高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療對(duì)AIDS患者機(jī)體代謝及T淋巴細(xì)胞亞群的影響*

滕采萬(wàn)， 何茂銳， 趙渝瓊， 楊鴻

(重慶市第九人民醫(yī)院 感染科， 重慶 400700)

艾滋病又名獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)，是人類(lèi)免疫缺陷病毒(HIV)感染引起的傳染性疾病。HIV在患者體內(nèi)快速?gòu)?fù)制，可攻擊CD4+T淋巴細(xì)胞，導(dǎo)致患者免疫功能逐漸下降，最終患者由于免疫功能紊亂而死亡[1]，近些年，AIDS發(fā)病率有逐漸增加的趨勢(shì)[2]。高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療(HAART)是目前治療AIDS唯一有效的方法，其對(duì)反轉(zhuǎn)錄病毒有較強(qiáng)的對(duì)抗作用，能最大限度抑制HIV復(fù)制，延緩疾病的進(jìn)程，延長(zhǎng)患者壽命，降低患者的死亡率[3-4]。但臨床實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)期HAART具有較明顯的副作用，可引起患者糖脂代謝異常、營(yíng)養(yǎng)不良等代謝綜合征及多種心血管疾病[5]，本研究通過(guò)探討HAART對(duì)AIDS患者機(jī)體代謝及T淋巴細(xì)胞亞群的影響，為AIDS臨床治療提供參考，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年3月～2018年4月接受治療的AIDS患者96例，均符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì)艾滋病學(xué)組制訂的《艾滋病診療指南第三版》(2015版)[6]中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)。納入年齡18～65歲、入組前6個(gè)月內(nèi)未接受抗HIV治療者、CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)≥500個(gè)/μL、無(wú)機(jī)會(huì)感染、知情并同意參與本研究符合AIDS診斷標(biāo)準(zhǔn)者。排除中途改變治療方案，合并糖尿病、高血壓、高脂血癥，伴有風(fēng)濕性、先天性心臟病及各種心臟疾病者；排除合并心、腦、腎及造血系統(tǒng)等嚴(yán)重功能障礙及機(jī)會(huì)性感染者，對(duì)本研究藥物過(guò)敏或過(guò)敏體質(zhì)者。本研究獲得醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。所有患者隨機(jī)分為實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組，各48例；實(shí)驗(yàn)組男28例、女20例，平均年齡(38.6±3.3)歲，HIV感染途徑為性接觸傳播30例、靜脈注射毒品感染11例、母嬰垂直傳播4例及血制品途徑傳播3例；對(duì)照組男30例、女18例，平均年齡(39.5±3.9)歲，HIV感染途徑為性接觸傳播27例、靜脈注射毒品感染14例、母嬰垂直傳播2例及血制品途徑傳播5例。2組患者一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，組間具有可比性。

1.2 方法

實(shí)驗(yàn)組采用HAART：齊多夫定片(東北制藥集團(tuán)沈陽(yáng)第一制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20020324，0.3 g)，口服，0.3 g/次，2次/d；奈韋拉平膠囊(昆明邦宇制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20052179，0.2 g)，口服，0.2 g/次，2次/d；拉米夫定膠囊(北京萬(wàn)生藥業(yè)有限責(zé)任公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20110078，0.1 g)，口服，0.3 g/次，1次/d。對(duì)照組給予相同外形的安慰劑，服用方法同治療組；該組患者治療期間定期檢查CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)，若CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)<400個(gè)/μL，則必須采用HAART進(jìn)行抗病毒治療。2組患者均連續(xù)治療12個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)

于治療前及治療12個(gè)月時(shí)，采集患者空腹靜脈血2管，第一管不抗凝，5～7 mL，3 000 r/min離心分離血清，采用全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)患者肝腎功能、糖脂代謝等指標(biāo)，肝功能包括總膽紅素(TBIL)、直接膽紅素(DBIL)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)及谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)，腎功能包括血肌酐(Scr)、尿素氮(BUN)，糖脂代謝指標(biāo)包括空腹血糖(FPG)、餐后2 h血糖(2hPG)、總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)及高/低密度脂蛋白膽固醇(HDL-C/LDL-C)；第2管2 mL，肝素抗凝，采用流式細(xì)胞儀測(cè)定CD4+、CD8+T淋巴細(xì)胞亞群的細(xì)胞，Treg細(xì)胞及Th17細(xì)胞比例。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 肝功能指標(biāo)

治療后對(duì)照組ALT水平及實(shí)驗(yàn)組TBIL、DBIL、ALT、AST水平均較治療前顯著升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，或P<0.01)，實(shí)驗(yàn)組ALT、AST水平顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。見(jiàn)表1。

肝功能指標(biāo)實(shí)驗(yàn)組(n=48)治療前治療后對(duì)照組(n=48)治療前治療后TBIL(μmol/L)20.45±2.9521.63±2.47(1)20.91±3.8521.38±2.92DBIL(μmol/L)6.66±1.057.15±1.16(1)6.84±1.147.03±1.21ALT(U/L)21.89±3.4741.37±5.42(2) (3)22.13±4.0423.88±4.31(1)AST(U/L)24.44±4.5935.56±4.36(2) (3)23.95±4.2525.14±3.58

與同組治療前比較，(1)P<0.05，(2)P<0.01；(3)與對(duì)照組治療后比較，P<0.01

2.2 腎功能指標(biāo)

與治療前比較，治療后2組患者Scr、BUN水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；組間比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表2。

腎功能指標(biāo)實(shí)驗(yàn)組(n=48)治療前治療后對(duì)照組(n=48)治療前治療后Scr(μmol/L)70.58±5.6871.41±5.3370.10±6.0570.94±5.37BUN(mmol/L)4.43±1.334.51±1.424.57±1.294.61±1.35

2.3 糖脂代謝指標(biāo)

治療后，實(shí)驗(yàn)組FPG、2hPG、TC、TG水平均較治療前顯著升高(P<0.01)，且高于對(duì)照組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)；2組組間及治療前后HDL-C、LDL-C水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表3。

糖脂代謝指標(biāo)實(shí)驗(yàn)組(n=48)治療前治療后對(duì)照組(n=48)治療前治療后FPG4.34±1.046.95±1.84(1)(2)4.22±1.164.53±1.392hPG7.88±1.579.04±1.84(1)(2)7.74±1.397.98±1.41TC3.54±1.046.05±1.17(1)(2)3.31±1.163.52±1.21TG1.64±0.756.50±1.52(1)(2)1.59±0.681.71±0.72HDL-C1.43±0.981.46±0.791.41±0.851.44±0.93LDL-C2.74±1.032.80±1.412.65±1.142.74±1.27

(1)與同組治療前比較，P<0.01；(2)與對(duì)照組治療后比較，P<0.01

2.4 T淋巴細(xì)胞亞群比例

治療后，實(shí)驗(yàn)組CD4+及Th17細(xì)胞比例較治療前顯著升高，且實(shí)驗(yàn)組顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)；實(shí)驗(yàn)組CD8+及Treg細(xì)胞比例較治療前顯著降低，且實(shí)驗(yàn)組顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)；對(duì)照組治療前后上述指標(biāo)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表4。

3 討論

AIDS治療最基本的目的是抑制HIV復(fù)制，核苷類(lèi)逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NRTIs)是最早用于治療AIDS的藥物，其雖可有效抑制HIV復(fù)制，但易產(chǎn)生耐藥性，且易復(fù)發(fā)[7]。隨后非核苷類(lèi)逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NNRTIs)及蛋白酶抑制劑(PIs)逐漸問(wèn)世，但單藥治療臨床療效仍不理想[8]。HAART是近年來(lái)應(yīng)用于臨床的AIDS治療方案，通過(guò)不同作用機(jī)制，抑制HIV復(fù)制，最長(zhǎng)時(shí)間且最大限度地抑制病毒復(fù)制，達(dá)到臨床治療的目的[9]。

T淋巴細(xì)胞亞群實(shí)驗(yàn)組(n=48)治療前治療后對(duì)照組(n=48)治療前治療后CD4+22.56±3.3334.57±3.95(1)(2)21.95±3.5821.42±3.51CD8+38.69±4.3218.95±2.22(1)(2)38.18±4.7739.24±3.59Treg細(xì)胞9.57±1.153.99±0.74(1)(2)9.16±1.489.46±0.93Th17細(xì)胞1.65±0.882.79±0.93(1)(2)1.61±0.701.67±0.83

(1)與同組治療前比較，P<0.01；(2)與對(duì)照組治療后比較，P<0.01

有報(bào)道顯示，長(zhǎng)期HAART后，2型糖尿病患病率明顯升高，主要由于NRTIs可誘導(dǎo)線粒體功能異常，PIs可減少胰島素分泌，減弱胰島β細(xì)胞功能[10]。HIV感染后脂肪組織重新分布，而脂肪組織是炎性介質(zhì)產(chǎn)生的主要場(chǎng)所，刺激炎性因子產(chǎn)生后，患者易出現(xiàn)肝功能異常，且由于炎性因子的產(chǎn)生，有效降低了胰島素敏感性，致患者代謝異常[11]。有研究顯示，長(zhǎng)期HAART后患者易出現(xiàn)血脂代謝紊亂，主要表現(xiàn)為高TC及高TG血癥[12]。齊多夫定、拉米夫定屬NRTIs，通過(guò)抑制線粒體聚合酶γ的合成，破壞脂質(zhì)代謝，促進(jìn)脂質(zhì)在肝細(xì)胞內(nèi)沉積，最終導(dǎo)致血脂代謝紊亂。本研究結(jié)果顯示，治療后對(duì)照組ALT水平及實(shí)驗(yàn)組TBIL、DBIL、ALT、AST水平均較治療前明顯升高，且實(shí)驗(yàn)組ALT、AST水平明顯高于對(duì)照組；治療后實(shí)驗(yàn)組FPG、2hPG及TC、TG水平均較治療前明顯升高，且實(shí)驗(yàn)組明顯高于對(duì)照組；2組HDL-C、LDL-C水平及治療前后腎功能指標(biāo)水平均無(wú)明顯變化，2組間亦無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。說(shuō)明AIDS患者經(jīng)HAART后，血糖水平升高，同時(shí)出現(xiàn)以ALT、AST水平升高的肝功能異常及以TC、TG水平升高為特征的血脂代謝紊亂，但對(duì)患者腎功能無(wú)不良影響。

HIV可侵犯機(jī)體CD4+T淋巴細(xì)胞，引起CD4+比例及功能下降；病毒蛋白可刺激CD8+T淋巴細(xì)胞活化增殖，導(dǎo)致CD8+比例增加，最終引起CD4+/CD8+比例失調(diào)[13]。董婷等[14]研究認(rèn)為，經(jīng)HAART后，HIV被抑制，胸腺產(chǎn)生新的T淋巴細(xì)胞，原來(lái)滯留于淋巴組織的記憶型細(xì)胞重新分布，且新的CD4+T淋巴細(xì)胞可克隆增殖并減少細(xì)胞凋亡等，最終致CD4+T淋巴細(xì)胞比例增加。但有研究顯示，胸腺產(chǎn)生CD4+、CD8+T淋巴細(xì)胞速率不同，二者增殖、凋亡的速度亦不同，CD8+T淋巴細(xì)胞可轉(zhuǎn)化為記憶型細(xì)胞[15]，因此，AIDS患者經(jīng)HAART后CD8+T淋巴細(xì)胞并不一定會(huì)升高，反而會(huì)出現(xiàn)不同程度的下降。CD4+T淋巴細(xì)胞亞群屬于重要的輔助性T細(xì)胞，即Th細(xì)胞，參與細(xì)胞免疫；CD8+T淋巴細(xì)胞亞群具有Tc/Ts雙重標(biāo)記，水平異常升高，說(shuō)明患者處于免疫抑制狀態(tài)[16]。本研究結(jié)果顯示，治療后實(shí)驗(yàn)組CD4+及Th17細(xì)胞比例均較治療前明顯升高，且實(shí)驗(yàn)組明顯高于對(duì)照組；實(shí)驗(yàn)組CD8+及Treg細(xì)胞比例均較治療前明顯降低，且明顯低于對(duì)照組；對(duì)照組上述指標(biāo)比例均無(wú)明顯變化。提示HAART可有效調(diào)節(jié)AIDS患者T淋巴細(xì)胞亞群比例，改善患者細(xì)胞免疫功能，與錢(qián)峰等[17]研究結(jié)果一致。

綜上，HAART可明顯改善AIDS患者細(xì)胞免疫功能，但易引起患者機(jī)體代謝功能紊亂，如高血糖、高脂血癥、肝功能異常等，對(duì)患者腎功能無(wú)不良影響，臨床使用過(guò)程中需要注意患者血糖、血脂及肝功能的改變，以便及早進(jìn)行干預(yù)治療。