不同中醫(yī)證候類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者28關(guān)節(jié)肌肉骨骼超聲表現(xiàn)差異分析

陳光耀，胡琪，徐愿，鄭思思，馬驍，羅靜，陶慶文*

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）是一種慢性系統(tǒng)性自身免疫性疾病，其在人群中發(fā)病率為0.5%～1.0%［1］。RA基本病理改變?yōu)榛ぱ准把荇璧男纬?，并進(jìn)一步損害軟骨、軟骨下骨、韌帶等關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)［2］。持續(xù)未經(jīng)控制的RA常導(dǎo)致關(guān)節(jié)的損傷、畸形及強(qiáng)直，并最終導(dǎo)致關(guān)節(jié)功能喪失。肌肉骨骼超聲能夠觀察關(guān)節(jié)周圍及軟組織結(jié)構(gòu)，并有效地評(píng)估關(guān)節(jié)滑膜炎、關(guān)節(jié)腔積液、骨侵蝕、軟骨退變等，因其靈敏度高、無(wú)輻射、性價(jià)比高等特點(diǎn)，在RA的疾病活動(dòng)度評(píng)估及診斷中占據(jù)重要地位［3］。

作為辨證論治的核心，中醫(yī)證候在指導(dǎo)選方用藥中具有舉足輕重的地位。同時(shí)研究表明不同中醫(yī)證候患者在炎性指標(biāo)、疾病活動(dòng)度及對(duì)抗風(fēng)濕藥物的應(yīng)答反應(yīng)等方面均具有一定的差異［4］。肌肉骨骼超聲能夠觀察肌肉、骨骼、肌腱等人體內(nèi)部結(jié)構(gòu)的改變，被認(rèn)為是中醫(yī)望診的延伸，前期研究表明其與中醫(yī)證候有著一定的關(guān)聯(lián)，能夠從一定程度上為RA的辨證論治提供客觀的依據(jù)［5-8］。本研究探究濕熱痹阻證、肝腎虧虛證、寒濕痹阻證、痰瘀痹阻證RA患者疾病活動(dòng)度指標(biāo)及28關(guān)節(jié)肌肉骨骼超聲下表現(xiàn)，以期進(jìn)一步為中醫(yī)證候客觀化提供依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2017年4月—2018年4月在中日友好醫(yī)院中醫(yī)風(fēng)濕病科住院及于門診就診的RA患者120例為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)（ACR）/歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟（EULAR）修訂的RA診斷標(biāo)準(zhǔn)［9］；（2）18～75周歲；（3）無(wú)嚴(yán)重的畸形或關(guān)節(jié)功能喪失。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并系統(tǒng)性紅斑狼瘡、銀屑病關(guān)節(jié)炎等其他風(fēng)濕性疾病；（2）合并其他重要臟器疾病；（3）關(guān)節(jié)創(chuàng)傷或關(guān)節(jié)置換患者；（4）妊娠期或哺乳期婦女。本研究經(jīng)過(guò)中日友好醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者簽署知情同意書。

1.2 研究方法

1.2.1 中醫(yī)證候辨證分型及臨床資料提取 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》［10］將患者分為濕熱痹阻證、肝腎虧虛證、寒濕痹阻證、痰瘀痹阻證4大臨床常見(jiàn)證候類型。其中濕熱痹阻證主要表現(xiàn)為：關(guān)節(jié)腫痛，發(fā)熱，關(guān)節(jié)屈伸不利，晨僵，關(guān)節(jié)畸形，口渴，汗出，小便黃，大便干，舌質(zhì)紅，苔黃厚膩，脈滑數(shù)或弦滑；肝腎虧虛證主要表現(xiàn)為：關(guān)節(jié)腫脹或酸痛，關(guān)節(jié)屈伸不利，晨僵，關(guān)節(jié)畸形，面色?白，精神疲憊，腰膝酸軟，舌質(zhì)淡，苔白，脈沉細(xì)弱；寒濕痹阻證主要表現(xiàn)為：關(guān)節(jié)冷痛而腫脹，遇寒加重，得熱痛減，關(guān)節(jié)屈伸不利，晨僵，關(guān)節(jié)畸形，口淡不渴，惡風(fēng)寒、陰雨天加重，肢體沉重，舌質(zhì)淡，苔白，脈弦緊；痰瘀痹阻證表現(xiàn)為：關(guān)節(jié)腫脹刺痛或夜間尤甚，關(guān)節(jié)屈伸不利，晨僵，關(guān)節(jié)畸形，皮下硬結(jié)，關(guān)節(jié)局部晦暗，肌膚干燥無(wú)光澤或肌膚甲錯(cuò)，婦女月經(jīng)量少或閉經(jīng)，舌質(zhì)紫暗、有瘀斑或瘀點(diǎn)，脈沉細(xì)澀?；颊呒{入研究后由2名主任醫(yī)師依據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》［10］對(duì)患者進(jìn)行辨證分型，如出現(xiàn)不同意見(jiàn)，由第3名主任醫(yī)師進(jìn)行綜合分析并提出意見(jiàn)。入組后收集患者性別、年齡、病程、C反應(yīng)蛋白（CRP）、紅細(xì)胞沉降率（ESR）、抗環(huán)瓜氨酸多肽抗體（ACPA）、類風(fēng)濕因子（RF）〔由于ACPA與RF是呈指數(shù)級(jí)進(jìn)行增加的，為處理數(shù)據(jù)方便，本研究使用ln（ACPA+1）及l(fā)n（RF+1）進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)〕，并由1名主治及以上職稱醫(yī)師進(jìn)行體格檢查及問(wèn)診〔記錄28關(guān)節(jié)壓痛關(guān)節(jié)數(shù)目（TJC28）、28關(guān)節(jié)腫脹關(guān)節(jié)數(shù)目（SJC28）及使用VAS法獲得的患者一般情況（GH）自我評(píng)估得分〕，并依據(jù)公式計(jì)算28關(guān)節(jié)疾病活動(dòng)度（DAS28），。

1.2.2 肌肉骨骼超聲檢查 由經(jīng)過(guò)專業(yè)培訓(xùn)并有5年以上從業(yè)經(jīng)歷的風(fēng)濕科醫(yī)生依據(jù)《風(fēng)濕性疾病的肌肉骨骼超聲——標(biāo)準(zhǔn)化操作及應(yīng)用》［11］按照標(biāo)準(zhǔn)體位對(duì)掌指間關(guān)節(jié)、近端指間關(guān)節(jié)、腕關(guān)節(jié)、肘關(guān)節(jié)、肩關(guān)節(jié)、膝關(guān)節(jié)28關(guān)節(jié)進(jìn)行超聲檢查，記錄其滑膜炎關(guān)節(jié)數(shù)、滑膜炎積分、多普勒血流信號(hào)（PD）關(guān)節(jié)數(shù)、PD積分、骨侵蝕關(guān)節(jié)數(shù)。其中滑膜炎定義為關(guān)節(jié)腔內(nèi)超聲檢查異常低回聲，不可移動(dòng)，難以壓縮。依據(jù)SZKUDLAREK等［12］提出的滑膜炎半定量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估滑膜炎積分，即0級(jí)：無(wú)滑膜增生；1級(jí)：滑膜輕度增生，但不超過(guò)骨面最高連線；2級(jí)：滑膜增生超過(guò)骨面最高連線，不超過(guò)骨干；3級(jí)：滑膜增生超過(guò)了骨面最高連線，并且延伸超過(guò)一側(cè)的骨干。PD指滑膜炎區(qū)域彩色多普勒血流顯像（CDFI）可探及血流信號(hào)；依據(jù)SZKUDLAREK等［12］提出的半定量法評(píng)價(jià)PD積分，0級(jí)：正常；1級(jí)：?jiǎn)我谎餍盘?hào)；2級(jí)：融合的血流信號(hào)＜1/2區(qū)域；3級(jí)：融合的血流信號(hào)＞1/2區(qū)域。骨侵蝕定義為2個(gè)垂直平面的關(guān)節(jié)腔的骨皮質(zhì)不連續(xù)，在超聲探查得到可疑骨侵蝕時(shí)，將探頭旋轉(zhuǎn)90°，并從另一垂直平面掃描，若發(fā)現(xiàn)骨侵蝕則記為1，未發(fā)現(xiàn)骨侵蝕則記為0［13］。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件包進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料進(jìn)行Shapiro-Wilk正態(tài)分布檢驗(yàn)，符合正態(tài)分布則以（±s）表示，多組間比較采用單因素方差分析，組間兩兩比較采用LSD-t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布則以M（P25，P75）表示，組間比較采用非參數(shù)檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以相對(duì)數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 120例患者中，男13例、女107例，平均年齡（53.6±14.5）歲，平均病程56（36，144）個(gè)月，DAS28（3.43±1.03），中醫(yī)證候辨證分型：濕熱痹阻證42例、肝腎虧虛證32例、寒濕痹阻證25例、痰瘀痹阻證21例。

2.2 不同中醫(yī)證候辨證分型患者臨床資料比較 不同中醫(yī)證候辨證分型患者性別、年齡、ln（ACPA+1）比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；不同中醫(yī)證候辨證分型患者病程、CRP、ESR、ln（RF+1）、TJC28、SJC28、GH自我評(píng)估得分、DAS28比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。其中肝腎虧虛證患者病程長(zhǎng)于濕熱痹阻證、痰瘀痹阻證患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；肝腎虧虛證、寒濕痹阻證、痰瘀痹阻證患者CRP、ESR、ln（RF+1）、SJC28、GH自我評(píng)估得分、DAS28低于濕熱痹阻證患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；寒濕痹阻證、痰瘀痹阻證患者TJC28低于濕熱痹阻證患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見(jiàn)表1）。

2.3 不同中醫(yī)證候辨證分型患者肌肉骨骼超聲檢查指標(biāo)比較

不同中醫(yī)證候辨證分型患者滑膜炎關(guān)節(jié)數(shù)、滑膜炎積分、PD關(guān)節(jié)數(shù)、PD積分、骨侵蝕關(guān)節(jié)數(shù)比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。其中濕熱痹阻證、肝腎虧虛證患者滑膜炎關(guān)節(jié)數(shù)、滑膜炎積分大于寒濕痹阻證、痰瘀痹阻證患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；濕熱痹阻證患者PD關(guān)節(jié)數(shù)、PD積分大于肝腎虧虛證、寒濕痹阻證、痰瘀痹阻證患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；濕熱痹阻證患者骨侵蝕關(guān)節(jié)數(shù)小于肝腎虧虛證患者，大于寒濕痹阻證患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；肝腎虧虛證患者骨侵蝕關(guān)節(jié)數(shù)大于寒濕痹阻證、痰瘀痹阻證患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見(jiàn)表2）。

3 討論

RA以虛、寒、濕、熱、瘀、痰為最常見(jiàn)證候因素，本研究結(jié)合相關(guān)資料采用濕熱痹阻證、肝腎虧虛證、寒濕痹阻證、痰瘀痹阻證對(duì)RA進(jìn)行分類［14］。結(jié)合文獻(xiàn)，與超聲相關(guān)的中醫(yī)證候的研究目前多采用單個(gè)對(duì)稱關(guān)節(jié)，如腕關(guān)節(jié)、膝關(guān)節(jié)等［6-7］，但RA患者多具有多關(guān)節(jié)損害特征，因此評(píng)估單個(gè)關(guān)節(jié)無(wú)法完全反映出個(gè)體超聲特點(diǎn)。本研究采用肌肉骨骼超聲評(píng)估RA患者28關(guān)節(jié)的病理改變，更加精確地反映了RA患者整體超聲特點(diǎn)。

CRP與ESR均為反映患者炎癥水平的主要指標(biāo)，與RA患者關(guān)節(jié)腫脹、晨僵等典型癥狀具有相關(guān)性，在RA目標(biāo)管理及臨床治療選擇策略中占據(jù)重要地位；ACPA、RF是與RA密切相關(guān)的抗體，同時(shí)RF在一定程度上與疾病活動(dòng)相關(guān)；DAS28能夠準(zhǔn)確并客觀地反映RA患者的臨床疾病活動(dòng)狀態(tài)；因此本研究納入上述指標(biāo)［15］。本研究結(jié)果顯示，肝腎虧虛證、寒濕痹阻證、痰瘀痹阻證患者CRP、ESR、ln（RF+1）、DAS28低于濕熱痹阻證患者，提示在RA目標(biāo)管理及達(dá)標(biāo)治療中，中醫(yī)證候在中西藥物的選擇應(yīng)用中具有一定的指導(dǎo)意義。濕熱邪氣，痹阻于經(jīng)脈，故周身痛重，邪熱稽留體內(nèi)，耗傷津液而引起口干、口渴、小便黃、大便干等癥狀，對(duì)患者的生活狀態(tài)造成了極大影響，故濕熱痹阻證患者GH自我評(píng)估得分高于肝腎虧虛證、寒濕痹阻證、痰瘀痹阻證患者。濕熱邪氣，滯留關(guān)節(jié)，引起關(guān)節(jié)的腫脹、疼痛，故濕熱痹阻證患者SJC28高于肝腎虧虛證、寒濕痹阻證、痰瘀痹阻證患者，TJC28高于寒濕痹阻證、痰瘀痹阻證患者。提示濕熱痹阻證RA患者處于高疾病活動(dòng)度狀態(tài)，治療活動(dòng)期的RA當(dāng)以清熱利濕為要，與張楠等［16］觀點(diǎn)相似。

RA被認(rèn)為是本虛標(biāo)實(shí)，人體正氣虛弱，風(fēng)、寒、濕、熱、痰、瘀等邪客于關(guān)節(jié)，合而為痹。熱為陽(yáng)邪，其性燔灼，邪客關(guān)節(jié)，損傷經(jīng)筋，進(jìn)而蝕骨。前期研究表明，多普勒超聲下血流狀況是關(guān)節(jié)熱證的直觀表現(xiàn)，故濕熱痹阻證患者PD關(guān)節(jié)數(shù)、PD積分大于肝腎虧虛證、寒濕痹阻證、痰瘀痹阻證患者。而滑膜炎被認(rèn)為是邪客于關(guān)節(jié)的主要病理表現(xiàn)，較之于寒、濕、痰、瘀之邪，熱邪對(duì)關(guān)節(jié)的損傷較為嚴(yán)重，故濕熱痹阻證患者滑膜炎關(guān)節(jié)數(shù)、滑膜炎積分大于寒濕痹阻證、痰瘀痹阻證患者。腎主骨，生髓，腎氣旺盛，則精充髓滿，骨則強(qiáng)勁有力；若腎氣虧虛，精虧髓少，骨失所養(yǎng)而致骨質(zhì)疏松或骨破壞，骨侵蝕是RA的標(biāo)志，尤其在RA的晚期可出現(xiàn)較多的骨質(zhì)破壞［17］。RA遷延日久，傷及肝腎，而出現(xiàn)肝腎虧虛癥狀，故肝腎虧虛證患者病程長(zhǎng)于濕熱痹阻證、痰瘀痹阻證患者；同時(shí)又由于肝腎虧虛證患者具有較長(zhǎng)的病程，過(guò)程中反復(fù)發(fā)生滑膜炎，導(dǎo)致滑膜增厚，超聲下具有慢性炎癥的表現(xiàn)，故肝腎虧虛證患者滑膜炎關(guān)節(jié)數(shù)、滑膜炎積分大于寒濕痹阻證、痰瘀痹阻證患者，由于肝腎虧虛證患者滑膜炎多為慢性，故PD關(guān)節(jié)數(shù)與PD積分與寒濕痹阻證、痰瘀痹阻證患者無(wú)差異。腎精不足，骨失所養(yǎng)，故肝腎虧虛證患者骨侵蝕關(guān)節(jié)數(shù)大于濕熱痹阻證、寒濕痹阻證、痰瘀痹阻證患者。羅薇等［18］認(rèn)為肝腎虧虛是RA病機(jī)的根本，故補(bǔ)腎應(yīng)貫穿于整個(gè)RA的治療過(guò)程中，以避免最終因骨侵蝕導(dǎo)致關(guān)節(jié)損毀、畸形。

表1 不同中醫(yī)證候辨證分型患者臨床資料比較Table 1 Comparison of clinical data of patients with different TCM syndromes

表2 不同中醫(yī)證候辨證分型患者肌肉骨骼超聲檢查指標(biāo)比較〔M（P25，P75）〕Table 2 Comparison of musculoskeletal ultrasond indices in RA patients by the TCM syndrome

本研究仍有一定的局限性：本研究?jī)H納入120例RA患者，無(wú)法在證候分類的基礎(chǔ)上進(jìn)一步依據(jù)RA特點(diǎn)進(jìn)行再分層研究；本研究為單中心研究，且納入的研究對(duì)象以住院患者居多，可能會(huì)對(duì)結(jié)果造成一定的偏倚。未來(lái)會(huì)在本研究基礎(chǔ)上擴(kuò)大樣本量，進(jìn)行多中心研究，并納入更多的RA相關(guān)臨床指標(biāo)，從更深層次探究RA中醫(yī)證候與臨床指標(biāo)之間的關(guān)聯(lián)，為中醫(yī)辨證提供依據(jù)。

綜上，RA的臨床指標(biāo)與中醫(yī)證候具有密切關(guān)聯(lián)，其中濕熱痹阻證患者處于較高的疾病活動(dòng)狀態(tài)。同時(shí)中醫(yī)證候與RA患者28關(guān)節(jié)肌肉骨骼超聲下表現(xiàn)亦有著一定的關(guān)聯(lián)，濕熱痹阻證與滑膜炎及PD密切相關(guān)，而肝腎虧虛證伴隨著較多的骨侵蝕關(guān)節(jié)數(shù)。未來(lái)可進(jìn)一步探索RA的實(shí)驗(yàn)室檢查、肌肉骨骼超聲與中醫(yī)證候要素及證候形成的相關(guān)性，以及與其他中醫(yī)癥狀之間的聯(lián)系，為客觀化RA的辨證論治提供依據(jù)。

作者貢獻(xiàn)：陳光耀、胡琪進(jìn)行病例收集、數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)和論文撰寫；徐愿、鄭思思進(jìn)行數(shù)據(jù)分析；馬驍、羅靜進(jìn)行論文及英文的修訂；陶慶文進(jìn)行研究設(shè)計(jì)、臨床病例觀察及論文的審校工作，對(duì)論文整體負(fù)責(zé)。

本文無(wú)利益沖突。