西羅莫司治療卡波西形血管內(nèi)皮瘤的研究進(jìn)展

徐筑秋 楊曉楠 祁佐良

[摘要]卡波西形血管內(nèi)皮瘤（Kaposiform hemangioendothelioma，KHE）是一種罕見的嬰幼兒血管內(nèi)皮瘤，大部分患兒病情進(jìn)展迅速且無自發(fā)緩解趨勢，其臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，可伴隨多種嚴(yán)重血液系統(tǒng)異常即Kasabach-Merritt現(xiàn)象（KMP），嚴(yán)重影響患兒的生活質(zhì)量甚至危及生命。目前的治療方法主要有皮質(zhì)醇激素、長春新堿化療、干擾素、單抗、西羅莫司、普萘洛爾等，西羅莫斯作為近年興起的治療藥物，可從多方面緩解KHE的臨床癥狀，改善患兒病情及生活質(zhì)量，對于復(fù)雜性KHE的治療有廣泛的臨床應(yīng)用前景。本文對比既往治療方法與西羅莫司治療KHE的特點(diǎn)，并探討應(yīng)用西羅莫司治療KHE的機(jī)制研究與應(yīng)用現(xiàn)況。

[關(guān)鍵詞]卡波西形血管內(nèi)皮瘤;KMP現(xiàn)象;嬰幼兒血管瘤;西羅莫司

[中圖分類號]R739.5? ? [文獻(xiàn)標(biāo)志碼]A? ? [文章編號]1008-6455（2019）08-0155-03

卡波西形血管內(nèi)皮瘤是一種罕見的血管內(nèi)皮瘤，多發(fā)生于嬰幼兒，偶有成年患者病例。其病情進(jìn)展迅速，臨床表現(xiàn)復(fù)雜，可伴隨多種嚴(yán)重血液系統(tǒng)異常包括嚴(yán)重血小板減少、低血纖溶蛋白原減少等，即Kasabach-Merritt現(xiàn)象（KMP）。目前的治療方法主要包括皮質(zhì)醇激素、長春新堿化療、干擾素、普萘洛爾等，然而上述治療在難治復(fù)發(fā)性KHE病例中效果欠佳，因此尋找有效的新治療思路已成為整復(fù)外科的難點(diǎn)問題。西羅莫斯是一種mTor通路抑制劑，曾廣泛應(yīng)用于器官移植術(shù)后緩解免疫排斥，近年來有部分研究將西羅莫斯應(yīng)用于治療KHE中，其療效顯著、見效快及副作用小，可從多方面緩解KHE的臨床癥狀，改善患兒病情及生活質(zhì)量。本文將從KHE病理特征、既往治療方法及西羅莫斯的治療機(jī)制和目前臨床應(yīng)用情況等多方面進(jìn)行討論。

1? 卡波西形血管內(nèi)皮瘤的病理生理

血管內(nèi)皮瘤是以血管內(nèi)皮細(xì)胞異常增生為主的良性或交界性腫瘤，根據(jù)病理學(xué)表現(xiàn)主要分為卡波西性血管瘤（KHE）、叢狀血管瘤（TA）、梭形細(xì)胞內(nèi)皮瘤（SCH），其中KHE與TA病理學(xué)特征相近，臨床表現(xiàn)相似，有學(xué)者認(rèn)為是同一病變的不同發(fā)展階段[1]，本文一并作為KHE進(jìn)行討論。KHE每年在兒童中的發(fā)病率約為0.07/10萬，男性略多，約93%病例在嬰幼兒時(shí)期發(fā)病，偶有成人病例報(bào)道。其發(fā)病部位最常見于四肢皮膚及皮下組織，其次為軀干和頭頸部，此外腹腔、胸腔等深部組織區(qū)域也可受累[2]。主要表現(xiàn)為巨大（>5cm）、色青紫、質(zhì)硬、溫?zé)岬钠つw腫物，組織病理學(xué)顯示病灶由異常增殖等梭形血管內(nèi)皮細(xì)胞與擴(kuò)張的淋巴管組成，結(jié)締組織可將其分隔為多個(gè)實(shí)性結(jié)節(jié)，浸潤性生長累及周圍正常組織[3]。部分腫物纖維化增生嚴(yán)重的病例，會(huì)引發(fā)皮膚硬化性病變，使病灶處運(yùn)動(dòng)功能受限[4]。除了皮膚腫物以外，超過70%的KHE/TA患者伴發(fā)Kasabach-Meritt現(xiàn)象（KMP），即以嚴(yán)重血小板缺乏（3～60g/ml）、低纖維蛋白原血癥（<1g/L）、D-D二聚體及纖溶蛋白產(chǎn)物（FDPs）增加等異常血液系統(tǒng)變化為主的消耗性凝血障礙，可引起嚴(yán)重的出血、感染及潰瘍等[5]。由于臨床表現(xiàn)多變，其診斷需要結(jié)合患者體征、臨床表現(xiàn)、病理診斷與MRI結(jié)果。卡波西形血管內(nèi)皮瘤伴發(fā)KMP現(xiàn)象發(fā)病早、發(fā)展迅速、預(yù)后差，嚴(yán)重威脅患兒生命健康，其治療方法多樣，但均未達(dá)到令人滿意的效果。因此，尋求一種新的治療方法一直是臨床醫(yī)生的愿望。

2? 卡波西形血管內(nèi)皮瘤的治療方法

2.1 皮質(zhì)醇激素類藥物：作為最早應(yīng)用于KHE治療的藥物，皮質(zhì)醇價(jià)格便宜、易獲取、起效快，至今仍然是世界范圍內(nèi)治療KHE最常用的治療方法。用藥以口服潑尼松龍2～3mg/kg·d或靜滴甲強(qiáng)龍1.6mg/kg·d為主。但是其副作用多，長期療效不理想，有效率低于30%[6]，因此其臨床應(yīng)用正逐漸被取代。

2.2 長春新堿：長春新堿作為常用的化療藥物，其抑制內(nèi)皮細(xì)胞增殖的作用可以減輕血管內(nèi)皮的畸形增生，對血小板的回升效果顯著。作為一線治療藥物，推薦治療劑量為0.05mg/kg靜脈滴注，每周1～2次。應(yīng)用長春新堿治療的最主要問題是嚴(yán)重復(fù)雜的副作用，包括骨髓抑制、神經(jīng)毒性、肝腎功能損害及消化道反應(yīng)等[7]，且對病情復(fù)雜嚴(yán)重的患者療效差，維持時(shí)間短，復(fù)發(fā)率在20%～30%[8]，因此，并不是最理想的治療方法。

2.3 普萘洛爾：作為目前嬰幼兒血管瘤治療的一線藥物，普萘洛爾也被嘗試應(yīng)用于KHE的治療中，然而其對普通病例有效率僅為38%，并且對使用過其他藥物治療無效的嚴(yán)重病例有效率幾乎為零[9]，在和其他藥物聯(lián)合應(yīng)用的情況下有一定效果，但并不建議常規(guī)應(yīng)用。

2.4 手術(shù)及栓塞治療：由于KHE病灶的浸潤性生長，與周圍正常組織邊界不清，并常常累及重要的血管和神經(jīng)，因此手術(shù)常伴隨高風(fēng)險(xiǎn)，且難以有效地清除病灶。通常對于多種非手術(shù)治療無效且病情危重的患者，可以采取姑息手術(shù)或栓塞治療緩解癥狀，術(shù)后輔以放化療抑制病灶[6，10]。

3? 西羅莫司治療卡波西形血管內(nèi)皮瘤

西羅莫司作為一種mTor通道抑制劑，臨床常作為免疫抑制藥物用于移植手術(shù)后，同時(shí)也用于冠脈支架術(shù)后防止再狹窄的發(fā)生，此外在淋巴瘤、神經(jīng)內(nèi)分泌瘤、骨肉瘤、結(jié)節(jié)性硬化病等方面均有應(yīng)用[11-12]。最早在2010年，西羅莫司開始用于兒童復(fù)雜型KHE的治療[13]，隨著應(yīng)用西羅莫司治療KHE病例報(bào)道的增多，其療效均取得了令人滿意的效果，為KHE的治療提供了新方向。

3.1 西羅莫司治療KHE的機(jī)制：有研究證實(shí)，血管瘤內(nèi)皮細(xì)胞的mTor信號通路表達(dá)增高[14]，西羅莫司作為mTor通道的抑制劑，可以同時(shí)抑制mTor1與mTor2，抑制PI3K/Akt信號通路的表達(dá)，有效減少內(nèi)皮細(xì)胞血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）的生成，從而抑制由VEGF促進(jìn)的血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖活動(dòng)[15-17]。此外，通過抑制3-kinase/AKT/mTOR這一信號通路還可以直接抑制病灶處內(nèi)皮細(xì)胞的能量代謝、增殖活性與細(xì)胞遷移過程，從而緩解病灶處內(nèi)皮細(xì)胞的異常堆積[18-19]。 在部分KHE伴KMP的病例中，還出現(xiàn)了淺筋膜層過度成纖維化引起的硬皮病樣改變，伴隨骨質(zhì)疏松，嚴(yán)重影響患肢的自由活動(dòng)度[4]。不少研究表明，mTor抑制劑可以減少纖維化的發(fā)生，減輕系統(tǒng)性硬化的癥狀[20-21]。主要機(jī)制是由于西羅莫司可以抑制TGF-beta的產(chǎn)生，同時(shí)也阻斷了TGF-beta引起上皮細(xì)胞間葉化作用的信號通路，減少上皮細(xì)胞間葉化的轉(zhuǎn)變過程，以減輕KHE中伴隨的嚴(yán)重纖維化情況[22-23]。

3.2 西羅莫司治療KHE的應(yīng)用：筆者查閱了從2010年至今應(yīng)用西羅莫司治療KHE的病例報(bào)道文獻(xiàn)，早期的臨床研究是將西羅莫司同時(shí)應(yīng)用于KHE與其他脈管畸形混合的患者，這些患者均接受過其他治療，包括普萘洛爾、長春新堿、皮質(zhì)醇、干擾素、放療、硬化治療、手術(shù)切除等，癥狀沒有明顯改善或在短期內(nèi)復(fù)發(fā)[24-26]。在這些綜合性臨床研究中，診斷為KHE的患者應(yīng)用西羅莫司治療有效率為100%，對其他類型血管畸形的有效率為80.3%～85.0%，無效的病例以動(dòng)脈畸形和淋巴管畸形為主[2，26]。此外，也有研究將西羅莫司用于葡萄酒色斑的治療，但與激光治療相比，并未取得令人滿意的效果[27]。在僅應(yīng)用于KHE的病例報(bào)道中，樣本最大的為2010年～2013年在復(fù)旦兒童醫(yī)院進(jìn)行的6例KHE患兒，確診年齡在27d至5個(gè)月齡間，所有病例均進(jìn)行過兩種以上的其他方法治療，然而未取得較好的效果。給藥初始劑量為0.8mg/m?，每間隔12h給藥一次，后續(xù)給藥維持血藥濃度在10～15ng/ml。在應(yīng)用西羅莫司治療持續(xù)（1.7±0.4）個(gè)月后，6例患兒病情全部有了明顯改善，包括血小板和纖維蛋白原的回升，腫物體積減小，臨床癥狀的減輕等[28]。在其他文獻(xiàn)報(bào)道中，見效時(shí)間最快的為用藥僅1d后FDP與D-D二聚體明顯減少，血小板回升，在治療19d后恢復(fù)并維持正常水平，初始給藥劑量為0.2mg/kg/d，之后維持血藥水平5～15ng/ml[29]。除了血象的變化外，西羅莫司還可有效縮小腫物的體積，改善系統(tǒng)性硬化的臨床表現(xiàn)，改善患肢活動(dòng)功能與患兒生活質(zhì)量[4，30]。在針對一些腫物位置特殊的病例，如腹膜后病變，多灶性病變等，使用西羅莫司治療后癥狀均得到了有效緩解，影像學(xué)檢查也證實(shí)了瘤體內(nèi)的血管化情況得到了明顯抑制，初始劑量為0.05～0.10mg/kg·d，同樣維持血藥水平在5～10ng/ml[31-32]。在副作用方面，西羅莫司經(jīng)過多年臨床應(yīng)用，其安全性和穩(wěn)定性都有較好的保障，在治療KHE的病例中，年齡最小的患者僅為1月齡，依然可以較好的耐受。報(bào)道的副作用主要包括I～Ⅲ度黏膜炎（2/12例），I度白細(xì)胞減少（1/12例）以及I～Ⅱ度ALT/AST的輕度升高（2/12例），I度高脂血癥（2/12例），Ⅱ度頭痛（1/12例），其中僅1例因Ⅲ度黏膜炎不可耐受而終止治療[24]，其他患兒均可較好地耐受副作用，不需調(diào)整給藥劑量，會(huì)在治療過程中自行緩解。在臨床應(yīng)用西羅莫司治療嬰幼兒復(fù)雜性血管瘤時(shí)應(yīng)注意監(jiān)控相關(guān)的黏膜反應(yīng)，白細(xì)胞變化以及肝功能水平。

4? 小結(jié)

卡波西形血管內(nèi)皮瘤作為一種罕見復(fù)雜且預(yù)后極差的脈管疾病，嚴(yán)重威脅患兒的生命。目前，臨床上常見的治療方法有療效欠佳或有嚴(yán)重的副作用等不足，患兒難以耐受。而西羅莫司作為mTor通道的特異性抑制劑，經(jīng)過多年的臨床應(yīng)用，其副作用少，安全性和有效性都有確切的保障[33-34]。根據(jù)現(xiàn)有的臨床案例分析，針對病情復(fù)雜、前期其他治療無效的患兒，西羅莫司可顯著縮小瘤體、提高血小板數(shù)量，血中FDP與D-D含量下降，并且針對一些硬化性癥狀也有著良好的治療效果[24，26，32]。在目前應(yīng)用西羅莫司治療卡波西形血管瘤的報(bào)道中，有效率為100%，并且無1例患兒發(fā)生嚴(yán)重不可耐受的副反應(yīng)。然而，目前報(bào)道的臨床病例數(shù)較少，缺乏長期療效的觀察，且其具體的治療機(jī)制尚不明確。因此，西羅莫司作為一種新應(yīng)用于血管內(nèi)皮瘤治療的藥物，具有極大的潛力，在完善對其治療機(jī)制和長期療效的觀察后，有望成為治療卡波西形血管內(nèi)皮瘤的一線用藥。

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[收稿日期]2019-02-25

本文引用格式：徐筑秋，楊曉楠，祁佐良.西羅莫司治療卡波西形血管內(nèi)皮瘤的研究進(jìn)展[J].中國美容醫(yī)學(xué)，2019，28（8）：155-158.