中國抗生素耐藥性治理的政策演變及啟示

劉胤岐 孫 強(qiáng) 陰 佳 許雪冉 姚 璐

1.山東大學(xué)醫(yī)藥衛(wèi)生管理學(xué)院 山東濟(jì)南 250012 2.國家衛(wèi)生健康委員會衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)與政策研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室(山東大學(xué)) 山東濟(jì)南 250012

抗生素耐藥性問題是全球范圍內(nèi)普遍存在且日益嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題。早在20世紀(jì)，世界衛(wèi)生組織(World Health Organization, WHO)和歐美國家就為應(yīng)對這一問題實(shí)施了一系列治理行動(dòng)，而最近十年，隨著具有多重耐藥性的“超級細(xì)菌”的出現(xiàn)，抗生素耐藥性問題受到空前關(guān)注。中國是世界上最大的抗生素生產(chǎn)國和消費(fèi)國[1]，2013年抗生素使用量達(dá)16.2萬噸，其中48%為人類使用，其余52%為獸用[2]。由于中國抗生素的生產(chǎn)量和人均消耗量遠(yuǎn)高于美國等發(fā)達(dá)國家[3]，由此導(dǎo)致的抗生素耐藥性問題十分嚴(yán)峻。近年來，為減少抗生素不合理使用、控制耐藥性問題，我國衛(wèi)生領(lǐng)域出臺了包括《遏制細(xì)菌耐藥國家行動(dòng)計(jì)劃(2016—2020年)》等在內(nèi)的一系列政策措施，旨在從國家層面多個(gè)領(lǐng)域開展治理；基于全國多家哨點(diǎn)醫(yī)院建立抗菌藥物臨床應(yīng)用監(jiān)測網(wǎng)和細(xì)菌耐藥監(jiān)測網(wǎng)，對促進(jìn)抗生素臨床合理使用起到一定積極作用。在農(nóng)業(yè)領(lǐng)域，隨著政府部門開始重視并加強(qiáng)監(jiān)管抗菌藥物在動(dòng)植物上的使用，抗生素生產(chǎn)企業(yè)逐漸轉(zhuǎn)型，由僅生產(chǎn)獸藥轉(zhuǎn)成生產(chǎn)獸用保健品、生物制品、抗生素替代品等多種產(chǎn)品，中國畜禽養(yǎng)殖業(yè)細(xì)菌耐藥性開始有所改善。

近些年，國內(nèi)外針對中國抗生素耐藥性問題開展了大量的研究，這些研究主要針對抗生素生產(chǎn)、使用、排放和耐藥性監(jiān)測[4-5]，在政策領(lǐng)域的研究較少，已有研究針對發(fā)達(dá)國家的抗生素管理策略進(jìn)行了梳理與綜述[6]，但目前尚無研究系統(tǒng)整理我國的抗生素耐藥性治理政策。因此，本文通過梳理中國政府不同時(shí)期頒布的有關(guān)抗生素耐藥性治理的政策文件，分析各政策出臺的背景、目的和內(nèi)容，總結(jié)歸納中國進(jìn)行抗生素耐藥性治理的政策演變及啟示。

1 研究方法

在抗生素耐藥性相關(guān)的主要部委網(wǎng)站(國家衛(wèi)生健康委員會、生態(tài)環(huán)境部、農(nóng)業(yè)農(nóng)村部、商務(wù)部、外交部、市場監(jiān)督管理總局)，以“抗生素”、“耐藥”、“抗菌素”、“抗菌藥”、“抗菌劑”為關(guān)鍵詞進(jìn)行系統(tǒng)檢索，收集1984—2018年頒布的涉及抗生素使用及耐藥的所有法律法規(guī)、通知公告等政策類文件，所有文件合并去重后共計(jì)202項(xiàng)。由兩名研究人員獨(dú)立閱讀所有政策文件，提取發(fā)布時(shí)間、發(fā)布部門、發(fā)布背景、主要內(nèi)容等關(guān)鍵信息，剔除單病種疾病診療方案、相關(guān)會議、公示等文件，最終共計(jì)130項(xiàng)文件納入分析。根據(jù)政策的內(nèi)容和時(shí)間特點(diǎn)，歸納和總結(jié)中國為應(yīng)對抗生素耐藥性問題所實(shí)施政策的演變歷程。

2 研究結(jié)果

研究共納入1984—2018年頒布的130項(xiàng)與抗生素耐藥性治理相關(guān)的政策文件。通過系統(tǒng)梳理，總結(jié)出中國治理抗生素耐藥性主要經(jīng)歷了三個(gè)階段。

2.1 第一階段:以藥品管控為主要治理策略

2.1.1 畜牧業(yè)迅速發(fā)展加劇了抗生素的濫用

改革開放之后，隨著人口的增長以及人民生活水平的不斷提高，我國對畜禽產(chǎn)品的需求量增加，促進(jìn)了養(yǎng)殖業(yè)和畜藥企業(yè)迅速發(fā)展。但當(dāng)時(shí)的生產(chǎn)水平較低，且缺乏相應(yīng)監(jiān)管，導(dǎo)致畜牧及養(yǎng)殖業(yè)盲目甚至濫用抗生素類藥物，因此，從20世紀(jì)90年代起我國抗生素耐藥性問題開始凸顯并日漸嚴(yán)重。[7-8]

2.1.2 缺少專門針對抗生素使用的治理政策

1984年，原衛(wèi)生部頒布了《中華人民共和國藥品管理法》，這是中國為加強(qiáng)藥品監(jiān)督管理、保證藥品質(zhì)量、保障人體用藥安全、維護(hù)人民身體健康和用藥的合法權(quán)益發(fā)布的第一部藥品管理法規(guī)，但該法規(guī)僅停留在整體藥品管控的層面上，沒有專門針對抗生素用藥管控的內(nèi)容。在此之后，我國開始陸續(xù)出臺關(guān)于用藥規(guī)范的政策文件，主要集中在藥品管控方面，尤其是對動(dòng)物性食品和獸藥使用的規(guī)定。其中最早的一項(xiàng)是原農(nóng)業(yè)部于1994年發(fā)布的《動(dòng)物性食品中獸藥的最高殘留限量(試行)》，后來又相繼發(fā)布了《允許作飼料藥物添加劑的獸藥品種及使用規(guī)定》、《中華人民共和國動(dòng)物及動(dòng)物源食品中殘留物質(zhì)監(jiān)控計(jì)劃》和《官方采樣程序》等相關(guān)計(jì)劃和規(guī)定，在原有的法律框架下針對殘留藥物監(jiān)控的重點(diǎn)環(huán)節(jié)制定了明確的條款，但這些政策文件中均未涉及抗生素用藥管控的具體內(nèi)容(表1)。

表1 中國抗生素耐藥性治理第一階段主要政策

2.2 第二階段：以臨床監(jiān)測為主要治理手段

2.2.1 經(jīng)濟(jì)全球化發(fā)展帶動(dòng)抗生素耐藥性治理

進(jìn)入21世紀(jì)，國際上對于抗生素耐藥性問題日益關(guān)注，世界各國積極響應(yīng)WHO要求，并結(jié)合本國情況參與到抗生素耐藥性治理中。中國于2001年加入了WHO，開始依據(jù)WHO的建議，開展本國范圍內(nèi)的抗生素耐藥性治理行動(dòng)。

2.2.2 立足臨床、監(jiān)管為主的治理策略

2003年，原衛(wèi)生部頒布了《關(guān)于加強(qiáng)零售藥店抗菌藥物銷售監(jiān)管促進(jìn)合理用藥的通知》，要求未被列入非處方藥藥品目錄的各種抗菌藥物須憑執(zhí)業(yè)醫(yī)師處方才能銷售，這是中國發(fā)布的第一份專門管理抗生素銷售使用的正式文件。然而，諸多研究表明這一政策執(zhí)行困難，患者在絕大多數(shù)藥店仍然可以不憑處方購買抗生素。[9-11]

在抗菌藥物臨床用藥與監(jiān)管方面，我國同樣出臺了一系列的政策。2004年原衛(wèi)生部發(fā)布了第一版《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》，對感染性疾病中最重要的細(xì)菌性感染的抗菌治療原則、抗菌藥物治療及預(yù)防應(yīng)用指征、合理用藥原則進(jìn)行闡述，并列出常用抗菌藥物的適應(yīng)癥及注意事項(xiàng)，各種常見細(xì)菌性感染的病原治療方案等。為加強(qiáng)對醫(yī)療機(jī)構(gòu)抗菌藥物臨床應(yīng)用的監(jiān)督和管理，2005年衛(wèi)生部等部門發(fā)布了《關(guān)于建立抗菌藥物臨床應(yīng)用及細(xì)菌耐藥監(jiān)測網(wǎng)的通知》，建立了全國“抗菌藥物臨床應(yīng)用監(jiān)測網(wǎng)”和“細(xì)菌耐藥監(jiān)測網(wǎng)”(簡稱“兩網(wǎng)”)。2007年又發(fā)布了《處方管理辦法》，為抗菌藥物處方評價(jià)提供基礎(chǔ)依據(jù)與技術(shù)支持。2010年，攜帶耐藥基因的NDM-1超級細(xì)菌的出現(xiàn)給世界敲響了警示，我國政府也由此發(fā)布了《全國抗菌藥物整治工作方案》，首次在全國正式開展抗菌藥物的整治行動(dòng)，為后期抗生素治理打下基礎(chǔ)。在此背景下，政府于2012年頒布了被稱為“最嚴(yán)格的抗生素管理辦法”——《抗菌藥物臨床應(yīng)用管理辦法》，對我國醫(yī)療機(jī)構(gòu)抗菌藥臨床應(yīng)用的各方面進(jìn)行了明確規(guī)定，包括抗菌藥的選購、組織機(jī)構(gòu)及其職責(zé)、抗菌藥物臨床應(yīng)用管理和監(jiān)督管理等。此外，我國也進(jìn)一步加強(qiáng)了農(nóng)業(yè)和環(huán)境領(lǐng)域抗生素耐藥性治理，制定了諸如《2009年度動(dòng)物源細(xì)菌耐藥性監(jiān)測計(jì)劃》和《關(guān)于開展抗生素藥渣等危險(xiǎn)廢物產(chǎn)生及處置專項(xiàng)檢查的通知》等規(guī)定，在全國范圍內(nèi)明確監(jiān)測和檢查標(biāo)準(zhǔn)(表2)。

表2 中國抗生素耐藥性治理(AMR)第二階段主要政策

2.3 第三階段：多領(lǐng)域參與的全面治理策略

2.3.1 國際治理行動(dòng)升級提升了中國政府重視程度

2015年，WHO發(fā)布了“抗微生物藥物耐藥性全球行動(dòng)計(jì)劃”，各國積極響應(yīng)并制定本國的行動(dòng)計(jì)劃。2016年杭州G20峰會上，抗生素耐藥性成為唯一納入領(lǐng)導(dǎo)人峰會成果公報(bào)的衛(wèi)生議題。同年我國發(fā)布了《“健康中國2030”規(guī)劃綱要》，從宏觀角度將抗生素耐藥性治理列為一項(xiàng)重要內(nèi)容：要求持續(xù)改進(jìn)醫(yī)療質(zhì)量和醫(yī)療安全，使抗菌藥物使用率等醫(yī)療服務(wù)質(zhì)量指標(biāo)達(dá)到或接近世界先進(jìn)水平，并對獸用抗菌藥開展治理行動(dòng)。

2.3.2 多領(lǐng)域積極發(fā)聲，響應(yīng)抗生素耐藥性治理

在2015年第68屆世界衛(wèi)生大會(World Health Assembly, WHA)上通過的全球行動(dòng)計(jì)劃，概述了在“One Health”框架下多個(gè)部門聯(lián)合開展抗生素耐藥性治理行動(dòng)的主要目標(biāo)，并要求各會員國在兩年內(nèi)制定本國的行動(dòng)計(jì)劃。2016年原國家衛(wèi)計(jì)委、原農(nóng)業(yè)部等14個(gè)部門聯(lián)合制定了《遏制細(xì)菌耐藥國家行動(dòng)計(jì)劃(2016—2020年)》，中國成為較早制定多部門抗生素耐藥性聯(lián)合治理行動(dòng)計(jì)劃的國家之一。同年商務(wù)部發(fā)布的《全國藥品流通行業(yè)發(fā)展規(guī)劃(2016—2020年)》、2017年原國家衛(wèi)計(jì)委下發(fā)的《關(guān)于進(jìn)一步加強(qiáng)抗菌藥物臨床應(yīng)用管理遏制細(xì)菌耐藥的通知》和2018年發(fā)布的《關(guān)于持續(xù)做好抗菌藥物臨床應(yīng)用管理有關(guān)工作的通知》等多項(xiàng)法律法規(guī)和政策措施中，都強(qiáng)調(diào)需要加強(qiáng)多部門多領(lǐng)域協(xié)同謀劃、共同應(yīng)對抗生素耐藥性問題(表3)。此外，在農(nóng)業(yè)領(lǐng)域，我國開展的一些研究推動(dòng)了國內(nèi)甚至國際上相關(guān)政策的制定。2013年，中國工程院院士沈建忠教授領(lǐng)銜的科研團(tuán)隊(duì)首次從畜禽源細(xì)菌中發(fā)現(xiàn)了粘菌素耐藥基因mcr-1，闡明了其在動(dòng)物源、食品源和人源細(xì)菌中的流行特征和臨床風(fēng)險(xiǎn)。[12]基于mcr-1研究報(bào)告，我國農(nóng)業(yè)部于2016年7月頒布了“2428號公告”，決定從2017年4月起停止在動(dòng)物飼料中添加硫酸粘菌素作為促生長劑。在環(huán)境領(lǐng)域，抗生素耐藥性也開始受到關(guān)注。2015年和2017年兩次人大會上均有代表提案，建議我國應(yīng)針對抗生素及細(xì)菌耐藥問題的環(huán)境污染出臺相應(yīng)管理辦法。

表3 中國抗生素耐藥性治理第三階段主要政策

3 討論和建議

中國的抗生素耐藥性治理歷經(jīng)以藥品管控為主要治理策略、以臨床監(jiān)測為主要治理手段、多領(lǐng)域參與的全面治理策略三個(gè)主要階段。在第一階段，國際對于抗生素耐藥性問題重視不足，僅有部分歐美國家對本國抗生素的使用情況開展了監(jiān)測，并提出了基于多種數(shù)據(jù)來源下的抗生素監(jiān)測網(wǎng)絡(luò)及治理體系[13]，其余國家特別是中低收入國家仍缺乏對抗生素耐藥性問題的治理措施和行動(dòng)。而中國在這一階段發(fā)布的政策和法律法規(guī)主要是從藥品監(jiān)督管理、控制獸藥使用等角度促進(jìn)合理用藥與用藥安全，治理角度過于局限，規(guī)定過于寬泛且缺乏可操作性，缺少專門針對抗生素用藥管控的內(nèi)容。這主要是因?yàn)橹袊幱诮?jīng)濟(jì)發(fā)展復(fù)蘇階段，國家對于藥品的使用并沒有過多限制，醫(yī)院和醫(yī)藥企業(yè)的發(fā)展也需要藥品消費(fèi)的帶動(dòng)，因此除了在農(nóng)業(yè)領(lǐng)域控制藥品使用外，其他領(lǐng)域沒有參與到抗生素耐藥性治理的行動(dòng)中來。進(jìn)入到第二階段，多個(gè)部門逐漸參與到以監(jiān)測為主的治理中，但由于職權(quán)不明確且缺乏協(xié)調(diào)一致的行動(dòng)，基層單位對抗生素濫用問題不重視，導(dǎo)致政策法規(guī)在具體的執(zhí)行中難以發(fā)揮作用。此外，由于我國各地發(fā)展不平衡，抗生素耐藥性管理政策的實(shí)施推進(jìn)緩慢，并未起到理想的控制和治理效果。而在全面治理的第三階段，中國的政府、學(xué)術(shù)以及民眾各界都采取行動(dòng)，各領(lǐng)域的高度重視使中國抗生素耐藥性治理行動(dòng)逐漸跟上了國際步伐。此外，中國在發(fā)布明確有效的政策并采取相應(yīng)措施的同時(shí)，與國際的合作也日益頻繁，加快了中國抗生素耐藥性治理的進(jìn)程。

然而中國的抗生素濫用問題較為嚴(yán)峻，而耐藥性治理相對于發(fā)達(dá)國家又起步較晚，所以在改善本國治理現(xiàn)狀和進(jìn)一步解決抗生素耐藥性問題方面還需繼續(xù)探索。因此，基于目前中國抗生素耐藥性治理的政策演變過程和治理現(xiàn)狀，本文提出以下建議，為將來的治理研究和政策制定提供參考。

3.1 加強(qiáng)社區(qū)感染控制，促進(jìn)抗生素合理使用

我國目前出臺的抗生素耐藥性治理政策主要針對二、三級醫(yī)院，在感染控制和抗生素合理使用方面也初見成效。二、三級醫(yī)療機(jī)構(gòu)門診抗生素使用率已經(jīng)從2010年的19.4%下降到2017年的7.7%，住院抗生素使用率從2010年的67.3%下降到2017年的36.8%。[14]但是，基層醫(yī)院的抗生素使用率卻居高不下，抗生素處方頻繁，且多數(shù)不合理。[15]因此，應(yīng)針對基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)制定感染控制、抗生素合理使用的政策與指南，加強(qiáng)對基層醫(yī)務(wù)人員的培訓(xùn)。

3.2 進(jìn)一步加強(qiáng)農(nóng)業(yè)、環(huán)境領(lǐng)域的抗生素耐藥性治理

目前，我國的主要治理行動(dòng)集中在衛(wèi)生領(lǐng)域。農(nóng)業(yè)領(lǐng)域雖然出臺了針對養(yǎng)殖、畜牧業(yè)的治理策略，但仍缺乏有效的治理行動(dòng)。環(huán)境領(lǐng)域，目前僅將抗生素菌渣列入《固體廢物污染環(huán)境防治法》，對抗生素的控制與管理仍非常有限。因此，應(yīng)推動(dòng)農(nóng)業(yè)、環(huán)境領(lǐng)域更加積極的參與到抗生素耐藥性治理當(dāng)中，鼓勵(lì)農(nóng)業(yè)領(lǐng)域開展抗生素使用和經(jīng)濟(jì)發(fā)展的關(guān)聯(lián)研究，并將抗生素治理納入環(huán)境評價(jià)指標(biāo)中。

3.3 建立“One Health”下的跨部門、跨學(xué)科合作平臺

我國政府已經(jīng)意識到耐藥問題的嚴(yán)峻性，并制定政策推動(dòng)抗生素的合理使用，但全面治理行動(dòng)需要多個(gè)部門共同參與、協(xié)調(diào)與合作。目前，各個(gè)部門針對抗生素耐藥性問題的行動(dòng)和合作仍然較少。因此，我國應(yīng)建立一個(gè)由國務(wù)院牽頭的高于部委的管理部門，明確不同部委在抗生素耐藥性問題上的職責(zé)范圍，協(xié)調(diào)部委間合作，并細(xì)化國家行動(dòng)計(jì)劃中各領(lǐng)域的治理內(nèi)容。

此外，除了國家部委間的協(xié)同合作外，不同學(xué)科間的合作對于推動(dòng)抗生素耐藥性治理也至關(guān)重要。因此，諸如國家自然科學(xué)基金等科研學(xué)術(shù)支持平臺應(yīng)重視專題研究，鼓勵(lì)多學(xué)科交叉項(xiàng)目的開展與多研究領(lǐng)域的數(shù)據(jù)合作共享。使不同領(lǐng)域的專家學(xué)者可開展聯(lián)合研究，為抗生素耐藥性問題的綜合治理提供完整的證據(jù)鏈條，推動(dòng)基礎(chǔ)性研究成果實(shí)現(xiàn)政策轉(zhuǎn)化。

3.4 加大抗生素替代藥品的研發(fā)力度

中國有獨(dú)特的中醫(yī)藥文化，中藥的群眾基礎(chǔ)深厚，充分利用中醫(yī)藥學(xué)，研發(fā)可替代抗生素的中藥具有一定意義。此外在農(nóng)業(yè)和畜牧業(yè)領(lǐng)域，有60%的抗生素是用于預(yù)防和促生長，在這一方面有必要研發(fā)替代性藥品。因此，政府應(yīng)加大抗生素替代藥品的研發(fā)投入，鼓勵(lì)開展此類研究，通過開展抗生素研究人員的培訓(xùn)、建立獲取研發(fā)信息的開放式平臺等手段以促進(jìn)抗生素替代藥品的研發(fā)。

作者聲明本文無實(shí)際或潛在的利益沖突。