微波輻射下對甲苯磺酸催化合成4-芳基-NH-1,2,3-三唑化合物*

李震,劉圣亞,李飛,孔迎春

(1.云南師范大學，云南 昆明 650500；2.Assumption University,Bangkok 10240)

三唑類化合物是一類極其重要的五元雜環(huán)有機化合物.由于其是酰胺鍵的電子等排體，并且和生物分子靶標結合穩(wěn)定，又在酸堿環(huán)境下具有很好的穩(wěn)定性，因而在農(nóng)業(yè)、醫(yī)藥、生物模擬肽及表面化學等方面有著廣泛的用途[1-2].在醫(yī)藥方面，大量的1,2,3-三唑化合物被發(fā)現(xiàn)具有潛在的抗菌、抗病毒、抗炎、鎮(zhèn)痛、局部麻醉、抗痙攣及抗腫瘤活性.與傳統(tǒng)加熱方式相比，微波輻射下的有機合成不但具有反應速度快、產(chǎn)率高及副反應少等優(yōu)點，還可以節(jié)約能源，實現(xiàn)原子經(jīng)濟性合成，在三唑化合物合成中引入微波輻射將促進該反應的發(fā)展[3-6].本研究在微波中以硝基烯烴與疊氮化鈉為原料合成一系列三唑類化合物，其結構經(jīng)核磁共振氫譜(1H NMR)、核磁共振碳譜(13C NMR )和質(zhì)譜(MS)確定.

1 材料與方法

1.1 材料

1.1.1 主要儀器

DISCOVER-S型微電腦微波反應器(美國CEM公司)；ZF-I型三用紫外線分析儀(上海顧村電光儀器廠)；AVANCE III型核磁共振儀(德國Bruker Biospin公司)，氫譜測定以四甲基硅烷(TMS)為內(nèi)標，氘代二甲亞砜(DMSO-d6)為溶劑，碳譜測定以TMS為內(nèi)標， DMSO-d6為溶劑；Agilent 6890N-Agilent 5973型氣-質(zhì)聯(lián)用儀(美國Agilent公司).

1.1.2 主要試劑

硝基烯烴和疊氮化鈉為分析純，上海晶純試劑有限公司生產(chǎn)；硅膠H和G：青島海洋化工廠生產(chǎn)，未活化；其余試劑均為國藥集團化學試劑有限公司分析純.

1.2 方法

4-苯基-NH-1,2,3-三唑(a)的合成方法:在干燥的10 mL長頸燒瓶內(nèi)依次加入硝基烯烴1.0 mmol，疊氮化鈉(NaN3)1.2 mmol，對甲基苯磺酸(p-TsOH) 0.1 mmol，N,N-二甲基甲酰胺(DMF)3 mL，墊圈密封后放在微波反應器中在150 W功率下70 ℃加熱20 min(圖1).當反應完成后自然冷卻至室溫，減壓蒸餾除去溶劑后，所得粗產(chǎn)品用V乙酸乙酯∶V石油醚=1∶1柱層析分離得到白色固體(a).

圖1 4-苯基-NH-1,2,3-三唑(a)的合成Fig.1 Synthesis of 4-Phenyl-NH-1,2,3-triazole(a)

2 結 果

2.1 反應條件的影響

以合成a(見表3)為模板，分別考察反應時間和微波功率對收率的影響，結果見表1.在微波輻射條件下反應20 min，a的產(chǎn)率已達到92%，且反應時間繼續(xù)延長時收率增加并不明顯；此外當微波輻射功率超過150 W后，由于有副反應的發(fā)生，化合物a的收率反而有所降低.

表1 反應條件對a的影響Table 1 Effect of reacion conditions on the yield of a

2.2 加熱方式的影響

以合成a為例，在已優(yōu)化的微波輻射功率下70 ℃加熱和傳統(tǒng)加熱體系70 ℃加熱，分別選取5 min、10 min、15 min、20 min和25 min作為考察點監(jiān)測a的產(chǎn)率，考察加熱方式對產(chǎn)物產(chǎn)率的影響(表2).在微波體系中，a的產(chǎn)率較傳統(tǒng)加熱體系下明顯加快，反應20 min時 a的產(chǎn)率已經(jīng)達到92%.

表2 微波體系和傳統(tǒng)加熱體系對反應產(chǎn)率的影響(%)*Table 2 Effect of microwave and conventional heading mode on the yield(%)

*分離產(chǎn)率.

2.3 底物拓展

用類似方法合成b-h，拓展該催化體系對于不同2-硝基烯烴與疊氮化鈉反應的影響(表3).實驗發(fā)現(xiàn)該體系對于含各類取代基的硝基烯烴和疊氮化鈉均表現(xiàn)出較高的催化活性，都能得到相應的三唑化合物，產(chǎn)率從72%至94%，對位是供電子基團取代的硝基烯烴活性比吸電子的硝基烯烴好，對位是氰基的產(chǎn)率為72%，對位是甲基和甲氧基的供電子取代基的產(chǎn)率為93%.

表3 1,2,3-三唑化合物的合成Table 3 Synthesis of 4-Aryl-NH-1,2,3-triazoles derivatives

a:4-苯基-NH-1,2,3-三唑；b:4-(4-甲基苯基)-NH-1,2,3-三唑；c:4-(3-甲基苯基)-NH-1,2,3-三唑；d:4-(4-甲氧基苯基)-NH-1,2,3-三唑；e:4-(4-氟苯基)-NH-1,2,3-三唑；f:4-(4-氯苯基)-NH-1,2,3-三唑；g:4-(4-溴苯基)-NH-1,2,3-三唑；h:4-(4-氰基苯基)-NH-1,2,3-三唑.

2.4 化合物結構鑒定

每個化合物的結構經(jīng)核磁共振氫譜(1H NMR)、核磁共振碳譜(13C NMR )和質(zhì)譜(MS)確定，說明該催化體系正確有效.

a：白色固體，收率 92%.1H NMR (DMSO-d6,500 MHz) δ：15.20 (s,1H),8.35 (s,1 H),7.86 (d,J = 6.8 Hz,2 H),7.44 (d,J = 7.2 Hz,2 H),7.36 (d,J = 6.8 Hz,1 H)；13C NMR (DMSO-d6,126 MHz) δ：145.4,130.4,129.1,128.2,127.4,125.6；MS (EI,m/z):146 [M+].

b：白色固體，收率 93%.1H NMR (DMSO-d6,500 MHz) δ：8.27 (s,1 H),7.76 (d,J = 6.8 Hz 2 H),7.24 (d,J = 6.4 Hz,2 H),2.31 (s,3 H)；13C NMR (DMSO-d6,126 MHz) δ：145.0,137.7,129.5,127.6,125.6,20.9；MS (EI,m/z):160 [M+].

c：白色固體，收率 93%.1H NMR (DMSO-d6,500 MHz) δ：8.11 (s,1 H),7.49 (d,J = 13.6 Hz 2 H),7.11 (s,1 H),6.93 (s,1 H),2.12 (s,3 H)；13C NMR (DMSO-d6,126 MHz) δ：145.4,138.4,130.3,129.2,127.5,126.4,122.9,104.8,21.0；MS (EI,m/z):160 [M+].

d：白色固體，收率 94%.1H NMR (DMSO-d6,500 MHz) δ：8.23 (s,1 H),7.79 (d,J = 8.4 Hz,2 H),7.00 (d,J = 8.8 Hz,2 H),3.76 (s,3 H)；13C NMR (DMSO-d6,126 MHz) δ：159.3,144.9,127.0,122.9,114.4,55.1；MS (EI,m/z):176 [M+].

e：白色固體，收率 87%.1H NMR (DMSO-d6,500 MHz) δ：8.32 (s,1 H),7.90 (s,2 H),7.25(t,J = 8.4 Hz,2 H)；13C NMR (DMSO-d6,126 MHz) δ：163.1,160.9,144.5,127.7,127.1,115.8；MS (EI,m/z):164[M+].

f：白色固體，收率 80%.1H NMR (DMSO-d6,500 MHz) δ：8.39 (s,1 H),7.89 (d,J = 6.8 Hz,2 H),7.51 (d,J = 7.2 Hz,2 H)；13C NMR (DMSO-d6,126 MHz) δ： 144.6,132.7,129.3,129.1,127.4；MS (EI,m/z):180 [M+].

g：白色固體，收率 75%.1H NMR (DMSO-d6,500 MHz) δ：8.39 (s,1 H),7.81 (d,J = 8.4 Hz,2 H),7.62 (d,J = 8.4 Hz,2 H)；13C NMR (DMSO-d6,126 MHz) δ： 144.6,131.9,129.9,127.6,121.1；MS (EI,m/z):223 [M+].

h：白色固體，收率 72%.1H NMR (DMSO-d6,500 MHz) δ：8.53 (s,1 H),8.06 (d,J = 8.0 Hz,2 H),7.89 (d,J = 8.0 Hz,2 H)；13C NMR (DMSO-d6,126 MHz) δ：144.1,135.2,133.0,126.2,118.8,110.3；MS (EI,m/z):171 [M+].

3 討 論

通過考察微波輻射功率和加熱方式對反應物產(chǎn)物的影響，發(fā)現(xiàn)p-TsOH催化不同的硝基烯烴和疊氮化鈉微波反應合成4-芳基-NH-1,2,3-三唑類化合物的反應，只需要在3 mL 70 ℃ DMF中于150 W微波條件下反應20 min就能得到產(chǎn)率較高的三唑類化合物.實驗結果表明：(1)微波輻射加熱體系比傳統(tǒng)加熱體系合成的產(chǎn)率和速率更高;(2)本方法反應條件溫和且操作簡便.