基因在抑郁癥發(fā)病中的作用

肖文昊　戢秋明　陳紅源　吳迪

關(guān)鍵詞 基因;抑郁癥;作用

抑郁癥是一組以持久情緒低落、興趣減退、悲觀(guān)、睡眠障礙等為特征的精神系統(tǒng)疾病，嚴(yán)重者會(huì)出現(xiàn)自殘、自殺念頭或行為"。該疾病發(fā)病率逐年增加，到2020年左右抑郁癥可能會(huì)成為繼冠心病后第二大疾病4。抑郁癥的發(fā)病機(jī)制目前尚未闡明，但從發(fā)病、發(fā)展、治療的反應(yīng)性、預(yù)后等方面看，都與遺傳基因有聯(lián)系，這方面研究也是該病的熱點(diǎn)領(lǐng)域。筆者結(jié)合近年來(lái)的研究對(duì)基因在抑郁癥發(fā)病中的作用做一綜述，現(xiàn)報(bào)告如下。

抑郁癥患者基因的生物學(xué)標(biāo)記

基因組學(xué)技術(shù)的迅猛發(fā)展，為臨床尋找疾病的生物學(xué)標(biāo)記帶來(lái)了曙光。近些年，基于這一技術(shù)，針對(duì)抑郁癥診斷的生物學(xué)標(biāo)記物研究得到了快速發(fā)展，讓疾病早期診斷成為可能。

作為疾病生物學(xué)標(biāo)記，檢查標(biāo)本容易采集是臨床很重要的要求，因而今年圍繞這個(gè)需要，學(xué)者們多從人體外周血中尋找有意義的標(biāo)記物。有日本學(xué)者檢測(cè)腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（BDNF）基因啟動(dòng)子上2個(gè)堿基對(duì)（I和IV）的甲基化譜，分析20名日本抑郁癥患者與18名健康對(duì)照者外周血基因組DNA，從堿基對(duì)I的甲基化譜樹(shù)狀圖分析發(fā)現(xiàn)基于BDNF基因堿基對(duì)I的DNA甲基化譜可能是有價(jià)值的診斷生物學(xué)標(biāo)記。Watanabe團(tuán)隊(duì)通過(guò)基因芯片測(cè)定抑郁癥患者外周血mRNA水平國(guó)，確定人血小板5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體、衍生生長(zhǎng)因子C、人組蛋白脫乙酰基酶5等幾組基因作為抑郁癥潛在的生物學(xué)標(biāo)記，診斷試驗(yàn)的敏感性和特異性分別為80%和92%，且重復(fù)性研究結(jié)果基本一致。

尋找抑郁癥患者基因的生物學(xué)標(biāo)記受到很多學(xué)者關(guān)注，然而，由于負(fù)性選擇導(dǎo)致疾病等位基因頻率較低5，單基因疾病相對(duì)較少，所以常見(jiàn)的疾病基本均是復(fù)雜多基因疾病。抑郁癥是多基因相關(guān)的疾病，受到多個(gè)基因以及環(huán)境因素的影響，而每個(gè)基因的作用都比較微弱，因而臨床在篩查的時(shí)候需要考慮尋找多個(gè)基因靶點(diǎn)的問(wèn)題，并篩選更多抑郁癥相關(guān)易感基因，在此基礎(chǔ)上才能更好開(kāi)發(fā)抑郁癥的基因診斷方法。最終的目標(biāo)是根據(jù)不同易感基因研制作用靶點(diǎn)不同的治療藥物，在對(duì)抑郁癥患者進(jìn)行基因檢測(cè)的基礎(chǔ)上制定個(gè)體化治療方案。對(duì)于多基因的篩選，需要新技術(shù)的支撐。美國(guó)NIH基金會(huì)（Foundation?for?the?National?Institute?of?Health）GAIN計(jì)劃（Genetic Association?Information?Network）通過(guò)人類(lèi)全基因組關(guān)聯(lián)分析法，對(duì)注意缺陷多動(dòng)障礙、雙向情感障礙、重性抑郁、糖尿病腎病、銀屑病和精神分裂癥等6種常見(jiàn)疾病進(jìn)行分析。其中針對(duì)重性抑郁進(jìn)行研究的學(xué)者，首先用Illumina550芯片對(duì)1022例患者和1000名正常對(duì)照者進(jìn)行對(duì)照分析，后來(lái)又用Affymetrix5芯片對(duì)492例患者和1052例正常志愿者對(duì)照，結(jié)果均無(wú)陽(yáng)性發(fā)現(xiàn)"。就這一結(jié)果，我們認(rèn)為符合這類(lèi)疾病的多基因遺傳模式，即致病基因的外顯率較低，而疾病通常是多個(gè)微效基因、中效基因、環(huán)境因素共同作用的結(jié)果。目前全基因組測(cè)定技術(shù)也存在一些問(wèn)題，如其實(shí)驗(yàn)重復(fù)陽(yáng)性率較低，對(duì)于樣本量的要求很高等，此外這項(xiàng)技術(shù)價(jià)格較高。

基于目前的研究結(jié)果，筆者認(rèn)為，未來(lái)在抑郁癥生物學(xué)標(biāo)記物這一領(lǐng)域還需要有更多探索研究，幫助我們發(fā)現(xiàn)臨床困擾的問(wèn)題究竟從何而來(lái)。

環(huán)境因素對(duì)基因的影響

環(huán)境因素是如何作用于基因的呢？近年來(lái)研究顯示，下丘腦一垂體一腎上腺（HPA）軸功能亢進(jìn)和糖皮質(zhì)激素（GC）水平升高是抑郁癥典型的病理生理改變之一，而GC受體在這一過(guò)程中起關(guān)鍵調(diào)節(jié)作用，而環(huán)境因素會(huì)影響GC受體表觀(guān)遺傳學(xué)調(diào)控并參與抑郁癥的病理生理學(xué)機(jī)制”。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)早已證實(shí)，暴露于GC中，會(huì)導(dǎo)致胎兒腦神經(jīng)元發(fā)育遲緩，也可能改變胎兒腦神經(jīng)元發(fā)育，從而使胎兒大腦海馬變小凹。海馬通過(guò)膽堿能系統(tǒng)參與學(xué)習(xí)記憶，通過(guò)5-羥色胺能系統(tǒng)參與情緒調(diào)節(jié)等。就5-羥色胺能系統(tǒng)而言，5-羥色胺能促進(jìn)神經(jīng)突觸的形成和維持，從而在大腦早期發(fā)育中起重要作用，高GC水平會(huì)導(dǎo)致大腦中5-羥色胺結(jié)合位點(diǎn)減少。因此，暴露在過(guò)量GC環(huán)境中對(duì)海馬的發(fā)育是有害的。諸多研究也證實(shí)了應(yīng)激母體會(huì)導(dǎo)致子代暴露在過(guò)量GC環(huán)境中19-121，引起子代成年后抑郁風(fēng)險(xiǎn)增加及情緒管理問(wèn)題等。

所有這些研究均證實(shí)環(huán)境因素的影響，尤其是孕期婦女在懷孕時(shí)遭受諸如地震、洪水、戰(zhàn)爭(zhēng)等自然或人為災(zāi)害時(shí)均會(huì)產(chǎn)生應(yīng)激，其機(jī)制可能是母體應(yīng)激導(dǎo)致母親和胎兒血清皮質(zhì)醇和促腎上腺皮質(zhì)激素的水平同時(shí)升高使母體HPA軸功能受影響以及胎兒的神經(jīng)發(fā)育產(chǎn)生問(wèn)題，因此影響神經(jīng)發(fā)育和神經(jīng)功能是環(huán)境因素在抑郁發(fā)病過(guò)程中的關(guān)鍵。

基因?qū)τ谥委煹挠绊?/p>

臨床經(jīng)典的抗抑郁治療是以調(diào)節(jié)5-羥色胺、去甲腎上腺素、多巴胺等為代表的遞質(zhì)濃度，如舍曲林、西酞普蘭、氟西汀等，旨在通過(guò)提升5-羥色胺濃度實(shí)現(xiàn)抗抑郁作用。但是臨床面臨的問(wèn)題是，無(wú)論哪一類(lèi)藥物，均不能保證適用于每例患者，即使最樂(lè)觀(guān)的報(bào)道，臨床抗抑郁治療仍然有超過(guò)30%的患者是無(wú)效的。出現(xiàn)這種情況的原因包括藥物選擇、是否能規(guī)律服藥及服藥方法、環(huán)境因素等，但是基因的影響也是不可忽視的一環(huán)。

Richard?Dobson等研究發(fā)現(xiàn)叫，從基因和臨床變量預(yù)測(cè)應(yīng)用目前臨床抗抑郁藥物治療抑郁癥的療效，抑郁癥患者對(duì)于抗抑郁藥物的反應(yīng)性不同，而為了預(yù)測(cè)個(gè)體對(duì)于藥物的反應(yīng)性，有必要將多種生物標(biāo)志物和臨床變量結(jié)合研究。

歐洲學(xué)者組織的大型抗抑郁藥基因組學(xué)研究叫，用Affymetrix5.0和Affymetrix500k芯片平臺(tái)，對(duì)接收西酞普蘭單藥治療有效（883例）、臨床緩解（743例）、無(wú)效（608例）患者進(jìn)行全基因組對(duì)比分析，結(jié)果沒(méi)有找到全基因組分析陽(yáng)性位點(diǎn)，但治療有效和臨床緩解組分別找到39和41個(gè)位點(diǎn)P值<1.0x10*，且其中有13個(gè)重合位點(diǎn)引人矚目，顯著性最高的兩個(gè)位點(diǎn)在兩組中相同，分別為位于7q36.3的rs6966038（有效組P一4.65x10-7，緩解組P=3.63x10～7）和位于20q13的rs6127921（有效組P=3.45x10*，緩解組P=1.07x109）。同時(shí)，研究者還對(duì)可能影響抗抑郁治療效果的多巴胺受體2基因rs2234689進(jìn)行重復(fù)研究，證實(shí)其與治療緩解是相關(guān)的。該研究為臨床提示了一些與療效相關(guān)的位點(diǎn)及通路，為嚴(yán)格的大型研究打下了基礎(chǔ)。

我國(guó)學(xué)者基于中國(guó)人重度抑郁發(fā)作患者的臨床研究凹，應(yīng)用MasARRAYAnalyzer4系統(tǒng)質(zhì)譜分析法檢測(cè)基因多態(tài)性，對(duì)于TPH2基因的3個(gè)單核苷酸位點(diǎn)rs1007023、rs1023990和rs4570625與抗抑郁療效相關(guān)性進(jìn)行分析，其中rs4570625多態(tài)性與抗抑郁療效存在顯著相關(guān)性，考慮該基因多態(tài)性可能與抗抑郁療效存在一定關(guān)聯(lián)。而這種基于我們自己的臨床病例研究得出的結(jié)論更能說(shuō)明我國(guó)患者的情況，更加嚴(yán)格的多中心研究是我們需要進(jìn)一步做的工作。

關(guān)于抑郁與基因的問(wèn)題，未來(lái)相當(dāng)長(zhǎng)的時(shí)期里，還會(huì)是連接科研與臨床的重要通道，這個(gè)課題還有很多工作需要做，尤其我國(guó)醫(yī)學(xué)界，對(duì)此的關(guān)注還不夠，高質(zhì)量的多中心、大樣本量的臨床研究還不夠，只有基于可靠的循證證據(jù)才能更好地說(shuō)明和解決問(wèn)題。

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