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    以曲妥珠單抗為基礎(chǔ)的HER-2陽性乳腺癌雙靶向治療進展*

    2019-07-15 06:00:22李信娟綜述馬虎審校
    中國腫瘤臨床 2019年10期
    關(guān)鍵詞:拉帕臨床試驗單抗

    李信娟 綜述 馬虎 審校

    人表皮生長因子受體-2(human epidermal growth factor receptor-2,HER-2)基因是位于17號染色體長臂上的原癌基因,其過表達(dá)使腫瘤更易浸潤、對化療藥物更易不敏感,導(dǎo)致預(yù)后較差。近年來,針對不同靶點的藥物相繼出現(xiàn),并逐漸應(yīng)用于臨床。曲妥珠單抗(trastuzumab)作為首個治療HER-2陽性乳腺癌的靶向藥物,極大改善了患者的生存期。但相當(dāng)一部分患者,即使使用靶向治療,仍不能逃脫耐藥及復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移[1]。為進一步提高療效及生存,開發(fā)了多種抗HER-2靶向藥物,包括拉帕替尼(lapatinib)、帕妥珠單抗(pertuzumab)、T-DM1(ado-trastuzumab-emtansine)和來那替尼(neratinib)等,其單用或聯(lián)合曲妥珠單抗,作為“抗HER-2雙靶向”治療方案正在臨床試驗中或已進入臨床使用階段。本文主要以曲妥珠單抗靶向治療為基礎(chǔ),概述相關(guān)靶點及信號通路,并對雙靶向治療藥物的研究進展進行綜述。

    1 針對HER家族的靶向藥物聯(lián)合

    HER家族的酪氨酸激酶受體由位于細(xì)胞表面的4 種同源蛋白組成,其中HER-2 可與其HER 家族成員形成同源或異源二聚體,導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)HER-2 激酶活化,從而誘導(dǎo)細(xì)胞增殖[2],這種復(fù)雜的細(xì)胞級聯(lián)反應(yīng)也促進了抗HER-2 藥物開發(fā)。部分HER 家族藥物的主要治療機制、作用位點及不良反應(yīng)等見表1。

    1.1 曲妥珠單抗聯(lián)合抗HER-2的靶向藥物

    帕妥珠單抗是一種針對位于HER-2胞外區(qū)域的子區(qū)域Ⅱ子域的單克隆抗體。體外實驗證實,在HER-2 陽性惡性腫瘤中,帕妥珠單抗與曲妥珠單抗具有協(xié)同互補作用[3-4]。NeoSphere臨床試驗顯示,在新輔助治療中,帕妥珠單抗+曲妥珠單抗+多西紫杉醇組的病理完全緩解率(pathologic complete response,pCR)遠(yuǎn)高于單靶向治療組及單純雙靶向治療組;單純雙靶向治療組的安全性優(yōu)于其他治療組,提示雙靶向治療聯(lián)合多西他賽在新輔助治療中的重要地位[5]。TRYPHAENA 臨床試驗同樣證實帕妥珠單抗+曲妥珠單抗+化療的pCR 結(jié)果令人滿意,且安全性和耐受性良好[6]。在曲妥珠單抗治療失敗的HER-2 陽性晚期乳腺癌患者中,CLEOPATRAⅢ期臨床試驗結(jié)果提示,帕妥珠單抗、曲妥珠單抗聯(lián)合多西紫杉醇方案對患者的總體生存率有顯著改善,且具有良好耐受性[7]。帕妥珠單抗聯(lián)合曲妥珠單抗的雙靶向治療方案,在HER-2陽性乳腺癌中,無論早期的新輔助治療,還是晚期的姑息解救治療,均改善了患者的生存,目前美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)指南(2019年)已推薦帕妥珠單抗聯(lián)合曲妥珠單抗作為HER-2陽性乳腺癌早期的新輔助治療及晚期的一線治療。

    表1 HER家族相關(guān)靶向藥物的主要作用機制、作用位點及不良反應(yīng)

    1.2 曲妥珠單抗聯(lián)合酪氨酸激酶抑制劑

    拉帕替尼為雙靶向小分子酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitors,TKI),具體藥物治療機制、作用位點及不良反應(yīng)等見表1。臨床前研究表明,拉帕替尼聯(lián)合曲妥珠單抗具有協(xié)同作用[8]。但NeoALTTO臨床試驗顯示,在新輔助治療中,拉帕替尼聯(lián)合曲妥珠單抗組雖可提高pCR率,與曲妥珠單抗組的3年無事件生存率(event-free survival,EFS)比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義[9]。另外,CALGB 40601及NSABP protocol B-41兩項Ⅲ期臨床試驗結(jié)果顯示,pCR無顯著性差異,但對CALGB 40601亞組分析發(fā)現(xiàn),激素受體陰性患者的雙靶向治療組的pCR率較高[10-11],可能與激素受體有關(guān),對相應(yīng)治療的敏感性可能存在差異。臨床試驗證實,術(shù)后輔助治療中的雙靶向治療組的無病生存期(disease-free survival,DFS)與單靶向治療組比較無明顯獲益,且雙靶向治療組的腹瀉、皮疹等發(fā)生率反而高于單靶向治療組[12],提示拉帕替尼聯(lián)合曲妥珠單抗輔助治療HER-2陽性乳腺癌并不能改善生存。但對于轉(zhuǎn)移性乳腺癌,兩項Ⅲ期臨床試驗顯示,拉帕替尼聯(lián)合曲妥珠單抗的雙靶向治療組對提高生存期明顯優(yōu)于拉帕替尼的單靶向治療組,兩組的不良反應(yīng)發(fā)生率相似[13-14],為HER-2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療提供了一種相對安全有效的選擇。

    來那替尼是一種不可逆的泛EGFR-TKI,在曲妥珠單抗標(biāo)準(zhǔn)治療后的HER-2陽性乳腺癌中,ExteNET Ⅲ期臨床試驗經(jīng)過長期隨訪證實,來那替尼具有延長輔助治療的優(yōu)勢[15]。期待來那替尼其他方案可進一步降低HER-2陽性乳腺癌患者的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險。

    阿法替尼是一種針對HER蛋白的高強效且不可逆的小分子TKI。臨床前研究表明,阿法替尼可阻斷HER家族異源二聚體的形成,但臨床試驗提示,聯(lián)合阿法替尼的雙靶向治療組并未達(dá)到期望的主要終點,在相關(guān)治療上暫無進一步進展[16]。

    妥卡替尼(tucatinib)是口服型小分子TKI,具有對HER-2的高效選擇性。體內(nèi)研究證實,妥卡替尼聯(lián)合化療或聯(lián)合曲妥珠單抗均有療效[17]。臨床數(shù)據(jù)顯示,妥卡替尼聯(lián)合曲妥珠單抗及卡培他濱方案有明顯的抗腫瘤活性,同時不良反應(yīng)可耐受,且含妥卡替尼的三藥聯(lián)合方案對乳腺癌腦轉(zhuǎn)移患者也有效,提示妥卡替尼有可能成為HER-2陽性乳腺癌治療的新選擇[18]。

    1.3 T-DM1聯(lián)合帕妥珠單抗

    T-DM1是曲妥珠單抗與微管蛋白抑制劑emtansine結(jié)合的偶聯(lián)物,兼具抗HER-2靶向治療與化療的殺傷作用。KRISTINE Ⅲ期臨床試驗顯示,HER-2陽性乳腺癌患者的早期新輔助治療中,曲妥珠單抗+帕妥珠單抗+化療方案的pCR率比T-DM1+帕妥珠單抗更高,但T-DM1+帕妥珠單抗方案的安全性更佳[19],可能是與偶聯(lián)于曲妥珠單抗上抑制微管形成的藥物靶向于腫瘤細(xì)胞,缺乏整體抗腫瘤的效果有關(guān),并有待于進一步研究。

    2 其他聯(lián)合治療方案

    除HER家族的聯(lián)合治療方案外,曲妥珠單抗可聯(lián)合PI3K/AKT/mTOR抑制劑、抗血管生成藥物等靶向治療HER-2陽性乳腺癌。部分PI3K/AKT/mTOR抑制劑、抗血管生成藥物貝伐珠單抗藥物的主要治療機制、作用位點及不良反應(yīng)等見表2。

    2.1 曲妥珠單抗聯(lián)合PI3K/AKT/mTOR抑制劑

    抗HER-2 靶向治療的耐藥機制之一,是PI3K/AKT/mTOR 通路的激活[20]。MK2206 是一種AKT 小分子變構(gòu)抑制劑,研究顯示MK2206 聯(lián)合紫杉醇、曲妥珠單抗治療的患者耐受性佳,且臨床療效顯著[21],并期待后續(xù)的臨床研究結(jié)果。

    布帕尼西(buparlisib)是一種口服的泛PI3K抑制劑,在臨床前研究中,聯(lián)合抗HER-2藥物具有協(xié)同抗腫瘤作用[20]。NeoPHOEBE Ⅱ期臨床試驗提示,雖然布帕尼西納入新輔助治療研究,但因其肝毒性而提前終止,且未明顯改善患者的pCR,在HER-2陽性乳腺癌的早期治療中,布帕尼西聯(lián)合曲妥珠單抗的雙靶向治療方案不可行[22]。而更特異的第二代PI3K抑制劑alpelisib,Ⅰ期臨床試驗結(jié)果顯示,聯(lián)合T-DM1靶向治療是可耐受,并且在曲妥珠單抗耐藥的HER-2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌中有抗腫瘤活性[23],期待相關(guān)臨床研究進一步探索alpelisib的療效及安全性。

    2.2 曲妥珠單抗聯(lián)合抗血管生成治療

    在HER-2陽性局部晚期乳腺癌患者中,貝伐單抗、曲妥珠單抗聯(lián)合新輔助化療的結(jié)果顯示,貝伐珠單抗聯(lián)合曲妥珠單抗可以耐受,但pCR卻與曲妥珠單抗聯(lián)合化療相似[24]。一項隨機Ⅲ期臨床試驗評估貝伐單抗聯(lián)合曲妥珠單抗和多西他賽方案,作為HER-2陽性局部復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移性乳腺癌的一線治療結(jié)果亦顯示,貝伐單抗聯(lián)合曲妥珠單抗雙靶向治療未顯著改善患者的生存期[25]。對于HER-2陽性乳腺癌,尚需進一步探討曲妥珠單抗靶向治療聯(lián)合抗血管生成治療對獲益人群的優(yōu)化研究。

    表2 其他相關(guān)靶向藥物的主要作用機制、作用位點及不良反應(yīng)

    2.3 聯(lián)合內(nèi)分泌治療

    針對HER-2 陽性及ER 陽性乳腺癌患者的新輔助治療,NA-PHER-2臨床試驗結(jié)果顯示,采用HER-2、RB1和ER抑制劑(曲妥珠單抗+帕妥珠單抗+帕博西尼+氟維司群)方案,27%乳腺癌患者的原發(fā)病灶及腋窩淋巴結(jié)達(dá)pCR,無嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生,該聯(lián)合方案可能具有協(xié)同作用,但因研究樣本量小,且未將生存獲益作為衡量標(biāo)準(zhǔn),仍需進一步研究[26]。

    2.4 聯(lián)合免疫治療

    靶向治療聯(lián)合免疫治療方法前景廣闊,PANACEA 臨床試驗顯示,帕博利珠單抗(pembrolizumab)聯(lián)合曲妥珠單抗可用于治療局部晚期或出現(xiàn)耐藥的HER-2 陽性乳腺癌晚期患者,對于PD-L1 陽性并且高度間質(zhì)淋巴細(xì)胞浸潤的患者,療效顯著且安全[27]。期待更多的相關(guān)研究進行進一步探討。

    3 結(jié)語

    HER-2陽性乳腺癌的靶向治療發(fā)展已向前邁進一大步。目前,推薦曲妥珠單抗聯(lián)合帕妥珠單抗的雙靶向治療方案用于HER-2 陽性乳腺癌,推薦曲妥珠單抗聯(lián)合拉帕替尼作為轉(zhuǎn)移性HER-2陽性乳腺癌治療方案之一。值得一提的是,中國自主研發(fā)的新一代HER-2 受體抑制劑吡咯替尼(pyrotinib),在HER-2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中有較好的抗腫瘤活性,且安全性較佳[28]。隨著對乳腺癌生物學(xué)和耐藥機制的不斷研究,曲妥珠單抗聯(lián)合抗PD-L1抗體、內(nèi)分泌治療及新型抗HER-2 藥物(HER-2 酪氨酸激酶抑制劑、雙特異性抗體、抗HER-3抗體、抗體-藥物偶聯(lián)物)等,將在臨床試驗中得到廣泛的驗證。

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