原發(fā)性浸潤性乳腺癌患者發(fā)生脈管浸潤的相關(guān)危險因素分析

劉恒，王鋼樂，董懿，紀(jì)楠，曹技磊

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院乳腺科，北京100006

乳腺癌是最常見的嚴(yán)重威脅全世界女性健康的惡性腫瘤，發(fā)病率逐年增長，復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移導(dǎo)致的病死人數(shù)呈上升趨勢[1]。脈管浸潤指腫瘤的血管浸潤和淋巴管浸潤，腫瘤細(xì)胞通過血管或淋巴管最終轉(zhuǎn)移至區(qū)域淋巴結(jié)和遠(yuǎn)處器官。脈管癌栓是血管及淋巴管內(nèi)存在的腫瘤栓子，出現(xiàn)脈管癌栓表明腫瘤可能已發(fā)生了血管和淋巴管浸潤，患者容易發(fā)生局部復(fù)發(fā)與遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，且與乳腺癌的不良預(yù)后有關(guān)[2-3]。脈管浸潤的相關(guān)危險因素雖有報道，但結(jié)果尚不一致，且目前關(guān)于乳腺癌是否發(fā)生脈管浸潤的相關(guān)預(yù)測模型的報道較少，因此，建立脈管浸潤的預(yù)測模型對乳腺癌的個體化治療具有重要意義。本研究收集了365例原發(fā)性浸潤性乳腺癌患者的臨床資料，探討了原發(fā)性浸潤性乳腺癌患者發(fā)生脈管浸潤的相關(guān)危險因素，旨在為臨床治療提供參考，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2014年1月至2017年6月首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院收治的原發(fā)性浸潤性乳腺癌患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①均為女性；②行乳腺癌根治性手術(shù)，且均為首次手術(shù)；③手術(shù)前未接受過放療、化療、內(nèi)分泌治療和靶向治療等其他抗腫瘤治療；④經(jīng)術(shù)后病理學(xué)檢查及免疫組織化學(xué)染色法檢測確診為原發(fā)性浸潤性乳腺癌；⑤無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；⑥脈管癌栓均由病理科醫(yī)師采用免疫組織化學(xué)染色法檢出。排除標(biāo)準(zhǔn)：①初診為Ⅳ期乳腺癌；②原位癌；③臨床資料不完整。根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)，共納入365例原發(fā)性浸潤性乳腺癌患者，患者的年齡為26～76歲，平均年齡為（50.6±9.5）歲；TNM分期：I期139例，Ⅱ期174例，Ⅲ期52例；分子分型：Luminal A型78例，Luminal B型199例，三陰性53例，人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）陽性型35例。

1.2 資料收集及評估方法

通過查閱病歷收集全部患者的臨床資料，包括患者的年齡、腫瘤直徑、腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)量、TNM分期、組織學(xué)分級、脈管浸潤情況和分子分型。所有患者術(shù)后均采用免疫組織化學(xué)染色法檢測原發(fā)灶中雌激素受體（estrogen receptor，ER）、孕激素受體（progesterone receptor，PR）、Ki-67和HER2的表達(dá)情況；聯(lián)合蘇木素-伊紅（hematoxylineosin，HE）染色法與免疫組織化學(xué)染色法確定腫瘤直徑、腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)量、脈管浸潤情況和組織學(xué)分級。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 19.0軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計分析。計數(shù)資料以例數(shù)和率（%）表示，原發(fā)性浸潤性乳腺癌患者發(fā)生脈管浸潤影響因素的單因素分析采用χ2檢驗，原發(fā)性浸潤性乳腺癌患者發(fā)生脈管浸潤影響因素的多因素分析采用Logistic回歸分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 脈管浸潤情況

365例原發(fā)性浸潤性乳腺癌患者中，發(fā)生脈管浸潤患者91例（24.9%），未發(fā)生脈管浸潤患者274例（75.1%）。

2.2 原發(fā)性浸潤性乳腺癌患者發(fā)生脈管浸潤影響因素的單因素分析

單因素分析結(jié)果顯示，不同腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)量、TNM分期、組織學(xué)分級、Ki-67陽性細(xì)胞比例和分子分型原發(fā)性浸潤性乳腺癌患者脈管浸潤的發(fā)生率比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；不同年齡、腫瘤直徑、ER狀態(tài)、PR狀態(tài)、HER2狀態(tài)原發(fā)性浸潤性乳腺癌患者脈管浸潤的發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。（表1）

2.3 原發(fā)性浸潤性乳腺癌患者發(fā)生脈管浸潤影響因素的多因素分析

將單因素分析中差異有統(tǒng)計學(xué)意義的變量（腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)量、TNM分期、組織學(xué)分級、Ki-67陽性細(xì)胞比例和分子分型）作為自變量，原發(fā)性浸潤性乳腺癌患者發(fā)生脈管浸潤作為因變量（賦值：未發(fā)生脈管浸潤=0，發(fā)生脈管浸潤=1），建立Logistic回歸模型進(jìn)行多因素分析，結(jié)果顯示，腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)量＞3個、TNM分期為Ⅲ期、分子分型為Luminal B型、分子分型為HER2陽性型、分子分型為三陰性是原發(fā)性浸潤性乳腺癌患者發(fā)生脈管浸潤的獨立危險因素（P＜0.05）。TNM分期中，Ⅱ期與I期相比，原發(fā)性浸潤性乳腺癌患者發(fā)生脈管浸潤的風(fēng)險并未增加（OR=1.45，P＞0.05）。（表2）

表1 365例原發(fā)性浸潤性乳腺癌患者發(fā)生脈管浸潤影響因素的單因素分析

表2 365例原發(fā)性浸潤性乳腺癌患者發(fā)生脈管浸潤影響因素的Logistic多因素回歸分析

3 討論

脈管浸潤是腫瘤發(fā)生轉(zhuǎn)移的重要過程，包括淋巴管浸潤和血管浸潤，表現(xiàn)為腫瘤鄰近組織血管或淋巴管腔內(nèi)出現(xiàn)癌栓，是導(dǎo)致腫瘤浸潤和轉(zhuǎn)移的重要因素[4-5]。Shen等[6]研究結(jié)果顯示，脈管癌栓的出現(xiàn)可促進(jìn)乳腺癌的局部復(fù)發(fā)，是乳腺癌是否發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和評估患者總生存期的可靠指標(biāo)，是乳腺癌患者預(yù)后的獨立危險因素。脈管浸潤與惡性腫瘤的微環(huán)境密切相關(guān)，并能夠預(yù)測腫瘤潛在的侵襲力和預(yù)后情況[7]。

本研究回顧性分析了365例行乳腺癌根治性手術(shù)的原發(fā)性浸潤性乳腺癌患者的臨床資料，其中，91例患者出現(xiàn)了脈管癌栓，即發(fā)生了脈管浸潤。單因素分析結(jié)果顯示，原發(fā)性浸潤性乳腺癌患者發(fā)生脈管浸潤可能與腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)量、TNM分期、組織學(xué)分級、Ki-67陽性細(xì)胞比例和分子分型有關(guān)（P＜0.05），說明出現(xiàn)了脈管癌栓的患者的腫瘤可能已侵犯血管和淋巴管，腫瘤已發(fā)生了轉(zhuǎn)移，患者預(yù)后不良，與相關(guān)文獻(xiàn)報道的結(jié)果一致[8]。根據(jù)《2015年乳腺癌國際會議專家共識》[9]，Ki-67陽性細(xì)胞比例≤14%定義為低表達(dá)，Ki-67陽性細(xì)胞比例＞14%定義為高表達(dá)。Ki-67高表達(dá)表示腫瘤細(xì)胞增殖活躍，腫瘤組織惡性程度高，腫瘤更易發(fā)生轉(zhuǎn)移[10]。本研究發(fā)現(xiàn)，Ki-67陽性細(xì)胞比例＞14%的原發(fā)性浸潤性乳腺癌患者脈管浸潤的發(fā)生率高于Ki-67陽性細(xì)胞比例≤14%的原發(fā)性浸潤性乳腺癌患者（P＜0.05），提示Ki-67陽性細(xì)胞比例與原發(fā)性浸潤性乳腺癌患者發(fā)生脈管浸潤可能有關(guān)。多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)量、TNM分期是原發(fā)性浸潤性乳腺癌患者發(fā)生脈管浸潤的獨立影響因素，提示TNM分期越晚，腋窩淋巴結(jié)發(fā)生轉(zhuǎn)移的數(shù)目越多，則發(fā)生脈管浸潤的風(fēng)險越大。脈管浸潤可體現(xiàn)腫瘤細(xì)胞的侵襲能力，發(fā)生脈管浸潤的乳腺癌細(xì)胞增殖活躍，發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險更高。腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)量＞3個是乳腺癌患者預(yù)后的獨立危險因素，常提示腫瘤的惡性程度較高，預(yù)后較差，而腫瘤細(xì)胞發(fā)生播散前，脫落的腫瘤細(xì)胞先侵入局部間質(zhì)的毛細(xì)淋巴管和毛細(xì)血管，形成癌栓，再隨著淋巴液引流進(jìn)入局部淋巴結(jié)，最后發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，因此，脈管浸潤與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。此外，分子分型也是原發(fā)性浸潤性乳腺癌患者發(fā)生脈管浸潤的獨立影響因素，本研究結(jié)果顯示，發(fā)生脈管浸潤的原發(fā)性浸潤性乳腺癌患者中，HER2陽性型原發(fā)性浸潤性乳腺癌所占比例最高，為40.0%，而Luminal A型原發(fā)性浸潤性乳腺癌的比例最低，為10.3%，提示HER2陽性型原發(fā)性浸潤性乳腺癌發(fā)生脈管浸潤的可能性更大。多因素分析結(jié)果顯示，HER2陽性型原發(fā)性浸潤性乳腺癌發(fā)生脈管浸潤的風(fēng)險更高，可作為原發(fā)性浸潤性乳腺癌患者發(fā)生脈管浸潤的獨立預(yù)測因素，這與國外文獻(xiàn)報道的結(jié)果相符[6]。

綜上所述，腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)量＞3個、TNM分期為Ⅲ期、分子分型為Luminal B型、分子分型為HER2陽性型、分子分型為三陰性是原發(fā)性浸潤性乳腺癌患者發(fā)生脈管浸潤的獨立危險因素，說明出現(xiàn)脈管癌栓的原發(fā)性浸潤性乳腺癌患者，腫瘤可能已侵犯血管及淋巴管。今后的研究可將上述因素納入預(yù)測脈管浸潤狀態(tài)的模型中，提高其預(yù)測價值，從而為乳腺癌治療方案的制訂進(jìn)行更加有效的指導(dǎo)。