低能量激光治療雄激素性禿發(fā)的作用機(jī)制及研究進(jìn)展

葉亞琦 楊凱 林盡染

[摘要]雄激素性禿發(fā)（Androgenetic alopecia，AGA）是一種雄激素依賴的遺傳性疾病，對患者身心健康均造成嚴(yán)重影響。傳統(tǒng)的治療方法包括口服非那雄胺、外用米諾地爾及毛發(fā)移植等，但均存在一定的副作用或治療成本過高。低能量激光技術(shù)（Low-level laser therapy，LLLT）是用于治療AGA的新型技術(shù)，本文總結(jié)低能量激光治療的臨床研究背景、作用機(jī)制，以及近年來相關(guān)的動物實(shí)驗(yàn)、臨床研究文獻(xiàn)及其結(jié)果，旨在為LLLT治療雄激素性禿發(fā)尋找最佳的治療方案，為未來研究更加標(biāo)準(zhǔn)化的主客觀評價指標(biāo)和測量方法提供參考。

[關(guān)鍵詞]雄激素性禿發(fā);激光治療;低能量激光;動物實(shí)驗(yàn);臨床研究

[中圖分類號]R758.71? ? [文獻(xiàn)標(biāo)志碼]A? ? [文章編號]1008-6455（2019）08-0151-04

雄激素性禿發(fā)（Androgenetic alopecia，AGA）是一種雄激素依賴的遺傳性疾病，發(fā)病率較高，在50歲以前有50%成年男性發(fā)病，80歲以前有50%的成年女性發(fā)病[1]，嚴(yán)重影響禿發(fā)患者的心理生理健康，并進(jìn)一步影響了患者的生活質(zhì)量。雄激素性禿發(fā)傳統(tǒng)的治療方法包括口服激素調(diào)節(jié)劑，外用藥物和手術(shù)治療。男性AGA患者最常用的口服藥物為非那雄胺。臨床研究表明連續(xù)12月每日口服1mg非那雄胺，65%男性AGA患者頭發(fā)再生，但是非那雄胺有一定副作用，包括勃起功能障礙，性欲下降和體毛增長[2]。米諾地爾外用治療男性型和女性型AGA可以減緩或阻止脫發(fā)，使用12個月56%的患者脫發(fā)得到改善[3]。米諾地爾最常見的不良反應(yīng)是僅限于頭皮上的刺激性和過敏性接觸性皮炎?？晒┻x擇的治療方法還包括進(jìn)行毛發(fā)移植手術(shù)，植發(fā)手術(shù)需要經(jīng)過嚴(yán)格的術(shù)前篩查，同時需要對手術(shù)患者進(jìn)行包括供區(qū)切取毛囊單位量在內(nèi)等多個方面進(jìn)行詳細(xì)評估[4]。傳統(tǒng)的治療方法有一定副作用，患者依從性較差，而手術(shù)治療受供區(qū)局限，可能遺留瘢痕，且價格昂貴[4]。低能量激光治療技術(shù)（Low Level Laser Therapy，LLLT）是用于治療AGA的新型技術(shù)。2007年和2011年，低能量激光儀器HairMax 激光梳?分別被FDA批準(zhǔn)作為男性型禿發(fā)和女性型禿發(fā)的安全治療。歐洲和日本2017版雄激素性禿發(fā)診療指南將低能量激光治療納入AGA推薦治療方法[5-6]。

1? LLLT的臨床研究背景

低能量激光（Low level laser，LLL）是指一種低功率密度或低能量輻射的激光，又被稱為“冷激光”、“軟激光”，對生物的作用被稱為“光生物調(diào)節(jié)”[7]。與其他類型激光不同，LLL通過誘導(dǎo)光在細(xì)胞內(nèi)發(fā)生化學(xué)反應(yīng)而不產(chǎn)生熱效應(yīng)或造成不可逆轉(zhuǎn)的損傷。低能量激光的促毛發(fā)生長作用被發(fā)現(xiàn)于20世紀(jì)60年代。匈牙利醫(yī)生Endre Mester在進(jìn)行激光照射誘導(dǎo)小鼠癌變的實(shí)驗(yàn)中研究激光免疫時，偶然發(fā)現(xiàn)接受低功率694nm紅寶石激光照射后的剃毛小鼠的毛發(fā)比未處理組的毛發(fā)生長更快[8]。

低能量激光大多數(shù)治療波長范圍為500～1 100nm，功率密度范圍為3～90mW/cm2，能量范圍為1～10J/cm2。通常認(rèn)為LLLT采用波長范圍650～900nm，功率密度為5mW的光源能夠有效治療雄激素性禿發(fā)[9]，但缺乏確切的數(shù)據(jù)證實(shí)。Kim Tae-Hoon在Sprague-Dawley大鼠背部使用波長分別為632、670、785和830nm的激光二極管研究了毛發(fā)生長的波長依賴性效應(yīng)。研究結(jié)果表明，830nm波長比其他波長更能明顯地刺激毛發(fā)生長[10]。Yanliang Xu等肯定了這一結(jié)論[11]，他們根據(jù)含氧血紅素和脫氧血紅素電荷分布的計(jì)算結(jié)果，并基于光受體分子中的電子激發(fā)理論和血紅蛋白的吸收光譜，發(fā)現(xiàn)波長范圍內(nèi)的低能級激光約為800～1 060nm可以促進(jìn)氧合血紅蛋白中氧的釋放，并改善毛細(xì)血管向周圍組織的氧供應(yīng)。當(dāng)波長較短時，血紅素分子可從一個光子吸收更多能量，水的吸收曲線在約830nm處具有最小值，光的能量損失較小。因此，在刺激毛發(fā)生長的治療中，與低于800nm的其他波長相比，830nm的波長具有深遠(yuǎn)的影響[11]。但這些基于理論和既往實(shí)驗(yàn)論文的結(jié)論仍需進(jìn)一步詳細(xì)的實(shí)驗(yàn)證實(shí)。

2? LLLT的作用機(jī)制及動物實(shí)驗(yàn)

低能量激光能產(chǎn)生多種生物學(xué)效應(yīng)，包括抑制炎癥、緩解疼痛、愈合傷口、消除腫脹、抵抗細(xì)菌、調(diào)節(jié)免疫以及改善局部微循環(huán)[12]。目前低能量激光治療的具體作用機(jī)制尚不明確，存在以下幾種假說。

2.1 調(diào)節(jié)毛發(fā)生長周期：有學(xué)者認(rèn)為LLLT可以促使休止期毛囊重新進(jìn)入生長期，延長生長期持續(xù)時間，增加活躍的生長期毛囊增殖速度，防止毛囊過早進(jìn)入休止期[13]。Shukla等研究了氦氖（He-Ne）激光（632nm，劑量為1J/cm2和5J/cm2，24h間隔，5d）對睪酮處理和未處理的瑞士白化病小鼠皮膚的毛囊生長周期的影響[14]。結(jié)果顯示1J/cm2組睪酮處理小鼠生長期毛囊數(shù)量顯著增加，而5J/cm2組生長期毛囊數(shù)量減少，休止期毛囊數(shù)量顯著增加。這與LLLT的雙相效應(yīng)是一致的，其中低劑量會產(chǎn)生生物刺激，而高照射劑量可能會抑制[14-15]。Yi-Shuan Sheen等[16]研究了不同波長LLL（3mW紅光，630nm， 1J/cm2;2mW綠光，522nm， 1J/cm2;2mW藍(lán)光，463nm， 1J/cm2）照射3周對C57BL/6小鼠休止期毛囊的影響。結(jié)果顯示紅光可以促使休止期毛囊更快地進(jìn)入生長期，并進(jìn)一步研究了紅光對外毛根鞘角質(zhì)形成細(xì)胞和真皮乳頭細(xì)胞增殖的光生物學(xué)效應(yīng)，發(fā)現(xiàn)紅光通過這兩種細(xì)胞的細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶磷酸化以劑量依賴的方式刺激細(xì)胞增殖，并間接增強(qiáng)上皮-間充質(zhì)相互作用促使休止期毛囊轉(zhuǎn)變?yōu)樯L期[16]。進(jìn)一步證實(shí)了LLLT對毛發(fā)生長周期的調(diào)節(jié)作用。

2.2 影響細(xì)胞色素C氧化酶：通過對近紅外光波長范圍有光生物學(xué)效應(yīng)的作用光譜與線粒體內(nèi)膜上的四個呼吸鏈膜蛋白復(fù)合物相匹配發(fā)現(xiàn)，復(fù)合物IV（線粒體呼吸鏈的第Ⅳ單元），也被稱為細(xì)胞色素C氧化酶（cytochrome c oxidase，CCO），是細(xì)胞對LLL作用反應(yīng)的關(guān)鍵發(fā)色團(tuán)[17]。CCO是大型跨膜蛋白復(fù)合物，有助于形成跨膜的質(zhì)子電化學(xué)勢能差，從而產(chǎn)生ATP。線粒體NO合成酶可以產(chǎn)生一氧化氮（NO），NO取代CCO中的氧氣，抑制細(xì)胞呼吸，從而減少ATP的產(chǎn)生。通過LLLT作用期間對細(xì)胞一氧化氮的釋放觀察發(fā)現(xiàn)，LLLT通過兩種途徑影響一氧化氮釋放：①CCO成為亞硝酸鹽還原酶;②光解離CCO中的一氧化氮[15]。同時LLLT增加NO的生物利用度，舒張血管，增加組織細(xì)胞對氧氣的利用。LLLT對線粒體的影響可以調(diào)節(jié)活性氧以及誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄因子如核因子κB和低氧誘導(dǎo)因子-1，這些轉(zhuǎn)錄因子會引起蛋白質(zhì)合成，從而引發(fā)下游的進(jìn)一步效應(yīng)，如細(xì)胞增殖和遷移增加，細(xì)胞因子水平改變，生長因子和炎癥介質(zhì)水平改變以及組織氧合增加[15]，從而增加新陳代謝和毛發(fā)生長。

2.3 調(diào)節(jié)炎癥產(chǎn)生及免疫反應(yīng)：LLLT可以調(diào)節(jié)炎癥過程和免疫反應(yīng)，這也可能對毛發(fā)再生有影響[15]。 Wikramanayake等[13]對C3H/HeJ小鼠模型進(jìn)行的研究支持這一假設(shè)，其中用激光梳處理的小鼠炎性浸潤減少。炎性浸潤影響多種細(xì)胞因子，如IFN-g，IL-1a和IL-1b，TNF-α，MHC和Fas-抗原以及巨噬細(xì)胞遷移抑制因子，這些細(xì)胞因子均高度干擾毛發(fā)生長并且已被證實(shí)在AGA的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮作用。此外，有實(shí)驗(yàn)表明LLLT可以降低炎癥因子前列腺素E2（PGE2）水平，升高抗炎細(xì)胞因子IL-10和TGF-β1的水平，調(diào)控VEGF基因的表達(dá)，從而促進(jìn)毛發(fā)生長[18-19]。Le Han等在相關(guān)研究中用不同強(qiáng)度的655nm紅光+ 發(fā)光二極管（LED）和21h7（一種β-連環(huán)蛋白抑制劑）以及兩者結(jié)合處理毛囊的體外培養(yǎng)物，進(jìn)行免疫熒光染色以評估Wnt/β-連環(huán)蛋白信號傳導(dǎo)中的β-連環(huán)蛋白，GSK3β，p-GSK3β和Lef1的表達(dá)，結(jié)果顯示655nm紅光+LED可以通過激活Wnt/β-連環(huán)蛋白信號來促進(jìn)毛發(fā)生長[20]。

3? LLLT的臨床應(yīng)用進(jìn)展

3.1 單獨(dú)治療：Satino等[21]早在2003年就研究了LLLT治療AGA的效果。研究納入7名女性和28名男性，使用HairMax 激光梳?655nm隔日治療5～10min，持續(xù)6個月。這項(xiàng)研究比較了頭發(fā)強(qiáng)度和數(shù)量與每個患者的基線水平[21]。結(jié)果顯示頭發(fā)總數(shù)有所改善，與基線相比增加了93.5%。頭發(fā)拉伸強(qiáng)度總體上比基線增加了78.9%，但該試驗(yàn)沒有進(jìn)行隨機(jī)化和控制，且樣本量較小，缺乏對照[21]。2013年，Lanzafame等[22]報道的RCT研究納入44名年齡18～48歲的Norwood HamiltonⅡa～Ⅴ級男性。試驗(yàn)組每隔一天使用655nm Tophat頭盔16周，對照組使用含有白熾燈的假裝置。主要終點(diǎn)是使用全局照相測量與基線相比的毛發(fā)數(shù)量改變。結(jié)果顯示試驗(yàn)組毛囊數(shù)量增加17.3 FUs/cm2，對照組減少0.06FUs/cm2，試驗(yàn)組比對照組增加35%。本研究患者數(shù)量適中，并得到很好的控制。它具有明顯的數(shù)值，顯示頭發(fā)數(shù)量的增加，并顯示了毛發(fā)生長的總體改善[22]。2014年，Lanzafame等[23]又納入了47名年齡18～60歲的LudwigⅠ～Ⅱ級女性型AGA進(jìn)行RCT研究，試驗(yàn)組毛囊數(shù)量增加35.2FUs/cm2，比對照組增加37%，并且沒有發(fā)現(xiàn)不良事件，證實(shí)了LLLT對于女性型AGA的療效[23]。2014年，Jimenez等[24]報道了納入128例MPHL和141例FPHL患者的多中心RCT研究?；颊唠S機(jī)分配到假裝置或帶有7、9或12個激光束的HairMax激光梳?。研究終點(diǎn)是毛發(fā)密度（FUs/cm2）的變化，結(jié)果所有LLLT處理組的毛發(fā)密度均有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著改善，且患者主體評價改善。研究中的不良事件包括皮膚干燥、瘙癢及頭皮壓痛，并在局部溫?zé)岣?。本研究的?yōu)勢在于其樣本量大，同時納入男性和女性受試者入選，采用了隨機(jī)雙盲，假裝置設(shè)計(jì)，結(jié)合了客觀和主觀觀測指標(biāo)。

國內(nèi)應(yīng)用LLLT技術(shù)治療雄激素性禿發(fā)經(jīng)驗(yàn)較少，2016年，林盡染等[25]報道了使用650nm激光生發(fā)帽治療AGA的38例患者（男15例，女23例），結(jié)果顯示LLLT對于男性型和女性型AGA都有一定療效，且隨著療程的延長有效率逐漸升高，6個月時有效率達(dá)79.3%，毛囊鏡顯示密度增加了（17.1±11.2）FUs/cm2。該研究雖然隨訪時間較長，但是缺乏隨機(jī)化和控制。2018年，Mai-Yi Fan等[26]收錄了100例AGA患者進(jìn)行了為期24周的隨機(jī)、雙盲、自身對照、假裝置對照試驗(yàn)，探討LLLT治療AGA的有效性和安全性，結(jié)果顯示LLLT組頭皮的毛發(fā)覆蓋率明顯高于假裝置組，毛發(fā)厚度、毛發(fā)數(shù)量、毛發(fā)覆蓋率和研究者對毛發(fā)再生的整體評估（IGA）也有顯著改善，未觀察到嚴(yán)重不良反應(yīng)。該研究是采用自身對照的RCT研究，采用了較多評價指標(biāo)，證據(jù)等級較高。

3.2 聯(lián)合藥物治療：2014年，Munck等[27]報道了使用655nm HairMax Laser Comb?治療32例AGA患者（男11例，女21例）的回顧性觀察研究，發(fā)現(xiàn)LLLT單獨(dú)治療或者聯(lián)合非那雄胺、米諾地爾治療均可促進(jìn)毛發(fā)生長。該研究缺乏對照組，樣本量很小，有選擇偏倚，但本研究顯示了LLLT可以聯(lián)合傳統(tǒng)藥物治療。2017年，Esmat等[28]報道的RCT研究采用iGrow?頭盔比較了LLLT和米諾地爾單獨(dú)和聯(lián)合使用治療45例女性型AGA的效果。評估指標(biāo)包括超聲生物顯微鏡（UBM）評估患者的毛發(fā)計(jì)數(shù)，臨床評估，皮膚鏡、毛囊鏡檢查和患者滿意度[28]。治療4個月后，UBM顯示LLLT組和聯(lián)合治療組的毛發(fā)計(jì)數(shù)顯著增加，聯(lián)合治療組毛囊在皮膚中位置更深;皮膚鏡檢查顯示各組患者頭發(fā)直徑差異均較小;毛囊鏡顯示三組所有的毛發(fā)密度均有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著增加;根據(jù)研究者評估聯(lián)合治療組Ludwig分級顯著改善，患者滿意度顯著高于其他治療組。米諾地爾組的副作用包括頭皮刺激和頭發(fā)脫落增加。LLLT組報道罕見的頭皮壓痛和溫?zé)岣?，?lián)合治療組報道頭皮刺激，壓痛，溫?zé)岣泻皖^發(fā)脫落的初始增加。這項(xiàng)研究值得注意的對比了單獨(dú)使用米諾地爾、LLLT或聯(lián)合治療的療效，并采用了多種評估毛發(fā)生長的方法，這些方法均顯示LLLT和聯(lián)合組的頭發(fā)生長得到改善。

4? 低能量激光治療的安全性與不良反應(yīng)

低能量激光治療自20世紀(jì)60年代發(fā)現(xiàn)具有促進(jìn)毛發(fā)生長作用以來，在臨床上應(yīng)用已超過50年，不良事件報道非常低，無嚴(yán)重不良事件發(fā)生，可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)為：頭皮壓痛、瘙癢、紅斑、燒灼、刺痛、干燥、溫?zé)岣械萚9，23]。使用LLLT聯(lián)合米諾地爾治療雄激素性禿發(fā)時，有報道顯示初始治療時的毛發(fā)脫落增加，但較單獨(dú)使用米諾地爾組發(fā)生率低[28]。

5? 小結(jié)與展望

綜上，近年來相關(guān)的動物實(shí)驗(yàn)、臨床研究文獻(xiàn)及其結(jié)果評估了LLLT治療AGA的安全性及有效性，大部分的動物實(shí)驗(yàn)及臨床研究支持LLLT的促毛發(fā)生長作用，但其在毛發(fā)再生中的生理學(xué)和作用機(jī)制需要更充分地研究。越來越多的臨床試驗(yàn)表明，低能量激光確實(shí)可以有效促進(jìn)毛發(fā)生長，增加毛發(fā)計(jì)數(shù)、毛囊密度，提高患者滿意度，改善AGA患者的外觀。在樣本量最大的RCT研究中，Jimenez等[24]測試了HairMax 激光梳?不同激光束數(shù)量的設(shè)備，與假裝置相比，所有LLLT處理組包括男性和女性的毛發(fā)密度均有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著改善。另外，Munck等[27]和Esmat等[28]肯定了LLLT在輔助或聯(lián)合非那雄胺或米諾地爾時的治療效果。此外，LLLT家用設(shè)備安全易用，不會在頭皮上留下任何殘留物，提高患者依從性，為那些口服及外用藥物無效或者擔(dān)憂藥物使用副作用的并且不想接受毛發(fā)移植的AGA患者提供了一個很好的選擇。然而，當(dāng)前的臨床研究中使用了各種不同的激光儀器，功率密度、能量參數(shù)、使用時間和治療頻率也不盡相同，大部分采用波長范圍為630～670nm，而Kim Tae-Hoon等[10]和Yanliang Xu等[11]認(rèn)為830nm波長的低能量激光對毛發(fā)生長的刺激作用最好，Barikbin等[29]2017年探討了一種含808nm紅外激光的新型激光儀器，認(rèn)為聯(lián)合808nm紅外激光AGA的療效更佳，這使得評價不同儀器難以標(biāo)準(zhǔn)化，所以仍需要對LLLT進(jìn)行更多的研究，確定作為治療雄激素性禿發(fā)的最佳波長和功率。此外，毛發(fā)數(shù)量和密度測量沒有黃金標(biāo)準(zhǔn)，因此，在研究中采用了各式各樣的方法和儀器。未來的研究需要采用更加標(biāo)準(zhǔn)化的主觀和客觀評價指標(biāo)和測量方法，這有益于評估LLLT儀器和不同治療方案的有效性。

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[收稿日期]2019-03-07

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