預(yù)防性鎖上照射在高危局限期小細(xì)胞肺癌中的價(jià)值

關(guān)勇 崔永剛 袁智勇

小細(xì)胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）患者占所有肺癌的10%～15%［1］。根據(jù)美國(guó)退伍軍人研究院的定義［2］，約1/3 的SCLC 患者可歸為局限期SCLC（limited-stage SCLC，LS-SCLC）。在過(guò)去的30年中，由于放療等技術(shù)的進(jìn)步，LS-SCLC 患者的生存期顯著提高，包括同步放化療的應(yīng)用［3-4］、胸部放療的早期介入［5-7］、放療劑量的優(yōu)化［8-9］以及預(yù)防性腦照射的使用［10-11］。

目前，胸部放療靶區(qū)，尤其是鎖上淋巴結(jié)區(qū)（supraclavicular lymph node，SCLN）是否需要照射，仍有爭(zhēng)議。對(duì)于大多數(shù)放療醫(yī)師而言，誘導(dǎo)化療前無(wú)鎖上轉(zhuǎn)移表現(xiàn)，在放療時(shí)不常規(guī)進(jìn)行預(yù)防性鎖上照射（prophylactic supraclavicular irradiation，PSCI）。但一些研究［12-16］發(fā)現(xiàn)，如放療靶區(qū)不包括鎖骨上窩，SCLN區(qū)是非常常見(jiàn)的轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)部位。最近的一項(xiàng)研究［17］顯示，預(yù)防性鎖上照射后SCLN 的復(fù)發(fā)率非常低。另外，SCLN轉(zhuǎn)移的預(yù)后顯示：該區(qū)域受累與廣泛期SCLC高度相關(guān)［12］。

因此，探討是否應(yīng)行PSCI是有必要的。盡管很多研究者支持應(yīng)用受累野放療，即僅照射病理學(xué)或影像學(xué)發(fā)現(xiàn)的陽(yáng)性病灶及其周?chē)鷧^(qū)域。有研究發(fā)現(xiàn)對(duì)肺原發(fā)病灶均勻外放8 mm、陽(yáng)性淋巴結(jié)外放15 mm，構(gòu)成臨床靶區(qū)，不照射未受累的縱隔或鎖上淋巴結(jié)區(qū)，并認(rèn)為其療效與預(yù)防性照射者相當(dāng)，但其研究對(duì)象是整體LS-SCLC隊(duì)列，未對(duì)具有復(fù)發(fā)高危因素的患者分層分析［15-16］。理論上分層分析可確定獲益于某種治療的亞組，典型的是絡(luò)氨酸激酶抑制劑可大幅提高表皮生長(zhǎng)因子受體敏感突變的晚期非小細(xì)胞肺癌患者（non-small cell lung cancer，NSCLC）的生存期，但對(duì)總體NSCLC的療效有限［18］。

既往的隊(duì)列研究［19］發(fā)現(xiàn)LS-SCLC患者放療前縱隔2 區(qū)和（或）3 區(qū)淋巴結(jié)腫大與SCLN 轉(zhuǎn)移顯著相關(guān)。因此，本研究這兩個(gè)縱隔淋巴結(jié)區(qū)的任一區(qū)淋巴結(jié)腫大為SCLN復(fù)發(fā)的高危因素。假設(shè)在高危LSSCLC患者中，PSCI可降低SCLN復(fù)發(fā)率，進(jìn)而改善長(zhǎng)期生存。本研究旨在探討PSCI在高危LS-SCLC患者中的臨床意義，從而為進(jìn)一步研究奠定基礎(chǔ)。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

回顧性分析2006年7月至2011年7月天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院101例行同步放化療的無(wú)SCLN受累的所有LS-SCLC 患者的臨床資料。診斷均通過(guò)氣管鏡、經(jīng)皮穿刺活檢或淋巴結(jié)切檢等病理學(xué)檢查確定。分期檢查包括胸部、頸部、上腹部及腦部的造影劑強(qiáng)化的計(jì)算機(jī)體層造影（computed tomography，CT）掃描及骨掃描，部分患者同時(shí)接受頸部及腹部的超聲檢查。根據(jù)美國(guó)癌癥聯(lián)合會(huì)（American Joint Committee on Cancer，AJCC）分期第6 版（2002年）對(duì)LSSCLC患者進(jìn)行分期。

1.2 方法

1.2.1 治療方案 化療方案包括依托泊苷100mg/（m2·d）、d1～3天和順鉑70 mg/（m2·d）、d1，每3周靜脈輸注1次，共4～6個(gè)周期。

胸部放療開(kāi)始于3個(gè)周期化療內(nèi)。放療模擬CT時(shí)，患者仰臥位，胸網(wǎng)固定，雙手置頭頂，吸氣屏息，予靜脈造影劑，掃描范圍自乳突至第2腰椎，層厚5 mm。

根據(jù)誘導(dǎo)化療前及模擬CT 影像，勾畫(huà)大體腫瘤體積（gross tumor volume，GTV），包括腫瘤原發(fā)病灶GTV原發(fā)病灶及轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)GTV淋巴結(jié)。GTV原發(fā)病灶在肺窗（窗位800 HU、窗寬1 600 HU）上勾畫(huà)，GTV 淋巴結(jié)在縱隔窗（窗位40 HU、窗寬400 HU）上勾畫(huà)。如淋巴結(jié)短徑＞1 cm，則考慮為轉(zhuǎn)移。

臨床靶區(qū)（clinical target volumes，CTV）包括原發(fā)腫瘤的亞臨床病灶及淋巴引流區(qū)，本研究還包括內(nèi)靶區(qū)，即肺病灶的運(yùn)動(dòng)范圍。GTV 原發(fā)病灶均勻外放8 mm構(gòu)成亞臨床病灶。根據(jù)胸部X線透視結(jié)果確定肺部腫瘤的運(yùn)動(dòng)范圍。根據(jù)國(guó)際肺癌研究會(huì)淋巴結(jié)圖譜［20］，縱隔和肺門(mén)淋巴結(jié)被分為10 個(gè)區(qū)。淋巴引流區(qū)包括同側(cè)肺門(mén)、GTV 淋巴結(jié)所在縱隔淋巴結(jié)區(qū)及相鄰區(qū)。

放療醫(yī)師對(duì)于是否行PSCI，有不同的理解。根據(jù)既往研究［19］，放療前縱隔2 區(qū)和（或）3 區(qū)淋巴結(jié)腫大的LS-SCLC 患者被定義為SCLN 復(fù)發(fā)高危患者。部分放療醫(yī)師對(duì)高?；颊咝蠵SCI，即CTV 包括雙側(cè)鎖上區(qū)，而其他醫(yī)師未予患者PSCI。

計(jì)劃靶區(qū)（planning target volumes，PTV）由CTV均勻外放擺位誤差5 mm。PTV總量60 Gy，1次/d，每周5 次，每次2 Gy。三維適形放療（three-dimensional conformal radiotherapy，3D-CRT）計(jì)劃由Electa Precise治療計(jì)劃系統(tǒng)（瑞典Electa 公司）設(shè)計(jì)，如滿足要求，則相應(yīng)執(zhí)行。腫瘤靶區(qū)包繞程度或正常重要器官躲避不理想，則應(yīng)用Eclipse 治療計(jì)劃系統(tǒng)（美國(guó)Varian公司）設(shè)計(jì)調(diào)強(qiáng)放療（intensity modulated radiotherapy，IMRT）計(jì)劃并執(zhí)行。

對(duì)于獲得完全緩解或部分緩解的患者，胸部放療及化療完成1個(gè)月后行腦預(yù)防照射，總量25 Gy，分10次完成。

1.2.2 隨訪 治療完成后，第1年患者每2～3 個(gè)月行體檢、血液檢查、胸CT及頸、腹部超聲檢查，第2年起每3～6 個(gè)月檢查。如懷疑骨或腦部轉(zhuǎn)移，則隨時(shí)行骨掃描或腦MRI檢查。

本研究觀察了不同危險(xiǎn)組別的SCLN 復(fù)發(fā)率及腫瘤特異生存（cancer specific overall survival，CSS）。CSS定義為根治性治療開(kāi)始時(shí)間至因腫瘤死亡時(shí)間。

根據(jù)美國(guó)放射治療腫瘤協(xié)作組（radiation therapy oncology group，RTOG）晚期放射損傷分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，自放療結(jié)束3個(gè)月至末次隨訪，評(píng)估患者肺、皮膚/皮下組織、脊髓、心臟、食管等器官的≥3級(jí)晚期放射性損傷。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

應(yīng)用SPSS 19.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。應(yīng)用Kaplan-Meier法計(jì)算生存率，以對(duì)數(shù)秩檢測(cè)評(píng)價(jià)生存率的差異。進(jìn)行單因素及Cox 比例風(fēng)險(xiǎn)模型多因素分析，以確定生存結(jié)果與性別、年齡、原發(fā)病灶位置、病理、分期、SCLN復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)、放療技術(shù)、PSCI及SCLN復(fù)發(fā)情況等患者/腫瘤相關(guān)因素的關(guān)系。為分析SCLN復(fù)發(fā)高?；颊咔闆r，本研究不僅在整體隊(duì)列中，也在SCLN 復(fù)發(fā)高危隊(duì)列中進(jìn)行單因素及多因素分析。P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者特征

自2006年7月至2011年7月，隊(duì)列分析包括101例患者，中位年齡57（18～78）歲，男性為76例，占75.2%。所有患者一般狀態(tài)較好，放化療開(kāi)始時(shí)行為狀態(tài)評(píng)分均≥80分。86例患者（85.1%）病理診斷為單純SCLC。初診時(shí)，未發(fā)現(xiàn)患者存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移病灶。3/4以上的患者為Ⅲ期?；颊呒澳[瘤相關(guān)信息見(jiàn)表1。42例（41.6%）患者有縱隔2區(qū)和（或）3區(qū)淋巴結(jié)腫大，根據(jù)既往研究，被定義為SCLN復(fù)發(fā)高危患者，占本隊(duì)列的41.6%。所有患者接受4～6個(gè)周期依托泊苷、順鉑方案化療（中位6 個(gè)周期）。82 例患者（81.2%）行3D-CRT，其他行IMRT。共13例患者接受了PSCI。所有患者的中位隨訪時(shí)間為29（9～141）個(gè)月，生存患者的中位隨訪時(shí)間為99（72～141）個(gè)月。1例患者治療后失訪。

2.2 鎖上區(qū)復(fù)發(fā)

末次隨訪時(shí)，29 例患者（28.7%）出現(xiàn)SCLN 復(fù)發(fā)。59 例低危患者中8 例患者（13.6%）發(fā)生SCLN 復(fù)發(fā)。42 例高?；颊咧?，21 例（50.0%）發(fā)生了SCLN 復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)者均未行PSCI。行PSCI 的10 例高?；颊咧?，未出現(xiàn)SCLN 復(fù)發(fā)。低?；颊?、高危但未行PSCI患者及高危行PSCI患者的SCLN復(fù)發(fā)率曲線，有顯著性差異（P＜0.001，圖1A）。

2.3 生存情況

末次隨訪時(shí)，77例患者死亡，其中76例死于疾病進(jìn)展，1例患者完成放化療后死于急性心肌梗塞。生存23例患者無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移表現(xiàn)。1例患者失訪，無(wú)法評(píng)估生存情況。59例低?；颊?、32例高危但未行PSCI患者及10例高危行PSCI 患者中，分別有40 例（67.8%）、30 例（93.8%）及6例（60%）死于腫瘤，5年CSS率分別為31.0%、15.8%及33.3%。不同組別的CSS曲線有顯著性差異（P=0.018，圖1B）。

本研究分析了有無(wú)SCLN復(fù)發(fā)情況的CSS。無(wú)SCLN復(fù)發(fā)者的5年CSS率為34.3%，而SCLN復(fù)發(fā)者則為6.9%（P=0.002，圖2）。共10例患者發(fā)生3級(jí)肺部晚期放射性損傷，其中9例未行PSCI，1例行PSCI（P=0.778）。共5例患者發(fā)生3級(jí)皮膚/皮下組織晚期損傷，其中2例未行PSCI，3例行PSCI（P=0.010）。未觀察到脊髓、心臟、食管等器官的≥3級(jí)晚期放射性損傷。

表1 患者臨床特征

2.4 單因素和多因素分析

在整體隊(duì)列中，單因素分析發(fā)現(xiàn)，分期晚及SCLN復(fù)發(fā)與CSS較差有關(guān)，多因素分析結(jié)果與此類(lèi)似（表2）。

對(duì)于SCLN復(fù)發(fā)高?；颊?，單因素分析提示PSCI與CSS 較長(zhǎng)有關(guān)，而SCLN 復(fù)發(fā)則降低CSS。多因素分析提示僅PSCI與CSS顯著性相關(guān)（P=0.015，表2）。

圖1 不同危險(xiǎn)組別的SCLN復(fù)發(fā)概率及CSS

圖2 有否SCLN復(fù)發(fā)患者的CSS

表2 101例整體隊(duì)列與SCLN復(fù)發(fā)高危隊(duì)列的單因素及多因素分析

3 討論

大型前瞻性臨床試驗(yàn)［4，8，21］及Meta分析［22-23］均顯示胸部放療在LS-SCLC同步放化療中的重要作用。但關(guān)于放療靶區(qū)范圍，尤其是否需要包括鎖上區(qū)，仍存在較大爭(zhēng)議［24-25］。盡管目前PSCI不是標(biāo)準(zhǔn)治療，但仍得到一些研究者的支持，其原因主要有兩點(diǎn)。

1）如不行PSCI，SCLN復(fù)發(fā)率較高。一項(xiàng)Meta分析［13］發(fā)現(xiàn)，中位隨訪21個(gè)月后，8.3%（9/180）的患者出現(xiàn)鎖上復(fù)發(fā)。一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)［26］顯示，中位隨訪18個(gè)月后11%（3/27）的患者孤立性淋巴結(jié)復(fù)發(fā)，全部位于患側(cè)鎖上區(qū)。另一項(xiàng)前瞻性研究中，Hu等［16］在對(duì)生存患者中位隨訪29.5個(gè)月后，發(fā)現(xiàn)85例患者中5例（5.9%）出現(xiàn)射野外復(fù)發(fā)，且均位于未受放射的患側(cè)SCLN區(qū)。本研究顯示，對(duì)生存者中位隨訪長(zhǎng)達(dá)99個(gè)月后，SCLN復(fù)發(fā)率高達(dá)28.7%。在高危組中，復(fù)發(fā)率更高達(dá)50%。一個(gè)原因是本研究隨訪期遠(yuǎn)長(zhǎng)于其他研究，另一原因可能是隊(duì)列中高?；颊弑壤^高。

2）SCLN 復(fù)發(fā)與預(yù)后差顯著相關(guān)。有研究［12］顯示，SCLN 區(qū)受累者更易出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，致生存期較短。而Han 等［14］報(bào)道，SCLN 復(fù)發(fā)后的搶救性治療效果不佳，患者多死于之后的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。本研究也在多因素分析中發(fā)現(xiàn)了SCLN復(fù)發(fā)的不良預(yù)后作用。

考慮到SCLN 的高復(fù)發(fā)率及其預(yù)后重要性，探討PSCI在LS-SCLC中的價(jià)值是有意義的。盡管其他一些研究［15］支持受累野放療，并認(rèn)為其與預(yù)防性淋巴結(jié)照射療效相當(dāng)，但本研究，對(duì)于SCLN 轉(zhuǎn)移高危患者，即放療前縱隔2 區(qū)和（或）3 區(qū)淋巴結(jié)腫大者［19］，PSCI可降低SCLN復(fù)發(fā)率，提高生存。

本研究與既往發(fā)現(xiàn)類(lèi)似。如未行PSCI，高?；颊叩腟CLN 復(fù)發(fā)率顯著高于低危者，但行PSCI 后，SCLN 復(fù)發(fā)率明顯下降，甚至低于低?；颊?。另外，SCLN 復(fù)發(fā)與CSS 短顯著相關(guān)，與Urban、Xia、Han等［12-14］的結(jié)果類(lèi)似。在Kaplan-Meier 分析中，高危患者行PSCI 后，CSS 曲線與低危患者的非常接近，而顯著優(yōu)于高危未行PSCI 者。PSCI 消除了潛在的SCLN復(fù)發(fā)，繼而改善了生存。

多因素分析也表明，在整體隊(duì)列中，SCLN復(fù)發(fā)分期均與預(yù)后顯著相關(guān)，而在高危隊(duì)列中，PSCI可明顯改善CSS。印證了本研究的假設(shè)，即在整體LS-SCLC群體中，PSCI對(duì)預(yù)后的影響并不顯著，但在高危患者中，其可發(fā)揮重要作用。

本研究為回顧性，存在著一定的偏倚，因此為使結(jié)論更可靠，未來(lái)應(yīng)進(jìn)行前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。本研究行PSCI患者數(shù)較少，可能使結(jié)論可靠性不足，進(jìn)一步需增大相應(yīng)樣本量。另外，本研究的放療方案為1 次/d，而不是標(biāo)準(zhǔn)的2 次/d。但一些研究也證實(shí)［27-28］，如1次/d放療的總劑量≥60 Gy，其總生存與總劑量45 Gy 的2 次/d 方案相當(dāng)，這也是本研究合理性的基礎(chǔ)。

綜上，如不行PSCI，放療前縱隔2 區(qū)和（或）3 區(qū)淋巴結(jié)腫大的LS-SCLC 患者很可能會(huì)有較高的SCLN復(fù)發(fā)率，且預(yù)后較差。行PSCI后，SCLN復(fù)發(fā)率顯著下降，且CSS 明顯升高。因此，PSCI 在放療前縱隔2 區(qū)和（或）3 區(qū)淋巴結(jié)腫大的LS-SCLC 患者中很可能是必需的，可避免SCLN 復(fù)發(fā)，并可能提高生存率。然而，本研究為回顧性分析，需進(jìn)一步行前瞻性臨床試驗(yàn)驗(yàn)證。