探討阿昔洛韋氯化鈉注射液(Ⅱ) 聯(lián)合醒腦靜治療病毒性腦炎的臨床治療效果

張志廣 朱海清 胡軍

【摘 要】 目的 ?探討阿昔洛韋氯化鈉注射液（Ⅱ） 聯(lián)合醒腦靜注射液治療病毒性腦炎患者的臨床治療效果。方法 ?將2017年01-2019年01月前來(lái)我院診治的96例病毒性腦炎患者隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組兩組，每組各48例。兩組患者入院確診后均給予常規(guī)對(duì)癥、支持治療。在此基礎(chǔ)上，對(duì)照組患者給予臨床常規(guī)阿昔洛韋單藥制劑（阿昔洛韋注射液）靜滴治療;觀察組患者給予阿昔洛韋氯化鈉注射液（Ⅱ）聯(lián)合醒腦靜注射液靜滴治療，兩組均兩周為一療程。觀察：①觀察比較兩組患者治療前后臨床癥狀（頭痛、發(fā)熱、嘔吐及抽搐）消失時(shí)間、意識(shí)轉(zhuǎn)清時(shí)間。②觀察比較兩組患者治療前后血清炎癥因子[腫瘤壞死因子a（TNF-a）、白細(xì)胞介素6（IL-6）、超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）]水平變化情況。③觀察比較兩組患者治療前后氧化應(yīng)激指標(biāo)[超氧化物歧化酶（SOD）、丙二醛（MDA）]水平變化情況。④觀察比較兩組患者經(jīng)治療后臨床治療效果及不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果 ①經(jīng)治療后觀察組總有效率為100%（48/48），顯著優(yōu)于對(duì)照組87.5%（42/48），兩組比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），且兩組治療過(guò)程中均未見明顯不良反應(yīng)事件發(fā)生;②經(jīng)治療觀察組患者在臨床癥狀消失時(shí)間及意識(shí)轉(zhuǎn)清時(shí)間均明顯優(yōu)于對(duì)照組（P<0.05）;③經(jīng)治療后兩組患者炎癥因子均比治療前降低（P<0.05），且治療后同期比較，觀察組明顯優(yōu)于對(duì)照組（P<0.05）;④經(jīng)治療后兩組氧化應(yīng)激指標(biāo)SOD均比治療前升高，MDA均比治療前降低，但治療后同期比較，觀察組明顯優(yōu)于對(duì)照組（P<0.05），差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論 ?阿昔洛韋氯化鈉注射液（Ⅱ）聯(lián)合醒腦靜注射液治療病毒性腦炎，可有效清除病毒，降低患者炎癥反應(yīng)程度的同時(shí)，有效改善氧化應(yīng)激狀態(tài)，減少脂質(zhì)過(guò)氧化，改善細(xì)胞生存微環(huán)境，減輕腦損害、保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞和機(jī)體免疫細(xì)胞，從而提高臨床治療效果，顯著縮短其體征消失的時(shí)間，減輕患者醫(yī)療費(fèi)用負(fù)擔(dān)，值得在臨床上推廣應(yīng)用。

【關(guān)鍵詞】 病毒性腦炎;阿昔洛韋氯化鈉注射液（Ⅱ） ;抗病毒抗氧化;醒腦靜注射液;聯(lián)合治療;

【中圖分類號(hào)】R752.5+2【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A【文章編號(hào)】1672-3783（2019）07-03--01

病毒性腦炎（viral encephalitis，VE）是臨床上較常見的一種神經(jīng)系統(tǒng)急危重癥，是病毒所致的腦實(shí)質(zhì)和腦膜炎性反應(yīng)。其常見的主要病原體包括腸道病毒、乙腦病毒、單純皰疹病毒、腮腺炎病毒和巨細(xì)胞病毒等。本病全年均可發(fā)病，是神經(jīng)內(nèi)科常見的一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染性疾病，具有發(fā)病率高、致死率高和致殘率高的臨床特點(diǎn)[1]。到目前為止，臨上對(duì)于病毒性腦炎尚無(wú)特效的治療方法和藥物，主要采取對(duì)癥治療、支持治療，以及防治合并癥等措施治療此病[2]。經(jīng)近些年的臨床基礎(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)，本病的發(fā)生、發(fā)展以及預(yù)后質(zhì)量，不但與感染的病毒種類和其毒力有關(guān)，也和受感染者機(jī)體內(nèi)的炎癥程度、氧化應(yīng)激程度以及免疫功能有關(guān)[3，4]。因此，在抗病毒治療同時(shí)，有效降低炎癥程度、改善患者機(jī)體內(nèi)氧化應(yīng)激狀態(tài)，改善腦細(xì)胞生存微環(huán)境，防止脂質(zhì)過(guò)氧化，提高機(jī)體免疫功能，從而有效減輕腦組織損害并促進(jìn)和改善患者預(yù)后質(zhì)量就顯得尤為重要。我院采取在既往常規(guī)對(duì)癥治療基礎(chǔ)上，應(yīng)用阿昔洛韋氯化鈉注射液（Ⅱ）聯(lián)合醒腦靜注射液治療病毒性腦炎，取得了優(yōu)異的臨床治療效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)及患者知情同意，將2017年01-2019年01月前來(lái)我院救治，均符合我國(guó)賈建平第7版《神經(jīng)病學(xué)》病毒性腦炎診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]的96例病毒性腦炎患者，按隨機(jī)法分為觀察組和對(duì)照組兩組，每組各48例。對(duì)照組中男性22例，女性26例;年齡24-80歲，平均年齡（49.3±3.24）歲;各臨床表現(xiàn)為：發(fā)熱26例，頭痛27例，惡心嘔吐22例，意識(shí)障礙4例，肢體癱瘓4例，精神異常10例，癲癇發(fā)作27例，病理征陽(yáng)性29例，腦膜刺激征8例。觀察組中男性21例，女性27例，年齡23-79歲，平均年齡（48.5±3.57）歲;各臨床表現(xiàn)為：發(fā)熱24例，頭痛27例，惡心嘔吐21例，意識(shí)障礙6例，肢體癱瘓6例，精神異常14例，癲癇發(fā)作14例，病理征陽(yáng)性22例，腦膜刺激征8例。兩組患者一般資料比較（P>0.05），差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≤14歲;②合并其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病;③有嚴(yán)重心肝腎功能不全、免疫系統(tǒng)疾病。④有免疫球蛋白過(guò)敏或有其他嚴(yán)重過(guò)敏史;⑤不同意參與本次觀察患者。

1.2 治療方法

兩組患者入院后均給予退熱降溫、脫水降顱內(nèi)壓、激素、營(yíng)養(yǎng)腦神經(jīng)及其他支持療法等常規(guī)治療，藥物包括：甘露醇、呋塞米或甘油果糖注射液、甲基潑尼松龍或地塞米松、維生素B類、腦蛋白水解物等，在此基礎(chǔ)上，對(duì)照組給予臨床常規(guī)抗病毒藥物阿昔洛韋單藥制劑產(chǎn)品- -阿昔洛韋注射液（生產(chǎn)企業(yè)：亞寶藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，規(guī)格：2ml：0.1g/支，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20051111）加入100ml氯化鈉注射液靜滴治療，10mg/（kg·d），2次/d;觀察組給予阿昔洛韋氯化鈉注射液（Ⅱ）（商品名：潔羅維注射液，生產(chǎn)企業(yè)：四川科倫藥業(yè)有限公司，規(guī)格：0.1g：100mL/瓶，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H19990147）200～400ml/次，2次/d。同時(shí)觀察組給予醒腦靜注射液20ml加入生理鹽水250ml中靜脈滴注，1次/d。兩組均14d為一療程。

1.3 療效觀察

①觀察比較兩組患者治療前后臨床癥狀（頭痛、發(fā)熱、嘔吐及抽搐）消失時(shí)間、意識(shí)轉(zhuǎn)清時(shí)間。

②觀察比較兩組患者治療前后血清炎癥因子[腫瘤壞死因子a（TNF-a）、白細(xì)胞介素6（IL-6）、超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）]水平變化情況。

③觀察比較兩組患者治療前后氧化應(yīng)激指標(biāo)[超氧化物歧化酶（SOD）、丙二醛（MDA）]水平變化情況。

④觀察比較兩組患者經(jīng)治療后臨床治療效果及不良反應(yīng)發(fā)生情況。

治療效果判定標(biāo)準(zhǔn)：

治愈：患者經(jīng)臨床治療后，臨床癥狀和體征均消失，意識(shí)轉(zhuǎn)清，無(wú)后遺癥;

好轉(zhuǎn)：患者經(jīng)臨床治療后，臨床癥狀和體征減輕，意識(shí)部分恢復(fù)正常;

未愈：患者經(jīng)臨床治療后，臨床癥狀和體征均無(wú)明顯好轉(zhuǎn)或病情惡化，甚至死亡。

總有效率=（痊愈+好轉(zhuǎn)）/總例數(shù)*100%。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)數(shù)據(jù)處理軟件處理分析，計(jì)量資料用表示，計(jì)數(shù)資料組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料處理采用X2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者經(jīng)治療后血清炎癥因子水平變化比較

治療前兩組患者血清炎癥因子各指標(biāo)（腫瘤壞死因子a（TNF-a）、白細(xì)胞介素6（IL-6）、超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）水平）比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），經(jīng)治療后兩組患者炎癥因子水平變化均下降，與治療前相比較（P<0.05），差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但治療后同期比較，觀察組在TNF-α、IL-6、hs-CRP降低方面，均優(yōu)于對(duì)照組（P<0.05），差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，詳見表1。

2.2 兩組患者經(jīng)治療后氧化應(yīng)激指標(biāo)水平變化比較

治療前兩組患者超氧化物歧化酶（SOD）、丙二醛（MDA）比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。經(jīng)治療后兩組患者丙二醛（MDA）均下降，超氧化物歧化酶（SOD）均升高，與治療前相比較（P<0.05），差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但治療后同期比較，觀察組MDA降低和SOD升高方面，均優(yōu)于對(duì)照組（P<0.05），差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，詳見表2。

2.3 經(jīng)治療后兩組患者臨床癥狀體征消失時(shí)間比較?

兩組患者經(jīng)臨床治療后，臨床癥狀均得到改善，但觀察組在發(fā)熱、頭疼、嘔吐等相關(guān)癥狀改善時(shí)間上，明顯優(yōu)于對(duì)照組（P<0.05），詳見表3。

2.4 經(jīng)治療后兩組患者臨床治療效果比較

兩組患者經(jīng)臨床治療后，觀察組總有效率為100.00%（48/48），顯著優(yōu)于對(duì)照組87.50%（42/48）兩組總有效率比較（P<0.05），具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，詳見表4。

2.5 不良反應(yīng)發(fā)生率

兩組患者在用藥期間，均未發(fā)現(xiàn)其他明顯的藥物不良反應(yīng)。

3 討論

病毒性腦炎是常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染性病變，其發(fā)病機(jī)制主要是：病毒侵入人體后，在腦血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖，使血管內(nèi)腔變窄，導(dǎo)致腦供血不足、缺氧、組織壞死，并使腦組織發(fā)生大面積的水腫。病原體一般多由腸道病毒引起，而單純皰疹病毒、巨細(xì)胞病毒、柯薩奇病毒及EB病毒等則為成年人病毒性腦炎的常見致病病毒。病毒感染后可導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞的炎癥、水腫以及壞死，從而引起一系列如發(fā)熱、惡心、頭痛、嘔吐、意識(shí)障礙等臨床癥狀。本病的臨床治療未及時(shí)或有效則可能留下神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥，嚴(yán)重者甚至可能發(fā)生死亡。以往臨床上多采取減輕腦損害、保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞、對(duì)癥支持治療等綜合常規(guī)方案治療本病，但療效并不十分顯著。

近些年的臨床研究發(fā)現(xiàn)，病毒感染后人體不僅僅處于炎癥狀態(tài)，同時(shí)也處于慢性的氧化應(yīng)激狀態(tài)，這主要表現(xiàn)在兩個(gè)方面：一是病毒感染后宿主細(xì)胞會(huì)在病毒的誘導(dǎo)下發(fā)生氧化應(yīng)激，釋放出大量的自由基來(lái)推動(dòng)氧化進(jìn)程;二是大量活性氧自由基導(dǎo)致機(jī)體過(guò)氧化損傷，引起細(xì)胞膜磷脂層的脂質(zhì)過(guò)氧化，從而損傷腦細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞和機(jī)體免疫細(xì)胞，導(dǎo)致其凋亡，進(jìn)一步加重病程。由此可見病毒感染后患者體內(nèi)普遍存在著氧化/抗氧化失衡現(xiàn)象。因此，ROS通常被視為病毒性疾病病理進(jìn)程中引起細(xì)胞損傷的元兇[6]。所以，在抗病毒防治過(guò)程中，抗病毒抗氧化協(xié)同治療勢(shì)在必行。

CRP是反應(yīng)機(jī)體炎性反應(yīng)的敏感指標(biāo)[7]，IL-6是介導(dǎo)機(jī)體炎性反應(yīng)的重要促炎因子，TNF-α是單核巨噬細(xì)胞分泌的一種細(xì)胞因子，參與調(diào)節(jié)機(jī)體多項(xiàng)生理和病理過(guò)程。相關(guān)研究表明，炎性因子直接參與病毒性腦炎發(fā)生發(fā)展的全程。此外，炎性反應(yīng)導(dǎo)致的氧化應(yīng)激是加重腦神經(jīng)組織損傷的重要因素，大量氧自由基能夠造成腦細(xì)胞脂質(zhì)膜發(fā)生過(guò)氧化損害、細(xì)胞水腫及裂解。而SOD、MAD是評(píng)估機(jī)體氧化應(yīng)激狀態(tài)的重要指標(biāo)。MDA 作為氧自由基過(guò)氧化反應(yīng)的終末產(chǎn)物，其水平高低能夠間接反映機(jī)體氧化損傷程度。SOD 則是反映機(jī)體清除氧自由基能力的一種酶。阿昔洛韋氯化鈉注射液（Ⅱ）是四川科倫藥業(yè)有限公司研發(fā)的新一代抗病毒和抗氧化復(fù)方專利制劑[8]，產(chǎn)品主要成分包括阿昔洛韋、甲硫氨酸、煙酰胺、甘氨酸、脯氨酸。相比既往臨床常用的單一阿昔洛韋制劑，本品的專利組合物工藝能使阿昔洛韋更易溶于水，藥物的生物利用度也更高，能顯著提高阿昔洛韋的蛋白結(jié)合率，從而延長(zhǎng)了阿昔洛韋的半衰期，所以臨床上實(shí)際使用時(shí)可推薦按0.1-0.3g/次，bid;聯(lián)合用藥時(shí)0.1-0.2g/次，qd應(yīng)用;同時(shí)，因產(chǎn)品組合物工藝避也免了藥物在腎小管內(nèi)結(jié)晶沉淀所導(dǎo)致的急性腎功能衰竭的發(fā)生，安全性也更高。在藥理作用機(jī)制方面：阿昔洛韋在感染細(xì)胞中被迅速磷酸化成活化型阿昔洛韋三磷酸酯后，一方面對(duì)病毒DNA多聚酶產(chǎn)生抑制作用，阻止病毒的復(fù)制;另一方面在DNA多聚酶的作用下與增長(zhǎng)的DNA鏈結(jié)合，引起DNA鏈的延伸中斷，抑制病毒的復(fù)制，從而達(dá)到有效清除病毒和降低病毒總閾值的作用，減輕病毒感染患者機(jī)體炎癥反應(yīng)程度。Grimmble等[9] （1998）研究表明：甲硫氨酸的足量、規(guī)范補(bǔ)充可以迅速增加人體內(nèi)谷胱甘肽（GSH）的合成，在還原型谷胱甘肽（GSH）與氧化型谷胱甘肽（GSSG）的循環(huán)過(guò)程中清除自由基，改善調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激狀態(tài)，從而改善腦細(xì)胞和神經(jīng)細(xì)胞生存微環(huán)境。在本次的觀察中也證實(shí)治療前兩組患者在炎癥因子[腫瘤壞死因子a（TNF-a）、白細(xì)胞介素6（IL-6）、超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）水平]及氧化應(yīng)激指標(biāo)[超氧化物歧化酶（SOD）、丙二醛（MDA）]方面比較無(wú)差異性（P>0.05），經(jīng)治療后均明顯優(yōu)于治療前（P<0.05），但治療后觀察組同期比較，明顯優(yōu)于對(duì)照組（P<0.05）。在臨床治療效果方面，觀察組總有效率為100%（48/48），顯著優(yōu)于對(duì)照組87.5%（42/48）（P<0.05）。并且在臨床癥狀改善及意識(shí)轉(zhuǎn)清方面，觀察組同樣優(yōu)于對(duì)照組（P<0.05）。

醒腦靜注射液是一種復(fù)方中藥制劑，現(xiàn)代藥理學(xué)研究證明，醒腦靜注射液中所含的有效成分具有鎮(zhèn)靜、解痙、抗病毒、抑菌的作用[10]。本研究結(jié)果顯示，阿昔洛韋氯化鈉注射液（Ⅱ）聯(lián)合醒腦靜注射液治療病毒性腦炎，可有效清除病毒，降低患者炎癥反應(yīng)程度的同時(shí)，有效改善氧化應(yīng)激狀態(tài)，減少脂質(zhì)過(guò)氧化，改善腦細(xì)胞生存微環(huán)境，減輕腦損害、保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞，提高臨床治療效果，顯著縮短其體征消失的時(shí)間，減輕患者醫(yī)療費(fèi)用負(fù)擔(dān)，值得在臨床上大力推廣使用。

參考文獻(xiàn)

孫艷，張賽等.人免疫球蛋白聯(lián)合更昔洛韋治療病毒性腦炎效果觀察[J].山東醫(yī)藥，2015，（22）：63-64

張艷輝.丙種球蛋白與地塞米松聯(lián)用對(duì)56例病毒性腦炎患者治療效果分析[J].吉林醫(yī)學(xué)，2013，34 （1）：58-59.

郝丹丹.醒腦靜注射液聯(lián)合胎盤多肽對(duì)病毒性腦炎患兒外周血細(xì)胞因子、氧化應(yīng)激和免疫功能的影響[J]. 河北醫(yī)藥， 2017，39（11）：1647-1649

馮綿燁，婁燕.病毒性腦炎的診治研究進(jìn)展[J].中華診斷學(xué)電子雜志，2019，7（1）：66-70

賈建平，陳生弟.神經(jīng)病學(xué)（第7版）[M].人民衛(wèi)生出版社.2013年

施志慧，病毒感染與氧化應(yīng)激的關(guān)系，復(fù)旦大學(xué)藥學(xué)院抗病毒藥物研究室，復(fù)旦學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)版），2012，39（1）：80-85

逯艷梅，曹甦.病毒性腦炎患兒體液免疫和CRP的動(dòng)態(tài)變化及臨床意義[J]. 世界最新醫(yī)學(xué)信息文摘， 2015，（50）：86-86

盧斯?jié)h，危偉浪，劉玉林等.HCMV感染的抗氧化治療與潔羅維注射液臨床預(yù)防與治療應(yīng)用[J].現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進(jìn)展，2015，15（30）：5982-5985.

霍湘等，含硫氨基酸的抗氧化作用[J].生物學(xué)通報(bào)，2006，（4）：3-4

黃蔚.聯(lián)合應(yīng)用醒腦靜與更昔洛韋治療病毒性腦炎的療效評(píng)價(jià)[J]. 當(dāng)代醫(yī)藥論叢，2014，12（2）：82-83