二甲雙胍治療糖尿病合并新發(fā)肝癌患者的遠(yuǎn)期療效

任家書，馬秀現(xiàn)

肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)是目前我國第4位的常見惡性腫瘤，同時(shí)也是第3位的腫瘤致死病因，嚴(yán)重威脅著我國人民的生命與健康[1]。肝癌惡性程度高、進(jìn)展快且預(yù)后極差，5年總體生存率極低[2]。糖尿病與肝癌之間具有高度相關(guān)性，糖尿病可以誘發(fā)肝癌的發(fā)生[3]。糖尿病治療方式多樣，二甲雙胍是其常用藥物之一。近年來越來越多的研究表明二甲雙胍對腫瘤有著化學(xué)預(yù)防作用，在治療糖尿病的同時(shí)可以降低癌癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[4]。但目前關(guān)于二甲雙胍對于糖尿病合并新發(fā)肝癌患者作用的相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道還比較少見，因此，本研究回顧性分析2011年1月—2012年7月鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院收治的146例糖尿病合并新發(fā)肝癌患者的臨床資料，旨在探討二甲雙胍治療糖尿病合并新發(fā)肝癌患者的遠(yuǎn)期療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2011年1月—2012年7月鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院肝膽胰外科收治的146例糖尿病合并新發(fā)肝癌患者臨床資料，其中男性108例，女性38例；年齡27～75歲，平均年齡54歲。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①既往診斷為糖尿病的患者，且血糖水平控制良好；②經(jīng)影像學(xué)、穿刺活檢、術(shù)后病理學(xué)檢查或其他方式診斷為肝癌的新發(fā)患者；③臨床病理資料完整；④隨訪完整可靠。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他惡性腫瘤；②轉(zhuǎn)移性肝癌；③心、肺、腎等重要臟器有嚴(yán)重的器質(zhì)性病變；④肝癌診斷后90 d內(nèi)失訪或死亡的患者。

1.3 臨床病例資料 觀察并記錄所有患者的病史、輔助檢查結(jié)果、治療及病理學(xué)檢查結(jié)果，主要包括年齡、性別、合并高血壓、合并冠心病、合并高脂血癥、合并糖尿病并發(fā)癥、合并慢性病毒性肝炎、合并肝硬化、巴塞羅那分期(Barcelona clinic liver cancer，BCLC)、肝功能Child-Pugh分級、甲胎蛋白、腫瘤最大直徑、腫瘤分化程度、治療方式、術(shù)中輸血、肝外轉(zhuǎn)移及血管侵犯等。

1.4 分組 根據(jù)二甲雙胍的使用情況，將糖尿病合并新發(fā)肝癌患者分為2組。肝癌診斷時(shí)服用此藥，并且在診斷后持續(xù)使用超過90 d的患者為二甲雙胍組；未使用二甲雙胍或在肝癌診斷后90內(nèi)停用二甲雙胍的患者為非二甲雙胍組。

1.5 隨訪 所有患者均進(jìn)行門診或電話隨訪，密切記錄所有患者的生存情況和腫瘤復(fù)發(fā)情況。出院后1個月、3個月復(fù)查甲胎蛋白、肝功能、CT等指標(biāo)，以后每6個月復(fù)查上述指標(biāo)，末次隨訪日期為2017年8月。以患者死亡、腫瘤復(fù)發(fā)為終點(diǎn)事件，分別統(tǒng)計(jì)患者的生存率和腫瘤復(fù)發(fā)率。所有患者均獲得隨訪，無失訪病例。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 2組患者在年齡、性別、合并高血壓、合并冠心病、合并高脂血癥、合并糖尿病并發(fā)癥、合并慢性病毒性肝炎、合并肝硬化、BCLC分期、肝功能Child-Pugh分級、甲胎蛋白、腫瘤最大直徑、腫瘤分化程度、治療方式、術(shù)中輸血、肝外轉(zhuǎn)移及血管侵犯上差異比較均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，資料具有基線可比性。

2.2 遠(yuǎn)期隨訪結(jié)果及生存情況分析 146例患者均獲得隨訪，隨訪時(shí)間為1～75個月，中位隨訪時(shí)間為33個月。二甲雙胍組患者總體中位生存期為42個月，無瘤中位生存期為39個月；1年、3年、5年總體生存率和無瘤生存率分別為79.4%、61.8%、35.3%和70.6%、52.9%、29.4%。非二甲雙胍組患者總體中位生存期為26個月，無瘤中位生存期為17個月；1年、3年、5年總體生存率和無瘤生存率分別為67.9%、45.5%、18.8%和58.9%、33.9%、13.4%。χ2檢驗(yàn)分析顯示，2組患者1年和3年總體生存率差異比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，5年總體生存率差異比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；2組患者1年無瘤生存率差異比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，3年和5年無瘤生存率差異比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，表1)。

表1 二甲雙胍組與非二甲雙胍組患者生存情況比較

經(jīng)Log-rank檢驗(yàn)分析顯示，2組患者總體生存率差異比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.667，P=0.031，圖1)；2組患者無瘤生存率差異比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=6.145，P=0.013，圖2)。

圖1 二甲雙胍組與非二甲雙胍組患者總體生存率

圖2 二甲雙胍組與非二甲雙胍組患者無瘤生存率

3 討論

糖尿病是HCC等惡性腫瘤發(fā)生和死亡的重要危險(xiǎn)因素[5]。糖尿病與HCC的發(fā)病機(jī)制尚不明確，推測可能與胰島素抵抗[6]、高血糖的持續(xù)作用刺激細(xì)胞新陳代謝[7]、脂代謝紊亂導(dǎo)致的活性氧簇過度激活[8]以及誘導(dǎo)非酒精性脂肪肝病的發(fā)生有關(guān)[9]。

近年來，二甲雙胍的化學(xué)預(yù)防作用在乳腺癌[10]、肺癌[11]和黑色素瘤[12]等多種惡性腫瘤中均得到了驗(yàn)證。Chen等[13]大規(guī)模人群調(diào)查研究顯示二甲雙胍的使用與降低糖尿病患者患HCC的風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。薈萃分析進(jìn)一步證實(shí)了服用二甲雙胍的糖尿病患者HCC的發(fā)病率降低了50%[14]。本研究進(jìn)一步評估二甲雙胍治療糖尿病合并新發(fā)HCC患者的遠(yuǎn)期療效及是否對糖尿病合并新發(fā)HCC患者有化學(xué)治療作用。既往研究表明，合并高血壓、冠心病、高脂血癥、糖尿病并發(fā)癥是影響糖尿病患者預(yù)后的主要因素；合并慢性病毒性肝炎、合并肝硬化、BCLC分期、肝功能Child-Pugh分級、甲胎蛋白、腫瘤最大直徑、腫瘤分化程度、治療方式、術(shù)中輸血、肝外轉(zhuǎn)移及血管侵犯可能是影響肝癌患者復(fù)發(fā)與預(yù)后的主要因素。本研究中我們對二甲雙胍組與非二甲雙胍組進(jìn)行了預(yù)后相關(guān)的臨床病例資料的比較，結(jié)果顯示差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明2組患者在二甲雙胍作用前的臨床病理因素具有相似性，進(jìn)而排除了這些混雜因素對研究結(jié)果的干擾與影響。需要注意的是我們對于二甲雙胍產(chǎn)生作用的定義，其中只有那些在HCC診斷后持續(xù)使用二甲雙胍超過90 d的患者才能被認(rèn)為是符合條件的。

總體生存率是分析糖尿病合并新發(fā)HCC患者長期預(yù)后的重要指標(biāo)。目前對二甲雙胍作用于糖尿病合并新發(fā)HCC患者的長期生存分析鮮有報(bào)道。Chen等[13]開展的一項(xiàng)關(guān)于使用射頻消融術(shù)(radiofrequency ablation,RFA)聯(lián)合二甲雙胍治療并發(fā)早期HCC的糖尿病患者的前瞻性隊(duì)列研究顯示：與單純接受RFA治療的患者相比，RFA聯(lián)合二甲雙胍治療的患者總生存期較好[15]。而Bhat等[16]回顧性研究顯示二甲雙胍不能改善新發(fā)HCC的糖尿病患者的總生存期。我們的研究結(jié)果顯示二甲雙胍組患者的5年總體生存率高于非二甲雙胍組，差異比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示二甲雙胍組有較高的總體生存率，二甲雙胍對糖尿病合并新發(fā)HCC患者具有化學(xué)治療作用。這與Chen等[15]結(jié)果類似，但與Bhat等[16]結(jié)果不符，存在差異可能原因主要是：①Bhat的研究病例資料不完善，沒有排除其他影響預(yù)后的因素；②納入和排除標(biāo)準(zhǔn)不同，可能存在選擇偏倚。

腫瘤復(fù)發(fā)目前被認(rèn)為是影響癌癥預(yù)后的最主要因素，而無瘤生存率則為分析腫瘤復(fù)發(fā)的最直觀指標(biāo)。本研究中二甲雙胍組患者3年和5年的無瘤生存率均高于非二甲雙胍組，差異比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。我們認(rèn)為可能與二甲雙胍在糖尿病合并新發(fā)HCC患者中有著良好的化學(xué)治療作用，抑制腫瘤生長有關(guān)。二甲雙胍主要通過以下機(jī)制抑制HCC的發(fā)生[17]：①抑制激活腺苷酸活化蛋白激酶的線粒體氧化磷酸化從而導(dǎo)致雷帕霉素靶點(diǎn)(mammalian target of rapamycin，mTOR)途徑受到抑制；②降低血清葡萄糖含量，抑制胰島素生長因子受體，從而阻止胰島素敏感性腫瘤的下游mTOR途徑的活化；③通過p53依賴或非依賴途徑在誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡中起作用。

總之，本研究二甲雙胍組的遠(yuǎn)期療效優(yōu)于非二甲雙胍組，表明二甲雙胍治療糖尿病合并新發(fā)HCC患者具有良好的遠(yuǎn)期療效，在遠(yuǎn)期預(yù)后方面甚至有希望降低復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，對生存產(chǎn)生積極的影響。本研究也提示持續(xù)使用二甲雙胍可能對于糖尿病合并新發(fā)HCC患者具有化學(xué)治療作用。

本研究為回顧性研究，具有一定的局限性，對于現(xiàn)有的研究結(jié)果還應(yīng)謹(jǐn)慎的看待。第一，樣本量較少；第二，HCC確診前的二甲雙胍使用劑量及持續(xù)使用時(shí)間不能確定。二甲雙胍對于糖尿病合并新發(fā)HCC患者遠(yuǎn)期預(yù)后的影響及二甲雙胍的化學(xué)治療作用還需要多中心、大樣本、前瞻性、隨機(jī)對照研究來進(jìn)一步證實(shí)。