加用異丙托溴銨對哮喘患兒肺功能、炎癥因子及VEGF表達的影響

朱喬波，吳春紅，肖佳荔，曹 芳，白 星

0 引言

支氣管哮喘是一種阻塞性呼吸系統(tǒng)疾病，具有可逆性、發(fā)作性、氣道高敏性等特點[1]，目前，在我國兒童的患病率為1.5%～3.34%，75%～85%的患兒在4～5歲之前即會出現(xiàn)急性發(fā)作[2]，嚴重影響兒童的正常生長發(fā)育。哮喘的臨床表現(xiàn)為咳嗽、胸悶、氣促等，具有反復性和夜間發(fā)作性，其本質是一種氣道的慢性炎癥反應，其發(fā)作主要由炎性因子和生長因子介導。研究證實，白細胞介素-13(IL-13)、血管內皮生長因子(VEGF)均參與了哮喘的變態(tài)反應和炎癥反應，轉化生長因子-β1(TGF-β1)與氣道重構密切相關[3]。有報道，在患兒的血清學檢測指標中，IL-13、VEGF、TGF-β1等指標水平均明顯高出正常范圍[4]。

哮喘的治療藥物包括控制性(抗炎藥)和緩解類(解痙平喘藥)[5]，急性發(fā)作時，需應用短效β2腎上腺素能受體激動劑、短效茶堿、M受體拮抗劑等緩解支氣管痙攣的藥物，慢性期需應用吸入型糖皮質激素和白三烯調節(jié)劑等改善氣道炎癥反應。目前，哮喘急性發(fā)作期的首選治療藥物包括沙丁胺醇和氨茶堿，但其臨床療效尤其是治療小兒哮喘的效果不佳，激素治療對于小兒的不良反應較大，不宜長期使用，因此，尋找新型藥物治療小兒哮喘一直是臨床研究的熱點。異丙托溴銨是一種強效的抗膽堿藥[6]，可選擇性作用于支氣管平滑肌上的M3受體，緩解支氣管痙攣，同時可以加強支氣管黏膜纖毛運動，促進患兒痰液的排出。筆者對加用異丙托溴銨治療小兒哮喘的臨床療效，及其對患兒肺功能以及血清IL-13、TGF-β1和VEGF等指標水平的改善情況進行研究，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 隨機選取于2017年3月至2018年3月我院兒科收治的90例哮喘患兒作為研究對象，納入標準：①符合《兒童支氣管哮喘診斷與防治指南(2016年版)》[7]中的診斷標準；②患兒處于哮喘的急性發(fā)作期；③患兒1周內無抗膽堿藥或腎上腺素受體激動劑治療史；④患兒及其家屬均自愿參加并簽署知情同意書。排除標準：①合并青光眼或眼內壓升高者；②合并嚴重心血管疾病或其他呼吸系統(tǒng)疾病者；③合并嚴重肝腎功能不全者；④合并先天性疾病或治療依從性差未完成治療者；⑤對本治療方案中的藥物有過敏史或不耐受史。用隨機數(shù)字法將所有研究對象分為2組。對照組男45例，女19例，年齡6～14歲，平均年齡(10.28±1.24)歲，觀察組45例，男25例，女20例，年齡6～14歲，平均年齡(10.07±1.08)歲，兩組患兒性別、年齡等一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 方法 兩組患兒均給予吸氧、抗感染、抗病毒等常規(guī)治療，給予糾正酸堿及電解質平衡以及營養(yǎng)支持等對癥治療。對照組給予氨茶堿(廣東遠大藥業(yè)有限公司，國藥準字H44023658)靜滴、沙丁胺醇(江蘇亞邦愛普森藥業(yè)有限公司，國藥準字H32024535)口服治療。觀察組在此基礎上，加用異丙托溴銨(華潤雙鶴藥業(yè)股份有限公司，國藥準字H11021802)霧化吸入，具體用法：所有患兒250 μg/次，2次/d，治療周期為14 d，嚴密觀察防止發(fā)生嚴重并發(fā)癥。

1.3 觀察指標及檢測方法 ①治療總有效率；②治療前后的肺功能；③治療前后的血清IL-13、TGF-β1、VEGF指標水平；④不良反應發(fā)生率。

肺功能檢測方法：治療前后使用日本原裝進口捷斯特CHEST肺功能儀HI-105檢測患兒肺功能，包括第1秒用力呼氣量(Forced expiratory volume in one second，F(xiàn)EV1)、用力肺活量(Forced vital capacity，F(xiàn)VC)，最大呼氣流速(Peak expiratory flow rate，PEFR)，計算第1秒用力呼氣容積占用力肺活量的比值(FEV1/FVC% )。

血清IL-13、TGF-β1、VEGF檢測方法：治療前后于清晨經患兒肘正中靜脈采血5 ml，離心后提取血漿冰凍保存。采用ELISA法檢測樣本，使用美國伯樂酶聯(lián)免疫分析儀，嚴格按說明書步驟進行(試劑盒購買自上海森雄公司)。

1.4 療效標準 患者的臨床療效分為3個等級。①顯效：患兒經治療后臨床癥狀及體征顯著改善，3項肺功能指標完全恢復正常；②有效：患兒經治療后臨床癥狀及體征輕度改善，至少1項肺功能指標恢復正常；③無效：患兒治療后臨床癥狀及體征無改善甚至加重，3項肺功能指標均異常。治療總有效率=(顯效+有效)/總例數(shù)×100%。

2 結果

2.1 兩組患兒療效比較 觀察組患兒的治療總有效率高于對照組(χ2=3.92，P=0.04)，見表1。

表1 兩組療效比較(例，%)

2.2 兩組患兒肺功能比較 治療前，兩組患兒的肺功能指標比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療后，觀察組患兒的FEV1、FEV1/FVC、PEFR水平明顯升高，且高于對照組(P<0.05)。見表2。

2.3 兩組患兒治療前后的炎癥因子和VEGF指標變化比較 治療前，兩組患兒的血清IL-13、TGF-β1、VEGF指標比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療后，觀察組患兒血清IL-13、TGF-β1、VEGF水平明顯降低，且低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表3。

3 討論

小兒哮喘是兒科常見疾病，其病因極其復雜，包括遺傳、變應原、空氣污染等致病因素[8]。研究表明，機體接觸特異性變應原，如花粉、動物毛屑等可直接誘發(fā)小兒哮喘急性發(fā)作，引起各種炎性細胞、氣道結構細胞和細胞組分聚集，形成一種以氣道高反應、氣道炎癥和氣道重構為特征的慢性炎癥性疾病，導致呼吸肌痙攣和氣道狹窄等病理表現(xiàn)，患兒出現(xiàn)肺通氣障礙，臨床表現(xiàn)為喘息、氣促、胸悶和咳嗽，具有反復性和夜間發(fā)作性特點[9]。由于患兒機體的免疫功能及其他器官功能低于正常，尤其是小兒的咳嗽反射和呼吸肌尚未發(fā)育完全，無法有效抵抗哮喘癥狀的急性發(fā)作，同時小兒的基礎代謝率較高，對缺氧的耐受能力較差，若無及時的治療措施會嚴重影響患兒的預后及生長發(fā)育，甚至危及生命安全[10-11]。小兒哮喘的治療需堅持長期、持續(xù)、規(guī)范、個體化等原則[12]。慢性期應注意避免接觸致病原，加強對患兒及其家屬的健康教育，防止哮喘急性發(fā)作，急性期應迅速控制患兒癥狀，應用解痙平喘藥和抗炎藥。目前，臨床上應對小兒哮喘急性發(fā)作的藥物主要為沙丁胺醇、氨茶堿和糖皮質激素[13]，但治療效果不佳。激素類藥物對患兒的不良反應較大，不宜長期應用。沙丁胺醇為β2腎上腺素能受體激動劑，是臨床上治療哮喘急性發(fā)作應用最廣泛的藥物，但其治療效果持續(xù)時間較短，長期應用導致患兒體內受體水平下調，產生耐藥性，療效不佳[14]。因此，尋找更為有效的治療藥物一直是臨床研究的熱點話題。

近年來，關于哮喘發(fā)病過程中炎癥因子與生長因子的作用越來越受到重視。IL-13、TGF-β1、VEGF組成的生物網絡平衡失調在哮喘發(fā)病中占有重要地位[15]。IL-13可通過調控B淋巴細胞介導哮喘炎癥發(fā)生。平滑肌細胞分泌VEGF參與了氣道重構。TGF-β1具有較強的促纖維化作用，可通過提高IL-13表達水平，間接參與氣道炎癥反應。VEGF的水平與支氣管血管通透性和氣道狹窄程度呈正比，IL-13和TGF-β1的水平與氣道慢性炎癥反應程度及哮喘發(fā)作嚴重程度有較強的相關性[16-18]，3種因子的水平對于哮喘的治療效果、病情發(fā)展以及預后的評估有重要作用[19]。

藥理學研究表明，異丙托溴銨霧化吸入后5～10 min起效，30～60 min達到最大效應，維持時間為4～6 h，其對支氣管平滑肌上的M3受體具有較強的特異性，可降低迷走神經興奮性和舒張支氣管，抑制肺內活性物質釋放(如5-羥色胺)，同時可使支氣管黏液分泌減少，對呼吸道腺體及心血管系統(tǒng)的作用都較弱[20-21]，因此其不良反應較少，且無耐藥性，目前，已廣泛用于慢性阻塞性肺疾病(COPD)、小兒支原體肺炎、小兒哮喘等疾病的治療，均取得良好的療效[22-26]。本研究中，觀察組患兒的治療總有效率明顯高于對照組，提示異丙托溴銨用于治療小兒哮喘的療效顯著；觀察組患兒治療后的FEV1、FEV1/FVC和PEFR水平均明顯高于對照組，提示異丙托溴銨可明顯提高患兒的肺通氣質量，改善支氣管阻塞及氣道狹窄，及時恢復患兒的機體氧供平衡；觀察組患兒治療后的IL-13、TGF-β1及VEGF表達水平均明顯低于對照組，提示異丙托溴銨能控制患兒氣道炎癥反應，緩解氣道痙攣，減少氣道重構，能明顯提高患兒的近遠期療效和預后質量。

表2 兩組患兒治療前后肺功能比較

注：與治療前比較，P<0.05

表3 兩組患兒治療前后炎癥因子、VEGF比較(ng/L)

注：與治療前比較，**P<0.01

綜上所述，加用異丙托溴銨治療小兒哮喘的臨床療效顯著，能有效控制患兒的喘息、胸悶等臨床癥狀，改善肺功能，控制氣道炎癥反應，延緩氣道重構反應，對于小兒哮喘發(fā)病中的細胞因子網絡失衡有重要的調節(jié)作用。