魚(yú)油脂肪乳的應(yīng)用進(jìn)展

康丹瑜，李詠華，王小妹，梁北梅，溫愷嘉，楊 陽(yáng)，王國(guó)財(cái)，許文東，袁 誠(chéng)

0 引言

脂肪乳劑是指靜脈注射用的脂質(zhì)乳劑，由瑞典醫(yī)師、營(yíng)養(yǎng)研究員Arvid Wretlind發(fā)明，并于1962年在瑞典被批準(zhǔn)用于臨床，于1972年獲得FDA批準(zhǔn)使用。脂肪乳劑的發(fā)明開(kāi)創(chuàng)了腸外營(yíng)養(yǎng)的新紀(jì)元，結(jié)束了幾十年來(lái)以高滲葡萄糖為非蛋白質(zhì)能量的靜脈營(yíng)養(yǎng)的舊時(shí)代[1]。

經(jīng)過(guò)近半個(gè)世紀(jì)的發(fā)展，脂肪乳制劑經(jīng)歷了長(zhǎng)鏈脂肪乳、中長(zhǎng)鏈脂肪乳、結(jié)構(gòu)脂肪乳、魚(yú)油脂肪乳、橄欖油脂肪乳劑以及最新的SMOF脂肪乳劑的發(fā)展歷程[2-3]，脂肪乳劑代謝特點(diǎn)的不同決定了其臨床應(yīng)用的不同。本文主要針對(duì)含有豐富ω-3脂肪酸的魚(yú)油脂肪乳劑進(jìn)行綜述，通過(guò)對(duì)其來(lái)源、主要化學(xué)成分、臨床應(yīng)用以及不良反應(yīng)等方面的概述，為醫(yī)藥工作者對(duì)魚(yú)油脂肪乳的深入了解和應(yīng)用提供參考。

1 魚(yú)油簡(jiǎn)介

魚(yú)油是油性魚(yú)類組織中提取的油脂，內(nèi)含豐富的脂肪酸類成分，根據(jù)碳?xì)滏滐柡统潭鹊牟煌?，主要分為飽和脂肪酸、單不飽和脂肪酸和多不飽和脂肪?PUFAs)。魚(yú)油的主要活性成分是ω-3PUFAs，其中又以二十碳五烯酸(Eicosapentaenoic acid，簡(jiǎn)稱EPA)、二十二碳六烯酸(Docosahexaenoic acid，簡(jiǎn)稱DHA)為主，此外還含有少量的α-亞麻酸(n-3)、順-6,9,12,15-十八碳四烯酸(n-3)、順-8,11,14,17-二十碳四烯酸(n-3)、二十一碳五烯酸(Heneicosapentaenoic acid，簡(jiǎn)稱HPA，n-3)以及二十二碳五烯酸(Docosapentaenoate acid，簡(jiǎn)稱DPA，n-3)等[4]。

魚(yú)的種類和部位的不同，所含有的EPA、DHA總量不同[5]。作為魚(yú)油來(lái)源的魚(yú)自身并不會(huì)產(chǎn)生ω-3PUFAs，而是通過(guò)食用微藻或者餌料魚(yú)來(lái)進(jìn)行富集和積累。目前世界海洋漁業(yè)大國(guó)用于生產(chǎn)魚(yú)油的幾種主要海洋魚(yú)類有步魚(yú)、金槍魚(yú)、沙丁魚(yú)、鮭魚(yú)、鯡魚(yú)。其中油性魚(yú)類如鮭魚(yú)、鯡魚(yú)、鯖魚(yú)、鳳尾魚(yú)和沙丁魚(yú)中所提取的油中ω-3PUFAs成分是ω-6 PUFAs的7倍之多，而金槍魚(yú)的魚(yú)油也含有少量的ω-3PUFAs[6]。

研究表明，魚(yú)油因其豐富的ω-3PUFAs而具有獨(dú)特的藥理作用，主要表現(xiàn)在抗炎[7]、降血脂[8]、抗抑郁[9]、免疫調(diào)節(jié)[10]以及輔助改善記憶[11-13]等方面。

2 魚(yú)油脂肪乳

魚(yú)油脂肪乳劑是指以魚(yú)油作為唯一油脂來(lái)源所制備的脂肪乳制劑。上個(gè)世紀(jì)九十年代開(kāi)始，出現(xiàn)以魚(yú)油為原料制備脂肪乳制劑應(yīng)用到腸外營(yíng)養(yǎng)領(lǐng)域，因其豐富的ω-3PUFAs使得魚(yú)油脂肪乳劑在減少促炎性介質(zhì)釋放和減少臟器損害方面都顯示出其相對(duì)于傳統(tǒng)脂肪乳劑的優(yōu)越性[3]。

2.1 魚(yú)油脂肪乳的化學(xué)成分 以費(fèi)森尤斯卡比公司生產(chǎn)的魚(yú)油脂肪乳劑“ω-3魚(yú)油脂肪乳注射液”為例進(jìn)行分析。ω-3魚(yú)油脂肪乳劑是以魚(yú)油作為唯一的油脂來(lái)源，其占比為10%(100 g/L)，此外還添加了磷脂、甘油以及α-生育酚等成分(見(jiàn)表1[14])，其中α-生育酚可作為抗氧化劑。

通過(guò)對(duì)該乳劑的脂肪酸組成分析[4,14]，得知魚(yú)油乳劑中主要含有的脂肪酸如下：①ω-3PUFAs(約占35%)：EPA、DHA、DPA、HPA、α-亞麻酸、順-6，9，12，15-十八碳四烯酸以及順-8，11，14，17-二十碳四烯酸；②ω-6 PUFAs(約占7%)：亞油酸、花生四烯酸、C22:5(n-6)；③飽和脂肪酸(約占21%)：豆蔻酸、棕櫚酸、硬脂酸以及花生酸；④其他脂肪酸：油酸(約占15%)、棕櫚油酸(約占9%)等。

表1 ω-3魚(yú)油脂肪乳注射液的組成及參數(shù)

2.2 魚(yú)油脂肪乳的臨床應(yīng)用

2.2.1 在肺炎患者中的應(yīng)用 魚(yú)油脂肪乳在肺炎患者的應(yīng)用主要表現(xiàn)在抗炎、免疫調(diào)節(jié)等方面。楊立新等[16]將80例重癥肺炎患者分成對(duì)照組和研究組，對(duì)照組給予20%中長(zhǎng)鏈脂肪乳制劑，研究組提供20%中長(zhǎng)鏈脂肪乳制劑+ω-3魚(yú)油脂肪乳。治療7 d后研究組免疫球蛋白(Immunoglobulin，Ig)G、IgA、細(xì)胞免疫T細(xì)胞亞群(CD3+、CD4+、CD4+/ CD8+)值明顯高于對(duì)照組，腫瘤壞死因子α (Tumor necrosis factor，TNF-α)、白細(xì)胞介素(Interleukin，IL)6、降鈣素原(Procalcitonin，PCT)、C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)降低幅度較對(duì)照組明顯，表明魚(yú)油脂肪乳可減輕ICU重癥肺炎患者的炎癥反應(yīng)，控制應(yīng)激反應(yīng)的發(fā)生。

陳旭[17]為探討魚(yú)油脂肪乳對(duì)老年革蘭陰性菌感染致重癥肺炎患者的血漿鈣元素水平的影響，將老年革蘭陰性菌感染致重癥肺炎患者60例分為2組，對(duì)照組予以常規(guī)治療，觀察組予以常規(guī)治療聯(lián)合ω-3魚(yú)油脂肪乳。結(jié)果顯示，觀察組有效率為80%，對(duì)照組為33%，且觀察組患者血漿鈣元素顯著低于對(duì)照組，表明魚(yú)油脂肪乳對(duì)老年革蘭陰性菌感染致重癥肺炎患者的血漿鈣元素水平具有調(diào)節(jié)作用，可有效緩解患者的全身炎癥反應(yīng)，提高患者機(jī)體的免疫力。

周霞等[18]將呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎患者分成對(duì)照組和觀察組，結(jié)果顯示，予以常規(guī)治療聯(lián)合ω-3魚(yú)油脂肪乳的觀察組患者D-乳酸及內(nèi)毒素水平明顯低于僅給予常規(guī)治療的對(duì)照組，表明ω-3魚(yú)油脂肪乳對(duì)呼吸相關(guān)性肺炎有良好的輔助臨床治療效果。

2.全民健身休閑設(shè)施條件得以改善。2016年，廣西籌措169億元用于全民健身工程項(xiàng)目建設(shè)，重點(diǎn)支持建設(shè)18個(gè)縣級(jí)體育場(chǎng)館、41個(gè)街道（社區(qū)）全民健身廣場(chǎng)暨街道（社區(qū)）多功能運(yùn)動(dòng)場(chǎng)、72個(gè)鄉(xiāng)鎮(zhèn)全民健身廣場(chǎng)暨鄉(xiāng)鎮(zhèn)農(nóng)民體育健身工程、80條全民健身路徑和371個(gè)2016年度“脫貧摘帽”貧困村村級(jí)農(nóng)民體育健身工程等體育惠民設(shè)施。

2.2.2 在慢性阻塞性肺病患者中的應(yīng)用 李東風(fēng)等[19]為探討ω-3魚(yú)油脂肪乳對(duì)慢性阻塞性肺疾病急性加重(AECOPD)行機(jī)械通氣患者氧化應(yīng)激及炎癥反應(yīng)的影響，將92例AECOPD患者分為觀察組和對(duì)照組，兩組均給予常規(guī)治療、營(yíng)養(yǎng)支持及機(jī)械通氣治療，其中對(duì)照組予以20%中長(zhǎng)鏈脂肪乳劑，觀察組予以10%的ω-3魚(yú)油脂肪乳。治療1周后發(fā)現(xiàn)觀察組血清及支氣管肺泡灌洗液中超氧化物歧化酶(SOD)水平高于對(duì)照組，而丙二醛、CRP、IL-1β、IL-6以及TNF-α水平均低于對(duì)照組，證明ω-3魚(yú)油脂肪乳可減輕行機(jī)械通氣的AECOPD患者氧化應(yīng)激及炎癥反應(yīng)。唐衛(wèi)東等[20]對(duì)慢性阻塞性肺疾病有創(chuàng)機(jī)械通氣患者，在腸外營(yíng)養(yǎng)支持方案中分別予以中長(zhǎng)鏈脂肪乳與魚(yú)油脂肪乳進(jìn)行對(duì)比研究，發(fā)現(xiàn)魚(yú)油脂肪乳治療組患者的炎癥反應(yīng)指標(biāo)均低于中長(zhǎng)鏈脂肪乳治療組，表明魚(yú)油脂肪乳可減輕慢性阻塞性肺疾病患者在有創(chuàng)機(jī)械通氣期間的炎癥反應(yīng)，改善患者免疫功能。

2.2.3 在重癥哮喘患者中的應(yīng)用 李永興等[21]通過(guò)探討魚(yú)油脂肪乳對(duì)成人重癥哮喘機(jī)體炎癥及免疫功能的影響發(fā)現(xiàn)，魚(yú)油脂肪乳治療組炎癥因子TNF-α、IL-1、IL-6、CRP水平明顯低于對(duì)照組，而免疫指標(biāo)CD3+、CD4+、CD4+/ CD8+明顯高于對(duì)照組，證明魚(yú)油脂肪乳能有效降低重癥哮喘急性發(fā)作患者炎癥反應(yīng)，有效改善血?dú)饨Y(jié)果和通氣功能。

2.2.4 在肝移植患者中的應(yīng)用 江濤等[22]考察ω-3魚(yú)油脂肪乳對(duì)肝移植患者的炎癥因子譜及預(yù)后的影響，將36例同種異體原位肝移植患者前瞻性隨機(jī)分為實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組，PN支持中，實(shí)驗(yàn)組在移植手術(shù)后第2天在中長(zhǎng)鏈脂肪乳中添加ω-3魚(yú)油脂肪乳，對(duì)照組中長(zhǎng)鏈脂肪乳中未添加，結(jié)果顯示，對(duì)照組移植后IL-6/IL-10明顯升高，IL-10/TNF-α則明顯下降，并持續(xù)至移植后第8天；而實(shí)驗(yàn)組在移植后第8天時(shí)IL-6/IL-10已經(jīng)出現(xiàn)顯著降低，兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，IL-10/TNF-α則已恢復(fù)至移植前水平。結(jié)果表明，肝移植后添加ω-3魚(yú)油脂肪乳可調(diào)整促炎/抗炎因子平衡，糾正過(guò)度炎癥反應(yīng)，改善預(yù)后。

2.2.5 在消化道腫瘤患者中的應(yīng)用 Liang等[23]研究了臨床上分別采用大豆油脂肪乳(對(duì)照組)與大豆油脂肪乳聯(lián)合ω-3魚(yú)油脂肪乳(魚(yú)油組)對(duì)結(jié)直腸癌患者進(jìn)行腸外營(yíng)養(yǎng)供給以考察其對(duì)患者的免疫調(diào)節(jié)作用，結(jié)果顯示兩組患者的耐受性均良好，魚(yú)油組患者IL-6、TNF-α下降水平明顯優(yōu)于對(duì)照組，而CD3+、CD4+水平的上升率則高于對(duì)照組，由此表明魚(yú)油脂肪乳的攝入可能有利于降低大腸癌根治性切除患者的炎癥反應(yīng)，調(diào)節(jié)其免疫能力，改善患者預(yù)后。林永良等[24]探討消化系統(tǒng)腫瘤患者外周血中T淋巴細(xì)胞亞群在使用ω-3魚(yú)油脂肪乳前后的變化，證實(shí)了魚(yú)油脂肪乳有利于促進(jìn)患者CD3+、CD4+、CD8+細(xì)胞水平的上升，提高腫瘤患者的免疫力，改善預(yù)后。

2.2.6 在重癥急性胰腺炎患者中的作用 李迪等[25]觀察了ω-3魚(yú)油脂肪乳對(duì)重癥急性胰腺炎患者全身炎癥反應(yīng)的影響，發(fā)現(xiàn)治療組(靜脈注射ω-3魚(yú)油脂肪乳)患者體內(nèi)CRP、PCT、IL-6以及TNF-α水平明顯低于治療前，且較對(duì)照組(予以等滲鹽水)下降明顯，證明ω-3魚(yú)油脂肪乳可降低重癥急性胰腺炎患者的全身炎癥反應(yīng)程度。牛高華等[26]通過(guò)臨床研究證實(shí)了ω-3魚(yú)油脂肪乳不僅為重癥急性胰腺炎患者提供了機(jī)體能量，同時(shí)調(diào)控炎癥反應(yīng)，縮短住院時(shí)間，減少了其他并發(fā)癥的發(fā)生。

2.2.7 在膿毒癥患者中的應(yīng)用 馬年斌等[27]通過(guò)比較加與不加魚(yú)油脂肪乳對(duì)膿毒癥患者進(jìn)行營(yíng)養(yǎng)支持，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與不加魚(yú)油脂肪乳治療組對(duì)比，添加魚(yú)油脂肪乳進(jìn)行治療時(shí)患者的炎癥介質(zhì)指標(biāo)下降明顯，而免疫指標(biāo)上升明顯。洪澄英等[28]考察了65例患者分別予以常規(guī)治療(對(duì)照組)與常規(guī)治療加ω-3魚(yú)油脂肪乳注射液(觀察組)的臨床效果差異，結(jié)果顯示，觀察組患者血漿丙二醛、SOD 水平均顯著高于對(duì)照組，而血清TNF-α、IL-6 水平則顯著低于對(duì)照組。以上結(jié)果證實(shí)，魚(yú)油脂肪乳可有效減輕膿毒癥患者的炎癥反應(yīng)，改善患者體液及細(xì)胞免疫功能。

2.2.9 在早產(chǎn)嬰兒中的應(yīng)用 Pawlik等[31]通過(guò)對(duì)40例早產(chǎn)嬰兒臨床上分別予以常規(guī)治療與魚(yú)油脂肪乳聯(lián)合常規(guī)治療進(jìn)行營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充，發(fā)現(xiàn)魚(yú)油組出現(xiàn)需要激光治療視網(wǎng)膜病變和膽汁淤積的患者例數(shù)均明顯少于常規(guī)治療組，表明ω-3魚(yú)油脂肪乳在一定程度上可以降低早產(chǎn)嬰兒嚴(yán)重視網(wǎng)膜病變的風(fēng)險(xiǎn)。此外，魚(yú)油組患者在治療的第7、14天，血漿和紅細(xì)胞DHA水平較高，提示ω-3魚(yú)油脂肪乳的攝入對(duì)嬰兒神經(jīng)發(fā)育具有長(zhǎng)期的益處。

魚(yú)油脂肪乳對(duì)患者肝功能具有作用。馮筱青等[32]為考察魚(yú)油脂肪乳劑是否可以改善腸外營(yíng)養(yǎng)引起的肝功能損害和膽汁淤積，將100例需要長(zhǎng)期全合一靜脈營(yíng)養(yǎng)支持的患者分為普通脂肪乳劑的對(duì)照組與普通脂肪乳劑聯(lián)合魚(yú)油脂肪乳劑的試驗(yàn)組，結(jié)果試驗(yàn)組血清中總膽紅素(Total bilirubin，TBIL)、直接膽紅素(Direct bilirubin，DBIL)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(Alanine aminotransferase，ALT)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(Aspartate aminotransferase，AST)、堿性磷酸酶(Alkaline phosphatase，ALP)、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶(Gamma glutamyl transferase，γ-GT)水平均明顯低于對(duì)照組，驗(yàn)證添加ω-3魚(yú)油脂肪乳對(duì)患者的肝功能損害具有一定程度的改善作用。

魚(yú)油脂肪乳中發(fā)揮抗炎及免疫調(diào)節(jié)作用的主要活性成分是ω-3PUFAs。ω-3PUFAs在機(jī)體內(nèi)發(fā)揮抗炎作用的機(jī)制可能是通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)抑制作用來(lái)影響酶的活性，使細(xì)胞膜上的磷脂在磷脂酶的代謝下產(chǎn)生效能偏低的前列腺素3系列、白三烯5系列和血栓烷A3系列產(chǎn)物，減少ω-6 PUFAs來(lái)源的類二十烷酸炎性介質(zhì)的生成，進(jìn)而減輕機(jī)體的炎癥反應(yīng)，達(dá)到抗炎作用[14]。而在免疫調(diào)節(jié)方面，ω-3PUFAs可以顯著改變細(xì)胞膜磷脂構(gòu)成，增加磷脂細(xì)胞和其他細(xì)胞膜的流動(dòng)性，同時(shí)還可以影響細(xì)胞膜上受體的空間結(jié)構(gòu)及其信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，最后影響基因表達(dá)，起到免疫增強(qiáng)或抑制的作用。

3 魚(yú)油脂肪乳的不良反應(yīng)

在臨床應(yīng)用中，長(zhǎng)鏈脂肪乳使用最為廣泛，但因ω-6脂肪酸含量較高，易在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為花生四烯酸，進(jìn)一步可合成前列腺素、血栓素等促炎因子，同時(shí)臨床也證實(shí)長(zhǎng)鏈脂肪乳具有損傷內(nèi)皮系統(tǒng)、免疫抑制、促進(jìn)血小板凝集等不良反應(yīng)。中長(zhǎng)鏈脂肪乳與傳統(tǒng)長(zhǎng)鏈脂肪乳相比，其代謝、供能速度更快，發(fā)生肝功能損害的風(fēng)險(xiǎn)更低，更適用于肝功能損害者。結(jié)構(gòu)脂肪乳劑較長(zhǎng)鏈脂肪乳、中長(zhǎng)鏈脂肪乳相比血漿清除率更快，可減輕血游離脂肪酸增加和酮癥酸中毒等癥狀的發(fā)生。魚(yú)油脂肪乳在炎癥反應(yīng)、免疫調(diào)節(jié)方面具有其他脂肪乳所不能及的優(yōu)點(diǎn)。橄欖油脂肪乳在針對(duì)早產(chǎn)兒、嚴(yán)重?zé)齻颊呔哂忻黠@的優(yōu)勢(shì)。而SMOF脂肪乳因其獨(dú)特的配方具有較好的機(jī)體代謝和耐受性[2]。

目前，根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，脂肪乳在臨床上不良反應(yīng)案例主要集中在過(guò)敏反應(yīng)、中樞神經(jīng)損害、腎損害、肝功能損害、脂肪超載綜合征、彌漫性血管內(nèi)凝血、陰莖勃起異常、低血糖等方面[33-36]。由于魚(yú)油脂肪乳在臨床常與其他脂肪乳聯(lián)合使用，單獨(dú)針對(duì)魚(yú)油脂肪乳的臨床不良反應(yīng)報(bào)道較少。其中，甘潤(rùn)鑫等[37]報(bào)道了1例心臟術(shù)后輸入魚(yú)油脂肪乳致急性肝損傷的個(gè)案案例，其余未見(jiàn)報(bào)道。此外，魚(yú)油脂肪乳說(shuō)明書(shū)中還明確標(biāo)示魚(yú)油脂肪乳有可能造成患者出血時(shí)間延長(zhǎng)及血小板聚集抑制等不良反應(yīng)。

4 結(jié)語(yǔ)

魚(yú)油脂肪乳作為第3代脂肪乳制劑，是首個(gè)功能性脂肪乳注射液。目前魚(yú)油脂肪乳在重癥患者以及器官移植患者的炎性反應(yīng)、免疫調(diào)節(jié)、腸營(yíng)養(yǎng)的改善[38]以及縮短住院時(shí)間等方面起到重要的輔助作用，具有廣泛的臨床應(yīng)用價(jià)值。但由于國(guó)內(nèi)脂肪乳技術(shù)應(yīng)用規(guī)模較小、發(fā)展緩慢，現(xiàn)今我國(guó)魚(yú)油脂肪乳制劑主要依賴于進(jìn)口，應(yīng)用方面受到了極大的牽制。因此，國(guó)內(nèi)廠商急需掌握核心技術(shù)，開(kāi)發(fā)出屬于我國(guó)自主的魚(yú)油脂肪乳制劑，推動(dòng)魚(yú)油脂肪乳得到更充分的應(yīng)用。