。

1.3 動物

Wistar大鼠，♂，體質(zhì)量240～260 g，由青島大學(xué)附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)動物實驗室提供，實驗動物使用許可證號：SYXK（魯）2015-0003。本研究通過青島大學(xué)附屬醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

2 方法與結(jié)果

2.1 實驗分組與給藥

2.1.1 單次給藥 取大鼠隨機分為伊馬替尼1組[灌胃空白大豆油+伊馬替尼混懸液（0.5%羧甲基纖維素鈉溶解甲磺酸伊馬替尼片，現(xiàn)用現(xiàn)配，下同）10 mg/kg]，五酯軟膠囊低、中、高劑量+伊馬替尼組[灌胃五酯軟膠囊溶液（膠囊內(nèi)容物加大豆油稀釋所得）134、268、536 mg/kg+伊馬替尼混懸液10 mg/kg]，每組6只，各組大鼠灌胃空白大豆油或五酯軟膠囊溶液30 min后再灌胃伊馬替尼混懸液，五酯軟膠囊給藥劑量根據(jù)人臨床用藥劑量的1、2、4倍換算而得，伊馬替尼大鼠給藥劑量根據(jù)人臨床用藥劑量的1倍換算而得。

2.1.2 連續(xù)給藥 取大鼠隨機分為伊馬替尼2組[灌胃空白大豆油+伊馬替尼混懸液10 mg/kg]，五酯軟膠囊低劑量+伊馬替尼組（灌胃五酯軟膠囊溶液134 mg/kg+伊馬替尼混懸液10 mg/kg），每組6只，各組大鼠連續(xù)灌胃空白大豆油或五酯軟膠囊溶液14 d，每天1次，末次給藥30 min后，再灌胃伊馬替尼混懸液。

2.2 血漿樣品的采集及前處理

各組大鼠在伊馬替尼灌胃前和灌胃后0.5、1、2、2.5、3、4、5、6、8、12、24、36 h眼眶取血約100 μL，置于肝素抗凝的試管中，以12 000 r/min（離心半徑為5 cm，下同）離心5 min取血漿于-20 ℃保存。檢測時取血漿樣品20 μL于試管中，加入60 μL含有內(nèi)標(biāo)（500 ng/mL）的甲醇溶液，渦旋混合2 min，12 000 r/min離心10 min，取上清液5 μL進(jìn)樣測定。

2.3 大鼠血漿中伊馬替尼血藥濃度測定的方法學(xué)考察

參考2015年版《中國藥典》（四部）生物樣品定量分析方法驗證指導(dǎo)原則[9]進(jìn)行考察。

2.3.1 色譜條件 色譜柱：ZORBAX SB-C18（100 mm×2.1 mm，3.5 μm）；流動相：乙腈（A）-0.1 %的甲酸溶液（B），梯度洗脫（洗脫程序：0～0.5 min，32%A；0.51～3.0 min，32%→70%A；3.1～3.5 min，70%A）；流速：0.4 mL/min；柱溫：40 ℃；進(jìn)樣量：5 μL。

2.3.2 質(zhì)譜條件 采用電噴霧離子源（ESI），正離子模式，伊馬替尼和馬來酸氯苯那敏的檢測條件：質(zhì)荷比 （m/z）分別為494.5→394.4、275.2→230.0，去簇電壓（DP）分別為92、47 V，碰撞能量（CE）分別為36、44 eV。質(zhì)譜參數(shù)：碰撞氣壓力為6×104 Pa，氣簾氣壓力為2×105 Pa，霧化氣壓力為4.48×105 Pa，輔助氣為4.48×105 Pa，噴霧電壓為5 500 V，霧化溫度為550 ℃。

2.3.3 溶液的制備 （1）伊馬替尼對照品溶液的制備：取適量伊馬替尼加入甲醇溶解，制成質(zhì)量濃度分別為2、5、20、50、200、500、2 000和5 000 ng/mL的伊馬替尼對照品系列溶液。（2）內(nèi)標(biāo)溶液的制備：取馬來酸氯苯那敏約10 mg置于100 mL量瓶中，加入甲醇適量，超聲（功率：200 W，頻率：40 kHz）溶解，冷卻至室溫后加甲醇至刻度得到內(nèi)標(biāo)母液，然后用甲醇將母液稀釋至500 ng/mL作為工作溶液。

2.3.4 專屬性考察 取空白血漿、空白血漿+伊馬替尼對照品（加內(nèi)標(biāo)）、灌胃伊馬替尼3 h后血漿樣品（加內(nèi)標(biāo)，單次給藥），按“2.3.1”“2.3.2”項下色譜與質(zhì)譜條件進(jìn)樣測定。結(jié)果，空白血漿的內(nèi)源性物質(zhì)不干擾伊馬替尼和內(nèi)標(biāo)的測定，表明該方法專屬性良好，樣品總離子流圖見圖1。

2.3.5 線性關(guān)系、檢測限與定量下限考察 取“2.3.3（1）”伊馬替尼對照品系列溶液，各100 μL于試管中，60 ℃氮氣吹干溶劑，分別加入100 μL大鼠空白血漿渦旋混合，得到質(zhì)量濃度分別為2、5、20、50、200、500、2 000和5 000 ng/mL的系列溶液。按“2.3.1”“2.3.2”項下色譜與質(zhì)譜條件進(jìn)樣測定，以伊馬替尼質(zhì)量濃度為橫坐標(biāo)（x），伊馬替尼峰面積與內(nèi)標(biāo)峰面積之比為縱坐標(biāo)（y），進(jìn)行加權(quán)線性回歸（權(quán)重1/x2），得回歸方程為y=0.139x+0.009 91（r=0.999 3），伊馬替尼檢測質(zhì)量濃度線性范圍為2～ 5 000 ng/mL，檢測限為0.5 ng/mL（信噪比為3 ∶ 1），定量下限為2 ng/mL（信噪比為10 ∶ 1）。

2.3.6 精密度試驗 同“2.3.5”項下方法制備的伊馬替尼低、中、高質(zhì)量濃度（5、200、2 000 ng/mL）的伊馬替尼血漿質(zhì)控樣品，按“2.3.1”“2.3.2”項下色譜與質(zhì)譜條件進(jìn)樣測定，每個濃度同日內(nèi)連續(xù)測定6次，計算日內(nèi)精密度；連續(xù)5 d進(jìn)樣，計算日間精密度。結(jié)果，日內(nèi)精密度的RSD≤8.22%（n=6），日間精密度的RSD≤10.23%（n=5），表明儀器精密度符合要求。

2.3.7 準(zhǔn)確度試驗 取“2.3.6”項下制備的伊馬替尼低、中、高質(zhì)量濃度（5、200、2 000 ng/mL）的質(zhì)控樣品，再按“2.3.1”“2.3.2”項下色譜與質(zhì)譜條件進(jìn)樣測定，記錄伊馬替尼和馬來酸氯苯那敏峰面積，并計算濃度，然后與真實濃度的比值計算回收率。結(jié)果，伊馬替尼低、中、高質(zhì)量濃度和馬來酸氯苯那敏的回收率分別為95.4%、97.1%、97.7%、92.3%，表明準(zhǔn)確度符合生物樣品分析要求。

2.3.8 基質(zhì)效應(yīng) 取空白大鼠血漿20 μL于試管中，加入60 μL甲醇，渦旋混合2 min，12 000 r/min離心10 min，取適量上清液60 ℃氮氣吹干溶劑，再用20 μL低、中、高質(zhì)量濃度（5、200、2 000 ng/mL）伊馬替尼溶液和60 μL內(nèi)標(biāo)溶液復(fù)溶，按“2.3.1”“2.3.2”項下色譜與質(zhì)譜條件進(jìn)樣測定，得到峰面積A；另取等質(zhì)量濃度不加基質(zhì)殘留物的伊馬替尼溶液和內(nèi)標(biāo)溶液按“2.3.1”“2.3.2”項下色譜與質(zhì)譜條件進(jìn)樣測定，得到峰面積B，A與B的比值即為基質(zhì)效應(yīng)。結(jié)果，伊馬替尼低、中、高質(zhì)量濃度和馬來酸氯苯那敏的基質(zhì)效應(yīng)分別為98.5%、100.7%、102.5%、98.6%。

2.3.9 穩(wěn)定性試驗 取“2.3.6”項下高、中、低質(zhì)量濃度（5、200、2 000 ng/mL）的質(zhì)控樣品室溫放置12 h，考察室溫條件下樣品放置的穩(wěn)定性；在-20 ℃冰箱放置30 d，考察樣品長期儲存的穩(wěn)定性；-20 ℃冷凍然后室溫融化，重復(fù)進(jìn)行3次考察凍融時的穩(wěn)定性；將“2.2”項下預(yù)處理后的樣品室溫放置24 h，考察預(yù)處理后樣品待檢測過程中的穩(wěn)定性。結(jié)果，低、中、高質(zhì)量濃度的質(zhì)控樣品室溫放置12 h的RSD均<3.24%（n=6），-20 ℃放置30 d的RSD均<5.12%（n=6），-20 ℃冷凍后室溫融化重復(fù)3次的RSD均<-7.35%（n=6），預(yù)處理后的樣品室溫放置24 h的RSD均<-2.47%（n=6）。表明樣品在采集、儲存、預(yù)處理及待檢測過程中均能保持穩(wěn)定。

2.4 藥動學(xué)實驗

各組大鼠血漿按“2.2”項下方法進(jìn)樣預(yù)處理，按“2.3.1”“2.3.2”項下色譜與質(zhì)譜條件方法進(jìn)樣測定，采用DAS 2.0軟件進(jìn)行分析，利用非隔室模型計算給藥后伊馬替尼在各組大鼠體內(nèi)的藥動學(xué)參數(shù)。采用SPSS 22.0 軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，數(shù)據(jù)均以x±s表示，采用t檢驗進(jìn)行組間比較， P<0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。單次給藥組大鼠體內(nèi)伊馬替尼的藥-時曲線見圖2，連續(xù)給藥組大鼠體內(nèi)伊馬替尼的藥-時曲線見圖3，單次給藥組大鼠體內(nèi)伊馬替尼的藥動學(xué)參數(shù)見表1，連續(xù)給藥組大鼠體內(nèi)伊馬替尼的藥動學(xué)參數(shù)見表2。

與伊馬替尼1組比較，五酯軟膠囊低劑量+伊馬替尼組伊馬替尼的t1/2、五酯軟膠囊高劑量+伊馬替尼組伊馬替尼的cmax、t1/2、AUC0→36 h均顯著增加（P<0.05或P<0.01），表明單次給予不同劑量的五酯軟膠囊使伊馬替尼的cmax、t1/2、AUC0→36 h有不同程度的增加，且隨著五酯軟膠囊劑量的增加，影響更加明顯。與伊馬替尼2組比較，五酯軟膠囊低劑量+伊馬替尼組伊馬替尼的cmax、t1/2、AUMC0→36 h均顯著增加（P<0.05或P<0.01），表明連續(xù)給藥五酯軟膠囊14 d后仍能增加伊馬替尼的cmax、t1/2、AUMC0→36 h。

3 討論

采用伊馬替尼進(jìn)行治療時需長期服用藥物，在這期間患者難免因其它疾病服用其他藥物，因此需要關(guān)注伊馬替尼與其他藥物的相互作用。伊馬替尼在體內(nèi)的代謝和轉(zhuǎn)運廣泛，主要經(jīng)過藥物代謝酶CYP3A4和CYP3A5代謝[10]，同時也可被轉(zhuǎn)運體P-糖蛋白轉(zhuǎn)運到體外[11]，因此其他藥物可能影響到伊馬替尼的血藥濃度，如唑類抗真菌藥物可抑制伊馬替尼被人肝微粒體的代謝而提高其血藥濃度[12]；P-糖蛋白抑制劑可以顯著提高伊馬替尼的血藥濃度[13]；芹菜素單次給藥可提高伊馬替尼的血藥濃度，而多次給藥后反而會降低伊馬替尼的血藥濃度[14]；染料木素長期使用也會降低伊馬替尼的血藥濃度[15]。P-糖蛋白的誘導(dǎo)劑如圣約翰草也可降低伊馬替尼的血藥濃度[16-17]。鑒于伊馬替尼可能發(fā)生廣泛的藥物相互作用，因此研究其他藥物對其血藥濃度是否有影響及影響的強弱對臨床安全用藥很有必要。

本研究采用馬來酸氯苯那敏作為內(nèi)標(biāo)，主要基于以下幾點考慮：兩者結(jié)構(gòu)有類似之處，均有苯環(huán)和吡啶結(jié)構(gòu)，且離子化時受到的影響同步；其次，兩者色譜保留行為相似，宜于同時測定。

本研究結(jié)果表明，五酯軟膠囊單次或連續(xù)給藥后均能提高伊馬替尼在大鼠體內(nèi)的血藥濃度，筆者推測，五酯軟膠囊對伊馬替尼的代謝酶和轉(zhuǎn)運體無明顯的誘導(dǎo)作用，對于服用伊馬替尼的肝損害患者會更加安全。但是在后續(xù)兩者聯(lián)合使用時，還是應(yīng)監(jiān)測伊馬替尼的血藥濃度以防血藥濃度過高引起不良反應(yīng)。

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（收稿日期：2018-10-30 修回日期：2019-01-03）

（編輯：唐曉蓮）