臨床藥師參與克羅恩病的藥物治療實踐

周 易，田龍夫，周 帆，譚 露，李火平，彭愛珍

0 引言

克羅恩病(Crohn’s disease，CD)是一種病因尚不明確的胃腸道慢性炎性肉芽腫性疾病，病變可累及胃腸道各個部位，多見于末段回腸及其鄰近的結(jié)腸，呈節(jié)段性或跳躍式分布[1]，屬于炎癥性腸病的一種。本病病程多遷延，有終身復發(fā)傾向，不易根治，臨床以腹痛、腹瀉、體重下降、腹塊、瘺管形成和腸梗阻為特點，可伴有發(fā)熱等全身表現(xiàn)以及關節(jié)、皮膚、眼、口腔黏膜等腸外損害等。根據(jù)病變部位、程度、有無并發(fā)癥以及個體對藥物的反應和耐受程度，治療方法不盡相同。目前，CD的治療以藥物治療為主，營養(yǎng)支持、手術治療等亦發(fā)揮一定作用[2]。因此，在CD治療中存在藥物選用、給藥途徑選擇、維持治療及藥物不良反應的預防等問題。本文介紹臨床藥師通過參與中度CD患者的治療，為醫(yī)護人員和患者提供藥學服務，制訂個體化藥物治療方案，保證了患者治療安全有效。

1 病例資料

患者，男，26歲，身高173 cm，體重51 kg，因“右下腹間斷性疼痛伴腹瀉3年余，加重4 d”入院?；颊?年來右下腹痛反復發(fā)作，為間斷性鈍痛，以夜間為著，進食后加重，伴排便增多，每天3～5次，大便呈黃色糊狀，無頭暈、心慌，無反酸、惡心及嘔吐，無便血、發(fā)熱。外院腹部CT檢查示：右下腹回盲部腸管壁增厚，炎癥？腫瘤？腹部彩超檢查：右下腹異?；芈?，建議進一步檢查?；颊邽檫M一步診治，來我院就診，門診以“右下腹疼痛”收治消化內(nèi)科。

入院查體：T 36.7 ℃，P 116次/min，R 20次/min，腹平軟，未捫及包塊，右下腹壓痛，無反跳痛，聽診腸鳴音5～7次/min，移動性濁音(-)。血常規(guī)：WBC 14.4×109個/L，N 83.4%；電解質(zhì)：Ca2+2.22 mmol/L，K+3.78 mmol/L；血生化：TB(總膽紅素)34.5 μmol/L、DB(直接膽紅素)14.8 μmol/L；便常規(guī)示：棕黃色稀糊樣便，白細胞(-)，紅細胞(-)；紅細胞沉降率44.00 mm/h；C反應蛋白：32.3 mg/L。結(jié)腸鏡檢查示：回盲末端及回盲瓣多發(fā)性潰瘍伴糜爛，升結(jié)腸多發(fā)性息肉，管腔狹窄。病理學檢查示：(回盲瓣)黏膜慢性炎癥。根據(jù)患者病史、臨床表現(xiàn)及輔助檢查，臨床診斷為CD。入院后主要治療藥物見表1。

表1 主要治療藥物

2 主要治療藥物的分析與藥學服務

2.1 水楊酸類藥物的應用 依據(jù)《我國炎癥性腸病診斷與治療的共識意見(2012年·廣州)》，氨基水楊酸類制劑主要適用于輕度活動性CD的治療以及CD患者藥物誘導緩解后的維持治療。該患者雖屬于慢性活動期的中度 CD，但無手術指征，治療方面仍以內(nèi)科治療為主，醫(yī)師認為給予該患者氨基水楊酸類制劑抗腸道炎癥治療是合理的[3]，準備給予柳氮磺吡啶。藥師查閱文獻發(fā)現(xiàn)，有多中心研究表明，氨基水楊酸類制劑美沙拉嗪緩釋顆粒對輕中度CD均有明顯的緩解作用[4]，并且美沙拉嗪緩釋制劑為pH依賴藥物，能在回腸末段和結(jié)腸定位釋放，適用于回腸結(jié)腸型CD，其不良反應較柳氮磺吡啶少，無明顯的男性不育和骨髓抑制等，故建議醫(yī)師給予美沙拉嗪緩釋顆粒進行治療。另外，生物堿類草藥及提取物在治療炎癥性腸病患者或?qū)嶒炐越Y(jié)腸炎的療效評價具有顯著的作用[5]。其中，小檗堿在生物堿抗炎活性中報道最多、引用最多，聯(lián)合水楊酸類制劑，可以降低疾病活動指數(shù)和組織學損傷[6]。故建議醫(yī)師加用鹽酸小檗堿抗腸道炎癥，醫(yī)師采納。

2.2 糖皮質(zhì)激素的選用 對于中度活動性CD患者，糖皮質(zhì)激素治療是首選[7]，因其可下調(diào)促炎基因的轉(zhuǎn)錄，抑制免疫細胞的募集和炎癥組織黏附分子的表達[8]，從而迅速控制活動性CD病情緩解。醫(yī)師最初考慮給予醋酸潑尼松20 mg口服，2次/d。藥師注意到糖皮質(zhì)激素雖是誘導活動期CD緩解的一種高效藥物，但長期大劑量使用可引起諸多不良反應，如糖尿病、消化道損傷、動脈粥樣硬化、二重感染、骨質(zhì)疏松、向心性肥胖、白內(nèi)障等[9]，且黏膜愈合率低，甚至引起死亡[10]。藥師查閱文獻發(fā)現(xiàn)，雖然新型糖皮質(zhì)激素口服布地奈德在誘導輕中度活動性回結(jié)腸CD緩解方面與傳統(tǒng)糖皮質(zhì)激素療效相近，但是其口服局部作用于腸道，經(jīng)肝臟首過代謝后全身生物利用度較低，引起的相關不良反應較傳統(tǒng)糖皮質(zhì)激素明顯減少，安全性較高。歐洲CD和結(jié)腸炎組織共識會議推薦，對于輕、中度回結(jié)腸CD患者，可給予布地奈德9 mg/d治療8～16周，待病情緩解后逐步減少使用劑量[11]，并在3～4個月內(nèi)停藥，能更好地保護腎上腺功能。該患者病變部位在回盲部，為減少激素相關不良反應，提高用藥安全性，藥師建議選用口服局部作用激素布地奈德[12]，醫(yī)師采納。

2.3 抗菌藥物治療選擇及腸道菌群的調(diào)節(jié) CD合并感染者首選抗菌藥物治療，但該患者無明顯發(fā)熱和肛周并發(fā)癥等癥狀，且抗菌藥物并非CD患者的一線治療藥物，藥師認為該患者無抗菌藥物應用指征，建議醫(yī)師停用環(huán)丙沙星和甲硝唑。目前CD的發(fā)病機制尚不完全明確，一般認為免疫反應、腸道細菌、遺傳因素是該病的共同致病因子[13]。因此，腸道菌群失調(diào)與 CD的發(fā)病密切相關[14]，此患者有明顯的腹瀉癥狀，故應用微生態(tài)制劑利于患者的病情緩解[15-16]。酪酸梭菌制劑的成分是酪酸梭菌，其為人體腸道暫住菌，能與益生菌共生，促進其增殖發(fā)育，并抑制致病菌的生長繁殖，進而改善腸道微循環(huán)[17]。藥師建議停用抗菌藥物，給予酪酸梭菌活菌膠囊，醫(yī)師采納。

2.4 抑酸治療 糖皮質(zhì)激素可刺激胃酸和胃蛋白酶過多分泌，并抑制胃黏液分泌，降低胃黏膜的抵抗力，同時可增強迷走神經(jīng)興奮性，從而導致消化性潰瘍和出血[18]。此外，炎癥性腸病患者體內(nèi)活性氧(ROS)水平升高，炎癥黏膜抗氧化水平降低，最終導致慢性炎性損傷[19]，可導致或加重應激性潰瘍。因此，預防應激性潰瘍或長期大劑量使用糖皮質(zhì)激素治療的患者，臨床上一般給予護胃治療。有報道，質(zhì)子泵抑制劑可明顯改善CD患者癥狀[2]，故患者住院期間醫(yī)師給予奧美拉唑抑酸治療。對于奧美拉唑鈉的配制，臨床藥師向護士做了相關提醒：由于奧美拉唑穩(wěn)定性受溶液的pH值、光線、溫度等影響較大，特別是在酸性環(huán)境下，容易產(chǎn)生聚合反應，導致其化學結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，出現(xiàn)變色現(xiàn)象，使藥效下降。配制和使用時需注意以下事項：①因為葡萄糖注射液pH值為酸性，所以配制奧美拉唑要求選用包裝內(nèi)氯化鈉注射液作為溶媒[20]；②配制時不宜添加其他藥物；③配制時瓶塞應使用酒精消毒，禁止回吸藥液操作，避免與其他藥物混合滴注；④配制后應在25 ℃下保存，并于4 h內(nèi)滴注完畢，以確保藥物療效。

2.5 個體化營養(yǎng)支持 CD患者在其慢性腸道病變的進程中，因膳食攝入不足、腸吸收不良、代謝率增高、服用某些藥物可干擾營養(yǎng)物質(zhì)吸收等因素，可導致包括某些維生素與礦物質(zhì)不足等營養(yǎng)素缺乏病[21]，如體重下降、低蛋白血癥等。有研究表明，營養(yǎng)支持治療不但能改善患者營養(yǎng)狀況，減少手術并發(fā)癥，提高生活質(zhì)量，還能誘導和維持 CD 緩解[22]。因此，腸內(nèi)營養(yǎng)(Enteral nutrition，EN)給CD治療帶來了一次新的機遇，其作用機制可能是減少對相應食物抗原的暴露，繼而減少腸道黏膜的破壞、炎癥因子生成和腸道菌群的易位，促進腸上皮受損細胞的愈合，加強腸屏障功能，打破普通飲食影響疾病的惡性循環(huán)[23]。同時研究表明，EN能稀釋胃液，并在胃腸表面形成一層保護膜，從而減少CD患者氧源性應激性潰瘍的發(fā)生[24]。該患者明顯消瘦，體重指數(shù)為17.04 kg/m2(<18.5 kg/m2)，臨床營養(yǎng)風險篩查評分>3分，故建議醫(yī)師增加對患者的營養(yǎng)支持治療，醫(yī)師采納。經(jīng)討論計算，給予腸內(nèi)營養(yǎng)混懸液(能全力) 500 ml tid 鼻飼，并適量補充電解質(zhì)維生素等。

3 主要治療藥物的藥學監(jiān)護

臨床藥師參與該患者藥物治療與監(jiān)護的全過程，為其建立藥歷，每天進行獨立的藥學查房，對該患者藥學監(jiān)護點主要有如下幾點。①關注美沙拉嗪的使用與吸收：美沙拉嗪不能與降低腸道pH值的藥物或食物合用[25]，否則會影響其釋藥部位，減弱制劑的靶向作用而減弱療效，故建議患者2種藥物使用時間至少間隔1 h。②注意監(jiān)測口服激素布地奈德的不良反應。③關注酪酸梭菌制劑用法：每次4粒，每天4次，最后一次用藥可在睡前服用。晚上起夜及進食少，可使酪酸梭菌能在腸道內(nèi)充分定植從而產(chǎn)生酪酸發(fā)揮作用[26]?；謴推诰S持治療時服用次數(shù)改為每次3粒，每天3次，至少維持治療6～12個月。④注意監(jiān)測長期使用質(zhì)子泵抑制劑可增加感染發(fā)生率和骨折的風險。⑤注意監(jiān)測患者微量元素：首先監(jiān)測患者微量元素并及時補充，同時，由于質(zhì)子泵抑制劑影響CD患者微量元素及維生素的吸收[27]，所以，應關注微量元素缺乏的風險。

4 患者的出院教育

經(jīng)抗腸道炎癥、腸道菌群調(diào)節(jié)、營養(yǎng)支持等一系列綜合性治療后，患者CD癥狀顯著緩解，醫(yī)師準許患者出院。臨床藥師針對患者個體情況，給予下列提示。①心理輔導：告知患者CD病程多遷延，易復發(fā)，須堅持規(guī)范治療。提醒患者按時服藥，維持治療，并保持樂觀的生活態(tài)度和健康的生活方式，保證充足的睡眠，避免精神緊張、過度勞累等。②膳食指導：提醒患者出院后營養(yǎng)與飲食搭配的重要性，堅持少吃多餐，建議以流質(zhì)飲食為主，每2～3小時吃1頓飯，給予精細、優(yōu)質(zhì)蛋白質(zhì)、高熱量、易消化少渣飲食，減輕腸道負擔，多攝入維生素和礦物質(zhì)豐富的食物，多吃魚類，忌食辛辣和刺激性食物，切忌吸煙飲酒。特別提醒患者慎用牛奶及乳制品，因有少數(shù)患者使用牛奶后癥狀復發(fā)的報道[28]。③定期復查內(nèi)鏡：可及時評估CD的嚴重程度和篩查腫瘤，也可作為藥物治療效果的評價以及劑量調(diào)整的依據(jù)。④美沙拉嗪的服用：建議患者出院后要堅持足量、規(guī)范服用美沙拉嗪顆粒至少1年左右，待病情穩(wěn)定后6個月逐漸減至維持量，開始劑量為1 g，1次/d，維持劑量0.5 g，3次/d。注意觀察是否有頭痛、惡心、嘔吐等不良發(fā)應，并定期檢查肝腎功能。⑤布地奈德的使用：糖皮質(zhì)激素雖不能維持緩解，且長期使用不良反應多，但隨意減少劑量容易導致癥狀反跳[29]，建議患者定期復查腸鏡，待病情穩(wěn)定后，逐步減少口服使用布地奈德劑量，每2～4周減量3 mg/d[30]，并在3～4個月內(nèi)停藥。

5 小結(jié)

臨床藥師積極參與該例中度CD患者的整個治療過程，發(fā)揮自身專業(yè)優(yōu)勢，協(xié)助醫(yī)師充分考慮各方面因素，制訂了包括氨基水楊酸類制劑、糖皮質(zhì)激素、微生態(tài)制劑、營養(yǎng)支持等個體化綜合性藥物治療方案，并就藥物的用法用量、不良反應、注意事項及患者的心理狀態(tài)等對患者進行了用藥教育和心理疏導。同時，及時與護士溝通，為護士提供了藥學指導。及時查閱相關文獻和指南，結(jié)合患者的實際情況，修正藥物治療方案，并評估方案的風險與獲益。臨床藥師積極參與患者的全程治療，掌握與醫(yī)護人員和患者的溝通技巧，以不斷完善優(yōu)化藥物治療方案和關注不良反應為切入點，認真做好藥學服務，在臨床實踐中不斷提高自身專業(yè)水平和臨床服務技能，保障了藥物使用的安全和有效，同時以細致、個體化的藥學服務在醫(yī)護人員和患者中樹立了良好形象，增強了患者的信任和依賴程度，提高了滿意度。