基因檢測：新造物者的盛宴
2019-08-08 02:58:20王燕青孟依依
東西南北 2019年11期
王燕青 孟依依
了解自己是件漫長又費力的事情，需要有足夠的對人的好奇心，以及勇氣。
基因技術(shù)在現(xiàn)實生活中的應(yīng)用越來越廣泛，各式基因檢測成為人們探尋生命本源的主要用途之一。
美國是基因檢測最發(fā)達的國家，早在十多年前，就出現(xiàn)了23andMe、Ancestry、Helix和Human Longevity等為大眾提供消費級基因檢測的創(chuàng)業(yè)公司。美國一些知名人物也都是最早嘗試基因檢測的人。蘋果公司創(chuàng)始人斯蒂夫·喬布斯在罹患胰腺癌后曾花費10萬美元做了基因檢測，好萊塢明星安吉麗娜·朱莉也曾在2013年通過基因檢測切除了乳房，避免生乳腺癌的風險。
2013年，中國也迎來了基因檢測行業(yè)發(fā)展的浪潮，尤其是面向個體消費者的基因檢測產(chǎn)品。有兩百多家創(chuàng)業(yè)公司如雨后春筍般興起，上海至本醫(yī)療科技、23魔方、藥明康德等創(chuàng)業(yè)公司都是其中的頭部創(chuàng)業(yè)公司。而華大基因和貝瑞和康則是基因檢測行業(yè)里的龍頭企業(yè)。
2017年至2018年，美國FDA批準了一系列面向消費者的消費基因檢測產(chǎn)品，包括10種遺傳疾病的易感性測試產(chǎn)品和癌癥風險基因檢測項目，推動了整個行業(yè)的縱深發(fā)展。
推開基因檢測的大門
王凱是上海至本醫(yī)療科技創(chuàng)始人，也是中國最早接觸基因檢測行業(yè)、并且持續(xù)投身于這個領(lǐng)域進行深入研究的從業(yè)者。從2001年至今，他在18年的時間里見證了全球基因檢測行業(yè)的發(fā)展，親身經(jīng)歷了從一代到二代測序技術(shù)的跨越，也見證了基因檢測技術(shù)從實驗室走向大眾社會的全過程。
2001年，王凱從白求恩醫(yī)科大學臨床專業(yè)畢業(yè)，在中國科學院院士、中國科學院生物物理研究所研究員陳潤生的引領(lǐng)下，進入基因檢測領(lǐng)域，加入了華大基因公司。他也因此接觸到Sanger一代測序儀和生物信息學。
華大基因為王凱打開了基因檢測世界的大門。在華大基因工作期間，他參與了“人類基因組計劃”的收尾工作，這個計劃于1990年啟動，由美、英、日、德、法、中六國共同參與，2000年公布了人類基因組草圖。
成立于1999年的華大基因是當時中國參加人類基因組計劃的主要力量之一。曾任北京華大基因研究中心總工程師的胡松年用“生命之書”來比喻人類基因組計劃，基因組測序相當于把字印在了書上，基因的功能與表達方式形成了詞句，但能不能讀懂這本書則取決于閱讀者自己的理解。“破譯生命之書”成為科學家、研究者的畢生追求。
這也在王凱的心中埋下了一顆種子。他想，有一天，基因研究會改變整個人類的進程和歷史。在人類浩瀚無窮的自我探索中，這將是意義非凡的一刻。他也由此堅定了自己在生物信息學方面深造的決心。
2003年人類基因組計劃公布了更為精細的人類基因圖譜，該項目研究結(jié)束后，王凱從華大基因辭職，到世界生物信息學最權(quán)威的丹麥科技大學生物序列分析中心（CBS）攻讀生物信息學研究生。
王凱的導(dǎo)師Soren Brunak教授是生物信息學的早期奠基人之一，曾任著名的Ensemble數(shù)據(jù)庫主席、ISMB主席，以及歐洲生物信息學中心主席等。王凱也是當時為數(shù)不多的中國學生之一。在導(dǎo)師的指導(dǎo)下，王凱把癌癥基因分析作為自己的研究方向。這也是后來在中國基因檢測市場成為最具商業(yè)價值和現(xiàn)實意義的領(lǐng)域之一。
在CBS讀書期間，王凱接觸了全球最為前沿的基因檢測項目。他參與了DNA元件百科全書計劃（Encyclopedia of DNA Elements，簡稱ENCODE計劃）。ENCODE計劃是美國國家人類基因組研究所在2003年9月發(fā)起的項目，也是繼“人類基因組計劃”后，全球最重要的基因檢測項目，在人類基因測序基礎(chǔ)上，研究序列的基因結(jié)構(gòu)和功能的識別。
商業(yè)化啟蒙
2007年，基因二代測序（Next Generation Sequencing，以下簡稱NGS。以前完成一個人類基因組的測序需要3年時間，而使用二代測序技術(shù)僅需1周）技術(shù)逐漸成熟，Illumina推出了第二代測序平臺，王凱有機會接觸到最先進的基因測序技術(shù)。與此同時，基因檢測的價格也顯著下降，23andMe消費基因檢測的價格已經(jīng)下降到了999美元，消費者只需要提供一管口水就可以檢測。
到2008年，基因檢測的成本進一步下降，全基因組檢測成本從2007年初的1000萬美元下降到10萬美元，降幅達到99%。價格的下降催生了美國消費基因檢測行業(yè)創(chuàng)業(yè)浪潮的興起。
此時，王雯靜正在德國攻讀商業(yè)戰(zhàn)略管理碩士。她對基因檢測的了解僅限于科研文獻。那一年，家人罹患肺癌正在尋醫(yī)問診，心急如焚的她聽說易瑞沙能延長肺癌患者的生命周期。王雯靜向一些專家學者、醫(yī)生打聽怎么用藥，一位在德國馬普實驗室工作的學長告訴她這個藥可能有效，但服用前最好做一下EGFR檢測，看看是陰性還是陽性。
王雯靜一聽懵了，“去醫(yī)院問，很多醫(yī)生也不知道”。后來學長就跟她說了一個適用人群的范疇：亞洲人、女性、不吸煙、小細胞癌，“如果符合這幾種特性的話，先試試易瑞沙?！?/p>
她后來才知道，從基因檢測角度來看，以上幾點是易瑞沙藥物反應(yīng)的不同亞組的患者所具有的普遍特征，他們高度敏感的腫瘤中多數(shù)含有體細胞突變的EGFR基因。試過之后病情很快得到了控制，延長了26個月的生存期，達到了這個藥當時能延長的最長生存期。
王雯靜內(nèi)心一直有一個情結(jié)。她本人是藥物不良反應(yīng)的受害者，小時候因為急性肺炎打慶大霉素產(chǎn)生藥物毒性導(dǎo)致右耳完全失聰，這種藥物性致聾是不可逆的。王雯靜后來想，很多基于歐美人群基因數(shù)據(jù)庫研究的藥物對中國患者會不會產(chǎn)生療效上的差異甚至藥物毒性？有沒有屬于中國人的藥物基因組學數(shù)據(jù)庫來支撐研發(fā)新藥并指導(dǎo)臨床用藥？
王凱在美國求學、工作的時候，國內(nèi)基因檢測行業(yè)的發(fā)展也迎來了春天。2012年，23andMe推出了99美元的消費級基因檢測產(chǎn)品，隨后，家譜公司Ancestry也推出了類似價格的產(chǎn)品，在行業(yè)頭部公司的推動下，美國消費基因檢測市場進入發(fā)展的高潮期。
美國市場刮起的這股風潮漫卷過寬闊的太平洋，在彼岸的中國創(chuàng)投圈激起一股很大的浪花。從2013年開始，大量資本和創(chuàng)業(yè)者進入這個領(lǐng)域，阿里巴巴、軟銀中國等頂尖投資者紛紛布局這個市場。
祖源分析、運動基因、皮膚特質(zhì)、天賦基因、個性天賦、藥物反應(yīng)、營養(yǎng)代謝等各種消費娛樂級別的基因檢測產(chǎn)品也頻頻出現(xiàn)。到目前為止，中國從事此類基因檢測應(yīng)用的創(chuàng)業(yè)公司數(shù)量超過200家。
中國無創(chuàng)產(chǎn)檢火爆
2014年左右，中國也開始逐步規(guī)范基因檢測行業(yè)的發(fā)展，原衛(wèi)計委和原國家食品藥品監(jiān)管總局加強基因測序行業(yè)監(jiān)管，無創(chuàng)產(chǎn)檢和腫瘤測序等臨床級別的基因測序產(chǎn)品和服務(wù)開始逐步走向規(guī)范。
在這些基因檢測類型中，產(chǎn)前與母嬰診斷中的NIPT（無創(chuàng)產(chǎn)前基因檢測）業(yè)務(wù)是最先火爆的一個領(lǐng)域。
中國是新生兒出生缺陷率較高的國家，約為5.6%。隨著國家放開二胎政策，每年將比政策放開前增加400萬新生兒，高齡孕婦由于年齡增加，其所懷胎兒罹患多種染色體綜合癥的風險也在加大。基因檢測相比于傳統(tǒng)檢測更加安全高效。
中國國家藥品監(jiān)督管理局（CFDA）已經(jīng)批準了華大基因、達安基因、貝瑞和康三家的NIPT產(chǎn)品上市。2010年，基于二代測序技術(shù)的無創(chuàng)產(chǎn)前篩查技術(shù)開始進入臨床。
據(jù)公開數(shù)據(jù)，到2020年，每年將有300萬以上的高齡孕婦，目前，NIPT的滲透率為20%，Genfun創(chuàng)始人劉宇曾預(yù)估，“在中國，市場消費基因檢測的爆發(fā)最晚不會超過2020年，這一領(lǐng)域在中國也即將迎來巨大的市場”，而Analysys 易觀分析認為，預(yù)計到2022年，NIPT市場規(guī)?？梢赃_到210億元人民幣。
廣闊的市場前景讓整個行業(yè)都很亢奮。從大醫(yī)院到縣級婦幼保健院都在開展這項業(yè)務(wù)，而專家學者也在各種論壇上對NIPT進行吹捧。NIPT也已經(jīng)成為明星企業(yè)華大基因的現(xiàn)金奶牛。
據(jù)其2018半年報，華大基因已經(jīng)開發(fā)出了貫穿婚前、孕前、產(chǎn)前、新生兒等整個生育過程的檢測系列產(chǎn)品，為降低出生缺陷提供全方位、全周期解決方案。
3月22日在上海舉行的生命科學論壇上，華大基因研究院副院長蔣慧表示華大已有累計超過400萬人次的無創(chuàng)產(chǎn)前檢測，“無創(chuàng)產(chǎn)前最本質(zhì)的數(shù)據(jù)來源于孕婦外周血游離DNA數(shù)據(jù)，其中90%左右來自于孕婦，10%來自胎兒。所以做無創(chuàng)產(chǎn)前檢測是通過海量的數(shù)據(jù)建立一個統(tǒng)計學的模型，去分辨胎兒有沒有風險?！?/p>
除此之外他們對其中14萬數(shù)據(jù)進行匯總研究，繪制中國人的變異數(shù)據(jù)圖譜，包括影響女性妊娠年齡的因素、跟雙胞胎有關(guān)的基因以及南北方易感染病毒的差異等，可以通過百萬中國人基因數(shù)據(jù)庫查閱。
“但是我們到底還有多遠的距離呢？我們由一些人有數(shù)據(jù)變成每個人有數(shù)據(jù)，中間有什么困難和障礙呢？”蔣慧說，用現(xiàn)在的測序儀器做完全世界人類基因組測序需要六百多年的時間，只有當測序儀器和程序足夠完善、成本足夠低的時候，我們才能離基因檢測更近。
政策推動
2015年，中國政府也從政策層面開始加大基因檢測行業(yè)的發(fā)展力度，相關(guān)部門將基因產(chǎn)業(yè)上升為國家戰(zhàn)略，將基因檢測技術(shù)列入“新型健康技術(shù)惠民工程”，同年3月，科技部首次提出“中國精準醫(yī)療計劃”，并計劃到2030年前，國家向精準醫(yī)療行業(yè)投入600億元;同年6月，科技部發(fā)布了《關(guān)于實施新興產(chǎn)業(yè)重大工程包的通知》，提出要加快推進基因檢測臨床應(yīng)用以及試劑、儀器的國產(chǎn)化。
中國基因檢測行業(yè)迎來了發(fā)展的大好時機。王凱按捺不住創(chuàng)新的沖動，辭去了美國的高薪工作，帶領(lǐng)家人回國。2016年9月，至本醫(yī)療成功獲得IDG、松禾資本和火山石資本6000萬人民幣的天使輪融資。
很多投資人知道王凱有創(chuàng)業(yè)的想法，都從北京、深圳等地飛到上海找他談投資。王凱這才意識到基因檢測在中國真正有了可商業(yè)化的路徑和可能，“坦白說，只要資金問題解決了，就沒有什么可怕的了”，因為他有這個自信讓基因檢測技術(shù)真正發(fā)揮實用性。
王凱選擇了他最擅長的領(lǐng)域，測序服務(wù)和生物信息分析進行商業(yè)化實踐。他不喜歡玩噱頭，只攻克最難的部分，聚焦癌癥基因檢測。
而對于癌癥基因早篩分析，“早篩就是患者在醫(yī)學上沒有定義為一個癌癥患者，（通過檢測）想看到他有沒有這樣的傾向性或者預(yù)測一下，什么時間什么條件下，他可能會成為一個癌癥患者，然后我們怎么樣干預(yù)，這是早篩的基本范疇”，這一塊最大的問題是，“技術(shù)上需要得到驗證，證明它有多穩(wěn)定”，比如同樣一個患者，技術(shù)路徑上要證明檢測者找到的信號源是對的，同時需要檢測者花費非常長的時間隨訪，很可能是五年、十年，在這個長周期內(nèi)去技術(shù)證明，“一個是技術(shù)驗證，一個是臨床證據(jù)”。
實際操作上，“第一，測東西準不準不好判斷，因為信號很弱;第二，患者測完之后，能不能依據(jù)這個信號預(yù)示得出這個人五年十年之后將要得病的結(jié)論？至少這個信息你得有，這個信息你至少得觀測五年、十年，所以現(xiàn)實性比較弱?！边@讓基因檢測技術(shù)在某些領(lǐng)域和某種程度上的探索顯得不夠成熟，也是現(xiàn)實局限性。
王雯靜和她的創(chuàng)業(yè)團隊也在探索藥物基因組學領(lǐng)域科研與應(yīng)用之間的轉(zhuǎn)化關(guān)系。基因檢測是一個完整的鏈條，“從上游的panel設(shè)計、文庫制備到中間的上機測序，再到下游的生物信息學分析和報告解讀，很多個環(huán)節(jié)決定了檢測數(shù)據(jù)和結(jié)果的輸出是否專業(yè)可靠?！蓖貊╈o想要去探尋，“基因測序產(chǎn)品的本質(zhì)是什么，規(guī)律是什么，商業(yè)前景如何，可能會有哪些模式”。
王雯靜問過現(xiàn)在擔任中科院基因組科學與信息重點實驗室主任的胡松年。胡松年指了一個方向，“慢病藥物基因組學?！焙赡旮顚哟蔚目剂渴?，“技術(shù)的成熟會帶來一個產(chǎn)業(yè)的變化和趨勢”，“中國最欠缺的是基因數(shù)據(jù)、人種數(shù)據(jù)、藥物基因組學的組學數(shù)據(jù)。”這些數(shù)據(jù)的缺失對于國民健康體系的建立是一個很大的阻礙。
這打動了王雯靜，她內(nèi)心的那個情結(jié)開始蠢蠢欲動。如果基因測序結(jié)果可以幫助醫(yī)生縮小給患者選藥的范圍，最大程度提高療效、降低風險，那么就有可能推動規(guī)劃中所提及的基線標準。于是，王雯靜和合伙人張彥偉將創(chuàng)業(yè)公司益序醫(yī)療的方向確定為“藥物基因組學指導(dǎo)下的慢病個體化用藥，解決‘吃對藥和‘把藥吃對這兩件事?！?/p>
2017年，國務(wù)院頒布了《中國防治慢性病中長期規(guī)劃（2017—2025）》，確定了慢性病達標率管理的基線標準，即：到2020年，降低因慢性病導(dǎo)致的過早死亡率，使慢性病危險因素得到有效控制，其中高血壓及糖尿病患者的規(guī)范管理率應(yīng)達到60%，到2025年達到70%。
逐漸下沉的規(guī)?；袌?/h3>
擺在王雯靜面前的第一個問題是“數(shù)量級”，怎么把樣本數(shù)量從幾千擴大到幾萬、幾十萬，并且繪制出全國不同地域、不同民族的慢病藥物基因地圖。她選擇從臨床結(jié)合切入這個垂直領(lǐng)域市場。以“三高”為代表的慢病是長期持續(xù)性疾病，絕大多數(shù)患者可能需要終生服藥，“長期吃藥、長期治療、長期復(fù)診、長期隨訪”是這個群體的診療特點。
王雯靜首先選擇和三甲醫(yī)院合作，“這三類人群一般都會選擇三甲醫(yī)院去看病，因為基層解決不了他們的問題。”益序醫(yī)療通過這樣的合作采集樣本，給他們做基因檢測，檢測結(jié)果輔助臨床指導(dǎo)他們用藥，“最后來看觀察療效的數(shù)據(jù)?！边@是一個閉環(huán)——從基因檢測入手，結(jié)合臨床藥事服務(wù)，通過智能檢測設(shè)備展開隨訪，跟蹤數(shù)據(jù)，實現(xiàn)全周期慢病管理。商業(yè)健康保險等也可以介入到這個過程中實現(xiàn)支付閉環(huán)。
經(jīng)過半年的實踐，目前來看這個閉環(huán)結(jié)果是可觀且樂觀的。根據(jù)王雯靜提供的全國范圍內(nèi)幾千例樣本抽樣統(tǒng)計結(jié)果，“這些從三甲醫(yī)院入組的難治性高血壓患者經(jīng)過半年的調(diào)藥和隨訪，診室血壓達標率高達58.6%，改善率達到74.7%，其中有304人曾出現(xiàn)嚴重的藥物不良反應(yīng)，調(diào)整后幾乎全部消失。”
她通過與地方政府進行“一市一縣一區(qū)”的試點合作，依托地方醫(yī)聯(lián)體建設(shè)，逐步下沉到基層，“把精準用藥下沉到基層，由三甲來指導(dǎo)基層，合理用藥、精準用藥。讓更多的慢病患者獲益，來放大這個數(shù)量級?！?/p>
面對龐大的簽字數(shù)量級群體，王雯靜做了一件事，就是讓專業(yè)的基因檢測報告變得越發(fā)簡單易懂，“我們有一個專業(yè)的生物信息學和醫(yī)學解讀團隊，把報告結(jié)果顯示得更加人性化?！睂τ卺t(yī)生來說，看到這份報告就像考前劃重點，把對患者“療效好、副作用風險低、代謝劑量正常的藥物劃出來，療效差、副作用風險高的藥物排除掉，縮小選藥范圍。”
對于癌癥基因檢測和精準醫(yī)療的未來，王凱很有信心。他認為，人類歷史發(fā)展的潮流猶如奔騰的江河，個體的人不過是江河里的一葉扁舟，改變不了潮流涌進的方向，他推崇精準率更高的大panel檢測（大panel檢測，一次檢測500多個基因全部編碼區(qū)域，并且能夠通過計算得出可以指導(dǎo)免疫治療的相關(guān)指標，是目前國際腫瘤臨床治療的基線診斷方式），雖然這條路更難走，走的人也更少，“大多數(shù)人還是想治病，還是需要藥廠的藥，要研發(fā)新藥就得需要大panel檢測?！?/p>
他描繪了一幅未來感十足的就醫(yī)場景：有了基因檢測以后，患者可以在家里搞清楚自己用什么藥，在一定程度上，跟醫(yī)生通過網(wǎng)絡(luò)連線，把基因檢測結(jié)果告訴醫(yī)生，然后醫(yī)生就可以據(jù)此告訴患者，該用什么藥，該怎么用藥。
中國政府也在全力跟進推動國內(nèi)基因檢測行業(yè)的發(fā)展。2018年8月，中國國家藥品監(jiān)督管理局（CFDA）批準Illumina的基因測序儀MiSeqDx在中國上市，MiSeqDx是首個通過CFDA批準上市的新一代測序系統(tǒng)，這對整個中國基因檢測行業(yè)來說，具有里程碑式的意義。
未來，隨著基因檢測技術(shù)的進步，以及產(chǎn)品規(guī)模的放量，成本結(jié)構(gòu)會進一步下降。而擺在王凱和王雯靜等人面前共同的問題是，如何在具備先發(fā)優(yōu)勢的情況下進入長跑賽道，不?？焖俚?，最終贏得市場？
恐怕，他們都在跟時間賽跑。
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