原發(fā)性乳腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌的研究進(jìn)展

曹技磊 王鋼樂(lè)

摘要：原發(fā)性乳腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌是乳腺癌當(dāng)中的一種罕見(jiàn)的特殊類型，從其第一次被描述至今已有50余年歷史，因業(yè)內(nèi)對(duì)其認(rèn)識(shí)的不斷改變和加深，診斷標(biāo)準(zhǔn)也多次更新，直到2003年世界衛(wèi)生組織（WHO）才首次明確了定義和診斷標(biāo)準(zhǔn)。該病發(fā)病率低，病例數(shù)少，目前對(duì)其疾病起源尚無(wú)定論，亦無(wú)針對(duì)性的臨床治療指南或規(guī)范，大樣本，前瞻性的臨床研究也有所缺乏，治療往往參考非特殊型乳腺癌的方案。本文通過(guò)查閱相關(guān)文獻(xiàn)對(duì)原發(fā)性乳腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌目前的研究現(xiàn)狀進(jìn)行綜述，以期對(duì)未來(lái)臨床研究方向提供建議和參考，為今后的臨床實(shí)踐提供更多借鑒和幫助。

關(guān)鍵詞：乳腺腫瘤;神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤;原發(fā)性;非特殊型乳腺癌

中圖分類號(hào)：R737.9? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2019.15.013

文章編號(hào)：1006-1959（2019）15-0038-04

Abstract：Primary breast neuroendocrine carcinoma is a rare and special type of breast cancer. It has been described for more than 50 years since its first description. Due to the constant changes and deepening of its understanding in the industry， the diagnostic criteria have been updated many times. It was not until 2003 that the World Health Organization （WHO） first defined definitions and diagnostic criteria. The incidence of the disease is low， the number of cases is small， the origin of the disease is still inconclusive， there is no targeted clinical treatment guidelines or norms， large samples， prospective clinical research is also lacking， treatment often refers to non-specific breast cancer program. This article reviews the current research status of primary breast neuroendocrine carcinoma by consulting relevant literature， in order to provide suggestions and references for future clinical research directions， and provide more reference and help for future clinical practice.

Key words：Breast neoplasms;Neuroendocrine neoplasms;Primary;Non-specific breast cancer

原發(fā)性乳腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌（primary neuroendocrine breast carcinomas，NEBC）最早是被Feyrter F和Hartmann G在1963年描述為在鏡下形態(tài)上類似腸道類癌的浸潤(rùn)性乳腺癌[1]。1977年，Cubilla AL等[2]描述了另外8例具有類癌生長(zhǎng)模式的乳腺癌病例，并首次提供了其組織病理學(xué)分類以及臨床和預(yù)后分析。然而，直到2003年WHO才參考Sapino A等[3]的意見(jiàn)，將NEBC定義為上皮起源的形態(tài)學(xué)上似于胃腸道和肺神經(jīng)內(nèi)分泌癌的腫瘤細(xì)胞，并且要求超過(guò)50%總數(shù)的細(xì)胞表達(dá)神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物，并除外其它器官轉(zhuǎn)移所致，包括實(shí)性型、小細(xì)胞型、大細(xì)胞型3種組織學(xué)亞型，而實(shí)性型又根據(jù)組織學(xué)形態(tài)分為實(shí)性黏附型、腺泡型和實(shí)性乳頭狀型。通過(guò)多年的臨床應(yīng)用與實(shí)踐后，2012年WHO對(duì)NEBC的定義進(jìn)行了修正，取消了要求半數(shù)以上腫瘤細(xì)胞表達(dá)神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物的限制，并根據(jù)分化程度將其分為高分化的神經(jīng)內(nèi)分泌癌（類癌）、低分化的神經(jīng)內(nèi)分泌癌（小細(xì)胞癌）、以及伴有神經(jīng)內(nèi)分泌分化的浸潤(rùn)性癌的3種亞型[4]。隨著對(duì)其認(rèn)識(shí)的不斷加深，越來(lái)越多的研究涉及到本疾病的多個(gè)方面中。本文將從其組織起源、病理特征、鑒別診斷、臨床特點(diǎn)、輔助檢查、治療及預(yù)后等方面歸納整理并進(jìn)行綜述，并對(duì)今后可開(kāi)展研究提出相關(guān)建議。

1組織起源

NEBC的組織起源尚無(wú)明確結(jié)論，仍存在爭(zhēng)議。一種學(xué)說(shuō)包括Bussolat G等[5]認(rèn)為進(jìn)展為NEBC的神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞存在并來(lái)源于正常乳房組織中，之后神經(jīng)內(nèi)分泌原位癌的發(fā)現(xiàn)及向浸潤(rùn)性癌的進(jìn)展，似乎進(jìn)一步證實(shí)了這種假設(shè)[6]。另一種學(xué)說(shuō)認(rèn)為NEBC是神經(jīng)系統(tǒng)的嗜銀細(xì)胞遷移到乳腺組織中所致[2]。此外還有報(bào)道認(rèn)為NEBC的腫瘤細(xì)胞是由乳腺干細(xì)胞分化為內(nèi)分泌細(xì)胞而來(lái)的[7]?？傊?，目前NEBC細(xì)胞來(lái)源尚無(wú)定論，需今后更多詳實(shí)的實(shí)驗(yàn)結(jié)果和數(shù)據(jù)來(lái)證實(shí)。

2病理特征

Sapino A等[3]認(rèn)為具有如下病理特征可以幫助NEBC的診斷：①細(xì)胞呈實(shí)性片狀排列，周圍有柵欄狀結(jié)構(gòu)，或者島狀排列，由纖細(xì)的纖維血管分隔;②向產(chǎn)生黏液的方向分化，細(xì)胞內(nèi)黏液或細(xì)胞外黏液;③低級(jí)別的核分級(jí)。此外，皋嵐湘等[8]補(bǔ)充認(rèn)為以下特點(diǎn)也很重要：①胞質(zhì)嗜酸性細(xì)顆粒狀或透亮，細(xì)胞之間的界限不清楚;②神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的傳統(tǒng)核特點(diǎn)，即核淡染，染色質(zhì)細(xì)，核仁不清楚;③出現(xiàn)短梭形細(xì)胞。但由于NEBC的細(xì)胞形態(tài)多樣，異質(zhì)性強(qiáng)，僅形態(tài)上的特點(diǎn)可能還會(huì)與其他類型乳腺癌有所相同，干擾診斷。因此除以上形態(tài)學(xué)的特點(diǎn)外，NEBC的診斷還需進(jìn)行免疫組化神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物的表達(dá)來(lái)進(jìn)一步明確診斷。常用的免疫組化標(biāo)記中如嗜鉻顆粒蛋白A（hromogranin，CgA）和突觸素（naptophysin，SYN）具有最佳的敏感性和特異性。而神經(jīng)元特異性烯醇化酶及CD56等其他免疫組化標(biāo)記，也可在部分NEBC病例中陽(yáng)性，但敏感性和特異性較低，不能用做常規(guī)診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]。

此外，在Wei B等[10]的統(tǒng)計(jì)中，NEBC患者ER、PR、HER-2的陽(yáng)性率分別為92%、69%、3%，其認(rèn)為激素受體陽(yáng)性率相對(duì)于非特殊類型的乳腺癌要更高，而HER-2陽(yáng)性率更低。這一結(jié)論也與Zekioglu O等[11]的研究數(shù)據(jù)相符合。Bogina G等[12]進(jìn)一步通過(guò)免疫組化結(jié)果的分類統(tǒng)計(jì)，在NEBC的患者中約50%屬于分子分型中l(wèi)uminal B型[ER（+）/HER2（-）/Ki67≥14%]乳腺癌。

3鑒別診斷

NEBC的鑒別診斷主要是需除外來(lái)自乳房外器官的轉(zhuǎn)移性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤。據(jù)統(tǒng)計(jì)轉(zhuǎn)移性腫瘤約占總體乳房腫瘤的不到了1%，并且最常見(jiàn)于血液轉(zhuǎn)移或?qū)?cè)乳房轉(zhuǎn)移[13];另一方面，神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤多見(jiàn)消化道與肺部，NEBC約占1%[14]。Perry KD等[15]的報(bào)道統(tǒng)計(jì)高達(dá)44%的轉(zhuǎn)移性乳腺神經(jīng)內(nèi)分泌乳房腫瘤被誤診為原發(fā)性乳腺腫瘤。因?yàn)镹EBC與轉(zhuǎn)移性神經(jīng)內(nèi)分泌癌在形態(tài)學(xué)特點(diǎn)上十分相似，所以在沒(méi)有提供相關(guān)臨床背景及輔助檢查參考條件下，僅憑形態(tài)學(xué)特點(diǎn)對(duì)兩類疾病鑒別十分困難。有報(bào)道指出，輔助檢查中胸腹部CT及PET-CT的應(yīng)用，對(duì)除外乳腺外器官轉(zhuǎn)移性腫瘤有著重要作用[16]。從病理形態(tài)學(xué)角度看，如果能夠發(fā)現(xiàn)相關(guān)的導(dǎo)管原位癌組分，即被認(rèn)為是證實(shí)為乳房原發(fā)性腫瘤的重要證據(jù)[17]。免疫組化方面，在轉(zhuǎn)移性乳腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌與NEBC的鑒別中，經(jīng)典的神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)記如CgA及SYN及常規(guī)檢測(cè)的ER和PR均作用不大，而最具特異性的原發(fā)性乳腺腫瘤標(biāo)記物是轉(zhuǎn)錄因子GATA3的表達(dá)，乳房珠蛋白和巨囊性病液體蛋白GCDFP15。在繼發(fā)性腫瘤方面，肺來(lái)源的腫瘤中約70%為TTF1陽(yáng)性，胃腸道來(lái)源的腫瘤100%表達(dá)CDX2[13]?？傊?，對(duì)于原發(fā)與繼發(fā)性乳腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌的鑒別相對(duì)困難，需結(jié)合臨床輔助檢查、病理形態(tài)及免疫組化結(jié)果綜合考慮評(píng)估。

4臨床特點(diǎn)

NEBC在臨床上非常少見(jiàn)，據(jù)統(tǒng)計(jì)占全部乳腺癌的1%以下[18]。實(shí)際上NETs的真實(shí)的臨床發(fā)生率很難確定，NEBC相較于非特殊類型的乳腺癌并無(wú)明顯區(qū)別的臨床特征，此外，神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物的檢測(cè)并不常規(guī)用于乳腺癌的診斷和研究。多數(shù)患者是因?yàn)槿榉磕[物就診，少數(shù)可因乳頭溢液而來(lái)[19，20]，極少數(shù)患者可因異位激素分泌過(guò)多而產(chǎn)生相關(guān)類癌綜合征的表現(xiàn)[21]。NEBC主要發(fā)現(xiàn)于老年女性，并且發(fā)病年齡較非特殊類型乳腺癌明顯推后[22]，男性患者偶有報(bào)道[19，23]。Zhang Y等[22]發(fā)現(xiàn)NEBC與非特殊類型乳腺相比，腫瘤直徑明顯更大，而淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況的發(fā)生要更少一些，總體TNM分期無(wú)明顯差異。

5輔助檢查

毛勤香等[20]報(bào)道NEBC病例中X 線征象主要表現(xiàn)為邊界清晰的高密度腫塊和局灶性不對(duì)稱，這與程玉書等[24]的統(tǒng)計(jì)結(jié)果相符，另外在乳腺鉬靶X線中，可疑惡性鈣化表現(xiàn)不常見(jiàn)。有研究顯示，NEBC在多普勒超聲檢查中多呈現(xiàn)不均勻低回聲，形態(tài)不規(guī)則，血流信號(hào)豐富、彈性評(píng)分高，少出現(xiàn)微鈣化、縱橫比大于1或后方回聲衰減等典型惡性征象，灰階超聲、彩色超聲及彈性超聲的聯(lián)合應(yīng)用有助于病變的定性診斷，但仍易與浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌混淆[25，26]。NEBC在磁共振成像中顯示為均勻的低信號(hào)強(qiáng)度，T1加權(quán)像上早期強(qiáng)化明顯[27]。此外，龍?jiān)俜f等[28]也有將99Tcm-MIBI腫瘤顯像應(yīng)用于NEBC診斷的報(bào)道，但病例數(shù)較少，仍需進(jìn)一步評(píng)價(jià)其價(jià)值。總之，NEBC在影像學(xué)輔助檢查中存在一定特異性，但與非特殊型乳腺癌鑒別仍十分困難，需要以包括腫物切除活檢或粗針穿刺在內(nèi)的獲取組織學(xué)標(biāo)本后，結(jié)合形態(tài)學(xué)及免疫組化中神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物的表達(dá)才能明確診斷。

6治療

目前國(guó)內(nèi)外尚無(wú)針對(duì)NEBC的治療指南及規(guī)范，通常參考非特殊型浸潤(rùn)性乳腺癌。手術(shù)仍是治療早期NEBC的主要手段，根據(jù)腫瘤大小、個(gè)數(shù)、位置、是否伴散在惡性鈣化、具體臨床分期、患者意愿、自身乳房條件等多方面因素，可考慮采取包括保乳根治術(shù)+術(shù)后輔助放療及患側(cè)乳房全切伴或不伴即刻或延遲乳房重建等多種手術(shù)方式，腋窩處理方式通常根據(jù)前哨淋巴結(jié)活檢結(jié)果而決定。目前尚無(wú)針對(duì)NEBC人群，比較不同手術(shù)治療方式間效果的大樣本，較長(zhǎng)隨訪時(shí)間的臨床數(shù)據(jù)。關(guān)于NECB患者輔助放療的建議，通?？紤]放射治療的適應(yīng)人群可參考非特殊型浸潤(rùn)性乳腺癌。近期已有放療可改善NEBC患者的預(yù)后指標(biāo)的報(bào)道[29，30]。對(duì)于輔助或新輔助化療在NEBC中的應(yīng)用，其作用效果未有明確數(shù)據(jù)。有報(bào)道指出，NEBC和胃腸道及肺部神經(jīng)內(nèi)分泌癌類似，對(duì)化療并不敏感[31]。但大多數(shù)研究還是肯定了化療在NEBC治療中的作用及價(jià)值。目前認(rèn)為化療的適應(yīng)癥主要是用于那些綜合腫瘤免疫組化結(jié)果及局部淋巴結(jié)情況后，評(píng)價(jià)為中高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的患者。常用的化療方案也通常參考非特殊類型乳腺癌，不同的研究報(bào)道分別肯定了蒽環(huán)類單藥及CAF聯(lián)合方案化療在NEBC患者中的作用[30，32]。此外，那些用于治療肺小細(xì)胞癌的化療方案，也已有在NEBC小細(xì)胞亞型應(yīng)用的報(bào)道[33]。因?yàn)镹EBC患者中高比例的激素受體表達(dá)，內(nèi)分泌治療理論上應(yīng)該占有重要地位，已有報(bào)道顯示在NEBC患者中應(yīng)用內(nèi)分泌治療已取得明顯的生存獲益[10，34]。因HER2基因擴(kuò)增情況較少出現(xiàn)于NECB患者中，故目前尚無(wú)該人群中靶向治療效果評(píng)定的數(shù)據(jù)結(jié)論，但理論上存在HER2基因擴(kuò)增的患者，還是應(yīng)該考慮積極應(yīng)用抗HER2治療。

7預(yù)后

目前對(duì)于NEBC患者的預(yù)后不僅沒(méi)有得到確定結(jié)論，而且已發(fā)表的報(bào)道相關(guān)數(shù)據(jù)存在很大差異。例如有報(bào)道指出與特殊型乳腺癌患者相比，NEBC患者OS指標(biāo)要更好[35]，而Miremadi A等[36]和van Krimpen C等[37]報(bào)道稱NEBC患者與非特殊類型乳腺癌患者相比，在總體生存和無(wú)病生存等預(yù)后方面均無(wú)明顯差異。此外Wei B等[10]和Zhang Y等[22]的報(bào)道中NEBC的患者OS，局部復(fù)發(fā)情況等卻又有更差預(yù)后數(shù)據(jù)。這可能與單項(xiàng)研究中患者數(shù)較少、腫瘤分期比例不同、治療方式差異等綜合因素相關(guān)。

8總結(jié)與展望

NEBC是非常的罕見(jiàn)的乳腺腫瘤，因發(fā)病例數(shù)少，循證數(shù)據(jù)有限，目前并無(wú)針對(duì)性的實(shí)踐規(guī)范與指南，治療方法大體參考非特殊類型乳腺癌。手術(shù)、放療及內(nèi)分泌治療在報(bào)道中的積極作用已被證實(shí)，而化療和靶向治療的效果目前仍存在爭(zhēng)議，需更多的數(shù)據(jù)來(lái)支持和驗(yàn)證。目前對(duì)于這種少發(fā)疾病的預(yù)后也尚未明確，同樣需要今后進(jìn)一步研究確定。另一方面，NEBC中不同亞型間經(jīng)過(guò)不同治療后的差異效果，具體亞型間預(yù)后的差別都是今后需要更多投入更多研究及關(guān)注的方面。

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收稿日期：2019-5-13;修回日期：2019-5-25

編輯/肖婷婷