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    預(yù)防性鎖上照射在高危局限期小細(xì)胞肺癌中的價(jià)值

    2019-07-15 06:00:20關(guān)勇崔永剛袁智勇
    中國(guó)腫瘤臨床 2019年10期
    關(guān)鍵詞:靶區(qū)隊(duì)列中位

    關(guān)勇 崔永剛 袁智勇

    小細(xì)胞肺癌(small cell lung cancer,SCLC)患者占所有肺癌的10%~15%[1]。根據(jù)美國(guó)退伍軍人研究院的定義[2],約1/3 的SCLC 患者可歸為局限期SCLC(limited-stage SCLC,LS-SCLC)。在過(guò)去的30年中,由于放療等技術(shù)的進(jìn)步,LS-SCLC 患者的生存期顯著提高,包括同步放化療的應(yīng)用[3-4]、胸部放療的早期介入[5-7]、放療劑量的優(yōu)化[8-9]以及預(yù)防性腦照射的使用[10-11]。

    目前,胸部放療靶區(qū),尤其是鎖上淋巴結(jié)區(qū)(supraclavicular lymph node,SCLN)是否需要照射,仍有爭(zhēng)議。對(duì)于大多數(shù)放療醫(yī)師而言,誘導(dǎo)化療前無(wú)鎖上轉(zhuǎn)移表現(xiàn),在放療時(shí)不常規(guī)進(jìn)行預(yù)防性鎖上照射(prophylactic supraclavicular irradiation,PSCI)。但一些研究[12-16]發(fā)現(xiàn),如放療靶區(qū)不包括鎖骨上窩,SCLN區(qū)是非常常見(jiàn)的轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)部位。最近的一項(xiàng)研究[17]顯示,預(yù)防性鎖上照射后SCLN 的復(fù)發(fā)率非常低。另外,SCLN轉(zhuǎn)移的預(yù)后顯示:該區(qū)域受累與廣泛期SCLC高度相關(guān)[12]。

    因此,探討是否應(yīng)行PSCI是有必要的。盡管很多研究者支持應(yīng)用受累野放療,即僅照射病理學(xué)或影像學(xué)發(fā)現(xiàn)的陽(yáng)性病灶及其周?chē)鷧^(qū)域。有研究發(fā)現(xiàn)對(duì)肺原發(fā)病灶均勻外放8 mm、陽(yáng)性淋巴結(jié)外放15 mm,構(gòu)成臨床靶區(qū),不照射未受累的縱隔或鎖上淋巴結(jié)區(qū),并認(rèn)為其療效與預(yù)防性照射者相當(dāng),但其研究對(duì)象是整體LS-SCLC隊(duì)列,未對(duì)具有復(fù)發(fā)高危因素的患者分層分析[15-16]。理論上分層分析可確定獲益于某種治療的亞組,典型的是絡(luò)氨酸激酶抑制劑可大幅提高表皮生長(zhǎng)因子受體敏感突變的晚期非小細(xì)胞肺癌患者(non-small cell lung cancer,NSCLC)的生存期,但對(duì)總體NSCLC的療效有限[18]。

    既往的隊(duì)列研究[19]發(fā)現(xiàn)LS-SCLC患者放療前縱隔2 區(qū)和(或)3 區(qū)淋巴結(jié)腫大與SCLN 轉(zhuǎn)移顯著相關(guān)。因此,本研究這兩個(gè)縱隔淋巴結(jié)區(qū)的任一區(qū)淋巴結(jié)腫大為SCLN復(fù)發(fā)的高危因素。假設(shè)在高危LSSCLC患者中,PSCI可降低SCLN復(fù)發(fā)率,進(jìn)而改善長(zhǎng)期生存。本研究旨在探討PSCI在高危LS-SCLC患者中的臨床意義,從而為進(jìn)一步研究奠定基礎(chǔ)。

    1 材料與方法

    1.1 臨床資料

    回顧性分析2006年7月至2011年7月天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院101例行同步放化療的無(wú)SCLN受累的所有LS-SCLC 患者的臨床資料。診斷均通過(guò)氣管鏡、經(jīng)皮穿刺活檢或淋巴結(jié)切檢等病理學(xué)檢查確定。分期檢查包括胸部、頸部、上腹部及腦部的造影劑強(qiáng)化的計(jì)算機(jī)體層造影(computed tomography,CT)掃描及骨掃描,部分患者同時(shí)接受頸部及腹部的超聲檢查。根據(jù)美國(guó)癌癥聯(lián)合會(huì)(American Joint Committee on Cancer,AJCC)分期第6 版(2002年)對(duì)LSSCLC患者進(jìn)行分期。

    1.2 方法

    1.2.1 治療方案 化療方案包括依托泊苷100mg/(m2·d)、d1~3天和順鉑70 mg/(m2·d)、d1,每3周靜脈輸注1次,共4~6個(gè)周期。

    胸部放療開(kāi)始于3個(gè)周期化療內(nèi)。放療模擬CT時(shí),患者仰臥位,胸網(wǎng)固定,雙手置頭頂,吸氣屏息,予靜脈造影劑,掃描范圍自乳突至第2腰椎,層厚5 mm。

    根據(jù)誘導(dǎo)化療前及模擬CT 影像,勾畫(huà)大體腫瘤體積(gross tumor volume,GTV),包括腫瘤原發(fā)病灶GTV原發(fā)病灶及轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)GTV淋巴結(jié)。GTV原發(fā)病灶在肺窗(窗位800 HU、窗寬1 600 HU)上勾畫(huà),GTV 淋巴結(jié)在縱隔窗(窗位40 HU、窗寬400 HU)上勾畫(huà)。如淋巴結(jié)短徑>1 cm,則考慮為轉(zhuǎn)移。

    臨床靶區(qū)(clinical target volumes,CTV)包括原發(fā)腫瘤的亞臨床病灶及淋巴引流區(qū),本研究還包括內(nèi)靶區(qū),即肺病灶的運(yùn)動(dòng)范圍。GTV 原發(fā)病灶均勻外放8 mm構(gòu)成亞臨床病灶。根據(jù)胸部X線透視結(jié)果確定肺部腫瘤的運(yùn)動(dòng)范圍。根據(jù)國(guó)際肺癌研究會(huì)淋巴結(jié)圖譜[20],縱隔和肺門(mén)淋巴結(jié)被分為10 個(gè)區(qū)。淋巴引流區(qū)包括同側(cè)肺門(mén)、GTV 淋巴結(jié)所在縱隔淋巴結(jié)區(qū)及相鄰區(qū)。

    放療醫(yī)師對(duì)于是否行PSCI,有不同的理解。根據(jù)既往研究[19],放療前縱隔2 區(qū)和(或)3 區(qū)淋巴結(jié)腫大的LS-SCLC 患者被定義為SCLN 復(fù)發(fā)高危患者。部分放療醫(yī)師對(duì)高?;颊咝蠵SCI,即CTV 包括雙側(cè)鎖上區(qū),而其他醫(yī)師未予患者PSCI。

    計(jì)劃靶區(qū)(planning target volumes,PTV)由CTV均勻外放擺位誤差5 mm。PTV總量60 Gy,1次/d,每周5 次,每次2 Gy。三維適形放療(three-dimensional conformal radiotherapy,3D-CRT)計(jì)劃由Electa Precise治療計(jì)劃系統(tǒng)(瑞典Electa 公司)設(shè)計(jì),如滿足要求,則相應(yīng)執(zhí)行。腫瘤靶區(qū)包繞程度或正常重要器官躲避不理想,則應(yīng)用Eclipse 治療計(jì)劃系統(tǒng)(美國(guó)Varian公司)設(shè)計(jì)調(diào)強(qiáng)放療(intensity modulated radiotherapy,IMRT)計(jì)劃并執(zhí)行。

    對(duì)于獲得完全緩解或部分緩解的患者,胸部放療及化療完成1個(gè)月后行腦預(yù)防照射,總量25 Gy,分10次完成。

    1.2.2 隨訪 治療完成后,第1年患者每2~3 個(gè)月行體檢、血液檢查、胸CT及頸、腹部超聲檢查,第2年起每3~6 個(gè)月檢查。如懷疑骨或腦部轉(zhuǎn)移,則隨時(shí)行骨掃描或腦MRI檢查。

    本研究觀察了不同危險(xiǎn)組別的SCLN 復(fù)發(fā)率及腫瘤特異生存(cancer specific overall survival,CSS)。CSS定義為根治性治療開(kāi)始時(shí)間至因腫瘤死亡時(shí)間。

    根據(jù)美國(guó)放射治療腫瘤協(xié)作組(radiation therapy oncology group,RTOG)晚期放射損傷分級(jí)標(biāo)準(zhǔn),自放療結(jié)束3個(gè)月至末次隨訪,評(píng)估患者肺、皮膚/皮下組織、脊髓、心臟、食管等器官的≥3級(jí)晚期放射性損傷。

    1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

    應(yīng)用SPSS 19.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。應(yīng)用Kaplan-Meier法計(jì)算生存率,以對(duì)數(shù)秩檢測(cè)評(píng)價(jià)生存率的差異。進(jìn)行單因素及Cox 比例風(fēng)險(xiǎn)模型多因素分析,以確定生存結(jié)果與性別、年齡、原發(fā)病灶位置、病理、分期、SCLN復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)、放療技術(shù)、PSCI及SCLN復(fù)發(fā)情況等患者/腫瘤相關(guān)因素的關(guān)系。為分析SCLN復(fù)發(fā)高?;颊咔闆r,本研究不僅在整體隊(duì)列中,也在SCLN 復(fù)發(fā)高危隊(duì)列中進(jìn)行單因素及多因素分析。P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

    2 結(jié)果

    2.1 患者特征

    自2006年7月至2011年7月,隊(duì)列分析包括101例患者,中位年齡57(18~78)歲,男性為76例,占75.2%。所有患者一般狀態(tài)較好,放化療開(kāi)始時(shí)行為狀態(tài)評(píng)分均≥80分。86例患者(85.1%)病理診斷為單純SCLC。初診時(shí),未發(fā)現(xiàn)患者存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移病灶。3/4以上的患者為Ⅲ期?;颊呒澳[瘤相關(guān)信息見(jiàn)表1。42例(41.6%)患者有縱隔2區(qū)和(或)3區(qū)淋巴結(jié)腫大,根據(jù)既往研究,被定義為SCLN復(fù)發(fā)高危患者,占本隊(duì)列的41.6%。所有患者接受4~6個(gè)周期依托泊苷、順鉑方案化療(中位6 個(gè)周期)。82 例患者(81.2%)行3D-CRT,其他行IMRT。共13例患者接受了PSCI。所有患者的中位隨訪時(shí)間為29(9~141)個(gè)月,生存患者的中位隨訪時(shí)間為99(72~141)個(gè)月。1例患者治療后失訪。

    2.2 鎖上區(qū)復(fù)發(fā)

    末次隨訪時(shí),29 例患者(28.7%)出現(xiàn)SCLN 復(fù)發(fā)。59 例低危患者中8 例患者(13.6%)發(fā)生SCLN 復(fù)發(fā)。42 例高?;颊咧?,21 例(50.0%)發(fā)生了SCLN 復(fù)發(fā),復(fù)發(fā)者均未行PSCI。行PSCI 的10 例高?;颊咧?,未出現(xiàn)SCLN 復(fù)發(fā)。低?;颊?、高危但未行PSCI患者及高危行PSCI患者的SCLN復(fù)發(fā)率曲線,有顯著性差異(P<0.001,圖1A)。

    2.3 生存情況

    末次隨訪時(shí),77例患者死亡,其中76例死于疾病進(jìn)展,1例患者完成放化療后死于急性心肌梗塞。生存23例患者無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移表現(xiàn)。1例患者失訪,無(wú)法評(píng)估生存情況。59例低?;颊?、32例高危但未行PSCI患者及10例高危行PSCI 患者中,分別有40 例(67.8%)、30 例(93.8%)及6例(60%)死于腫瘤,5年CSS率分別為31.0%、15.8%及33.3%。不同組別的CSS曲線有顯著性差異(P=0.018,圖1B)。

    本研究分析了有無(wú)SCLN復(fù)發(fā)情況的CSS。無(wú)SCLN復(fù)發(fā)者的5年CSS率為34.3%,而SCLN復(fù)發(fā)者則為6.9%(P=0.002,圖2)。共10例患者發(fā)生3級(jí)肺部晚期放射性損傷,其中9例未行PSCI,1例行PSCI(P=0.778)。共5例患者發(fā)生3級(jí)皮膚/皮下組織晚期損傷,其中2例未行PSCI,3例行PSCI(P=0.010)。未觀察到脊髓、心臟、食管等器官的≥3級(jí)晚期放射性損傷。

    表1 患者臨床特征

    2.4 單因素和多因素分析

    在整體隊(duì)列中,單因素分析發(fā)現(xiàn),分期晚及SCLN復(fù)發(fā)與CSS較差有關(guān),多因素分析結(jié)果與此類(lèi)似(表2)。

    對(duì)于SCLN復(fù)發(fā)高?;颊?,單因素分析提示PSCI與CSS 較長(zhǎng)有關(guān),而SCLN 復(fù)發(fā)則降低CSS。多因素分析提示僅PSCI與CSS顯著性相關(guān)(P=0.015,表2)。

    圖1 不同危險(xiǎn)組別的SCLN復(fù)發(fā)概率及CSS

    圖2 有否SCLN復(fù)發(fā)患者的CSS

    表2 101例整體隊(duì)列與SCLN復(fù)發(fā)高危隊(duì)列的單因素及多因素分析

    3 討論

    大型前瞻性臨床試驗(yàn)[4,8,21]及Meta分析[22-23]均顯示胸部放療在LS-SCLC同步放化療中的重要作用。但關(guān)于放療靶區(qū)范圍,尤其是否需要包括鎖上區(qū),仍存在較大爭(zhēng)議[24-25]。盡管目前PSCI不是標(biāo)準(zhǔn)治療,但仍得到一些研究者的支持,其原因主要有兩點(diǎn)。

    1)如不行PSCI,SCLN復(fù)發(fā)率較高。一項(xiàng)Meta分析[13]發(fā)現(xiàn),中位隨訪21個(gè)月后,8.3%(9/180)的患者出現(xiàn)鎖上復(fù)發(fā)。一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)[26]顯示,中位隨訪18個(gè)月后11%(3/27)的患者孤立性淋巴結(jié)復(fù)發(fā),全部位于患側(cè)鎖上區(qū)。另一項(xiàng)前瞻性研究中,Hu等[16]在對(duì)生存患者中位隨訪29.5個(gè)月后,發(fā)現(xiàn)85例患者中5例(5.9%)出現(xiàn)射野外復(fù)發(fā),且均位于未受放射的患側(cè)SCLN區(qū)。本研究顯示,對(duì)生存者中位隨訪長(zhǎng)達(dá)99個(gè)月后,SCLN復(fù)發(fā)率高達(dá)28.7%。在高危組中,復(fù)發(fā)率更高達(dá)50%。一個(gè)原因是本研究隨訪期遠(yuǎn)長(zhǎng)于其他研究,另一原因可能是隊(duì)列中高?;颊弑壤^高。

    2)SCLN 復(fù)發(fā)與預(yù)后差顯著相關(guān)。有研究[12]顯示,SCLN 區(qū)受累者更易出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,致生存期較短。而Han 等[14]報(bào)道,SCLN 復(fù)發(fā)后的搶救性治療效果不佳,患者多死于之后的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。本研究也在多因素分析中發(fā)現(xiàn)了SCLN復(fù)發(fā)的不良預(yù)后作用。

    考慮到SCLN 的高復(fù)發(fā)率及其預(yù)后重要性,探討PSCI在LS-SCLC中的價(jià)值是有意義的。盡管其他一些研究[15]支持受累野放療,并認(rèn)為其與預(yù)防性淋巴結(jié)照射療效相當(dāng),但本研究,對(duì)于SCLN 轉(zhuǎn)移高危患者,即放療前縱隔2 區(qū)和(或)3 區(qū)淋巴結(jié)腫大者[19],PSCI可降低SCLN復(fù)發(fā)率,提高生存。

    本研究與既往發(fā)現(xiàn)類(lèi)似。如未行PSCI,高?;颊叩腟CLN 復(fù)發(fā)率顯著高于低危者,但行PSCI 后,SCLN 復(fù)發(fā)率明顯下降,甚至低于低?;颊?。另外,SCLN 復(fù)發(fā)與CSS 短顯著相關(guān),與Urban、Xia、Han等[12-14]的結(jié)果類(lèi)似。在Kaplan-Meier 分析中,高危患者行PSCI 后,CSS 曲線與低危患者的非常接近,而顯著優(yōu)于高危未行PSCI 者。PSCI 消除了潛在的SCLN復(fù)發(fā),繼而改善了生存。

    多因素分析也表明,在整體隊(duì)列中,SCLN復(fù)發(fā)分期均與預(yù)后顯著相關(guān),而在高危隊(duì)列中,PSCI可明顯改善CSS。印證了本研究的假設(shè),即在整體LS-SCLC群體中,PSCI對(duì)預(yù)后的影響并不顯著,但在高危患者中,其可發(fā)揮重要作用。

    本研究為回顧性,存在著一定的偏倚,因此為使結(jié)論更可靠,未來(lái)應(yīng)進(jìn)行前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。本研究行PSCI患者數(shù)較少,可能使結(jié)論可靠性不足,進(jìn)一步需增大相應(yīng)樣本量。另外,本研究的放療方案為1 次/d,而不是標(biāo)準(zhǔn)的2 次/d。但一些研究也證實(shí)[27-28],如1次/d放療的總劑量≥60 Gy,其總生存與總劑量45 Gy 的2 次/d 方案相當(dāng),這也是本研究合理性的基礎(chǔ)。

    綜上,如不行PSCI,放療前縱隔2 區(qū)和(或)3 區(qū)淋巴結(jié)腫大的LS-SCLC 患者很可能會(huì)有較高的SCLN復(fù)發(fā)率,且預(yù)后較差。行PSCI后,SCLN復(fù)發(fā)率顯著下降,且CSS 明顯升高。因此,PSCI 在放療前縱隔2 區(qū)和(或)3 區(qū)淋巴結(jié)腫大的LS-SCLC 患者中很可能是必需的,可避免SCLN 復(fù)發(fā),并可能提高生存率。然而,本研究為回顧性分析,需進(jìn)一步行前瞻性臨床試驗(yàn)驗(yàn)證。

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