抗富含亮氨酸膠質(zhì)瘤失活蛋白1和抗接觸蛋白相關(guān)蛋白2雙抗體陽(yáng)性疾病的臨床特點(diǎn)

董立羚，關(guān)鴻志，黃 顏，郝紅琳，牛婧雯，柳 青，盧 強(qiáng)，徐 丹，張君怡，周立新，金麗日，任海濤，朱以誠(chéng)，彭 斌，崔麗英，周祥琴

中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，北京 100005

抗富含亮氨酸膠質(zhì)瘤失活蛋白1(leucine-rich glioma inactivated 1，LGI1)抗體相關(guān)疾病和抗接觸蛋白相關(guān)蛋白2(contactin-associated protein 2，Caspr2)抗體相關(guān)疾病是兩種較為少見(jiàn)的自身免疫性疾病。LGI1和Caspr2都屬于電壓門(mén)控性鉀離子通道(voltage-gated potassium channel，VGKC)相關(guān)蛋白[1]，LGI1是一種主要分布于海馬和顳葉皮層的突觸蛋白，有助于解整合素金屬蛋白酶(adisintegrin and metalloproteinase，ADAM)分子的結(jié)合和抑制性信號(hào)的傳遞；而Caspr2是一種主要分布于周?chē)窠?jīng)和海馬的細(xì)胞黏附分子，有助于有髓軸突近結(jié)側(cè)區(qū)的鉀離子通道聚集和節(jié)間靜息電位的形成[2- 4]?？筁GI1抗體相關(guān)疾病和抗Caspr2抗體相關(guān)疾病在臨床表型上存在一定交叉性和異質(zhì)性。抗LGI1抗體相關(guān)疾病主要表現(xiàn)為邊緣性腦炎；而抗Caspr2抗體相關(guān)疾病除了邊緣性腦炎，還可以表現(xiàn)為神經(jīng)性肌強(qiáng)直或Morvan綜合征[5- 6]。Morvan綜合征是一種少見(jiàn)的自身免疫性腦炎，主要表現(xiàn)為神經(jīng)性肌強(qiáng)直、自主神經(jīng)功能不全、腦病和失眠[7]。以往文獻(xiàn)主要對(duì)抗LGI1或抗Caspr2單抗體陽(yáng)性疾病進(jìn)行分析比較，較少對(duì)抗LGI1和抗Caspr2雙抗體陽(yáng)性疾病進(jìn)行總結(jié)。本研究回顧性分析了7例抗LGI1和抗Caspr2雙抗體陽(yáng)性患者的臨床資料，以期為今后的臨床診治提供參考。

資料和方法

資料來(lái)源2014年7月至2017年12月在北京協(xié)和醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科收治的7例血清抗LGI1和抗Caspr2雙抗體陽(yáng)性患者，男4例，女3例，起病年齡24～70歲，4例在40歲或之前起病，病程1～3個(gè)月。本研究經(jīng)北京協(xié)和醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者均豁免知情同意。

數(shù)據(jù)采集采集患者的病史、神經(jīng)系統(tǒng)查體、三大常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)、甲狀腺功能、抗核抗體、抗HuYoRi抗體、胸部CT或X片、腹盆部CT或超聲等資料。7例患者完成血清抗LGI1和抗Caspr2抗體檢查，6例完成腦脊液檢查。7例完成心電圖、腦電圖，6例完成肌電圖、頭顱MRI，2例完成多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(cè)、頭顱PET-CT檢查。

治療和隨訪1例患者在免疫治療前因心律失常死亡，6例患者接受免疫治療。免疫治療方案參照《中國(guó)自身免疫性腦炎診治專(zhuān)家共識(shí)》[8]。隨診1～2年，觀察病情變化。

結(jié) 果

臨床表現(xiàn)7例患者中，6例(86%)以“肌肉顫搐、疼痛”起病，1例(14%)以“記憶下降”起病。隨著病情進(jìn)展，7例(100%)患者均出現(xiàn)肌肉顫搐、疼痛、失眠；4例(57%)合并睡眠行為障礙，其中，2例表現(xiàn)為夢(mèng)囈，2例分別表現(xiàn)為夢(mèng)游和睡眠中摸索；5例(71%)伴有記憶下降，主要為近記憶力下降；5例(71%)出現(xiàn)精神行為異常，表現(xiàn)多樣，包括淡漠、易激惹、焦慮、幻覺(jué)、妄想等；3例(43%)伴有癲癇發(fā)作，其中，2例為全面性強(qiáng)直-陣攣發(fā)作，1例為復(fù)雜部分性發(fā)作。7例(100%)患者均出現(xiàn)多汗；4例(57%)伴有尿便障礙；1例(14%)伴有體位性低血壓和性功能下降；6例(86%)出現(xiàn)體質(zhì)量下降；3例(43%)伴有食欲下降(表1)。

實(shí)驗(yàn)室檢查7例患者血清抗LGI1和Caspr2抗體均為陽(yáng)性。6例完成腦脊液檢查，其中，2例腦脊液抗體陰性，2例抗Caspr2抗體陽(yáng)性，2例為雙抗體陽(yáng)性；67%(4/6)患者腦脊液常規(guī)、生化正常，33%(2/6)腦脊液白細(xì)胞和蛋白輕度升高。57%(4/7)患者血鈉降低。29%(2/7)抗核抗體陽(yáng)性。所有患者腫瘤篩查均為陰性(表2)。

LGI1：富含亮氨酸膠質(zhì)瘤失活蛋白1；Caspr2：接觸蛋白相關(guān)蛋白2

LGI1：leucine-rich glioma inactivated 1；Caspr2：contactin-associated protein 2

100%(6/6)患者肌電圖檢查均可見(jiàn)M波后延長(zhǎng)的后發(fā)放電位，和/或安靜狀態(tài)下三聯(lián)、多聯(lián)、成簇異常放電、肌顫搐放電。運(yùn)動(dòng)和感覺(jué)神經(jīng)的傳導(dǎo)速度和波幅均正常，運(yùn)動(dòng)單位動(dòng)作電位和募集也正常。71%(5/7)患者心電圖異常，主要表現(xiàn)為竇性心動(dòng)過(guò)速、電軸偏轉(zhuǎn)、QT間期延長(zhǎng)。71%(5/7)患者腦電圖顯示基本節(jié)律變慢、散在或普遍慢波，其中29%(2/7)合并存在局灶起源的癲癇波。2例完成多導(dǎo)睡眠圖，表現(xiàn)為慢波睡眠缺乏、睡眠連續(xù)性差、睡眠效率降低。100%(6/6)頭顱MRI正常。2例完成PET-CT，1例正常，1例顯示皮層彌漫代謝減低，伴基底節(jié)、右顳內(nèi)側(cè)代謝增高(表3)。

免疫治療與轉(zhuǎn)歸6例患者接受免疫治療，包括糖皮質(zhì)激素和免疫球蛋白；2例加用嗎替麥考酚酯片；1例由于病情較重，給予嗎替麥考酚酯片和血漿置換。4例患者在免疫治療后，每1～3個(gè)月復(fù)查1次血清抗LGI1和抗Caspr2抗體，其中，2例加用嗎替麥考酚酯片者在治療2～3個(gè)月后血清抗體,轉(zhuǎn)陰，2例在治療6～10個(gè)月后抗體轉(zhuǎn)陰；4例患者均在抗體轉(zhuǎn)陰后6個(gè)月～1年逐漸減停激素和嗎替麥考酚酯片。2例患者在治療6～8個(gè)月臨床癥狀緩解后逐漸減停藥物。1例患者在免疫治療前因心律失常死亡；1例在免疫治療后因肺部感染死亡；5例患者的臨床癥狀均明顯改善，隨診1～2年，均未復(fù)發(fā)，亦未發(fā)現(xiàn)腫瘤(表4)。

討 論

van Sonderen等[9]研究顯示，67%抗LGI1抗體陽(yáng)性者和90%抗Caspr2抗體陽(yáng)性者為男性，起病年齡多在50～70歲。一般認(rèn)為，LGI1只存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，所以，多數(shù)抗LGI1抗體陽(yáng)性者表現(xiàn)為邊緣性腦炎，周?chē)窠?jīng)和自主神經(jīng)受累較少。約90%抗LGI1抗體陽(yáng)性者存在癲癇發(fā)作、記憶下降或精神行為異常，65%存在失眠；65%存在低鈉血癥，<10%合并腫瘤。而Caspr2同時(shí)存在于中樞和周?chē)窠?jīng)，所以，約50%抗Caspr2抗體陽(yáng)性者存在肌肉顫搐、痙攣、多汗等周?chē)妥灾魃窠?jīng)受累的表現(xiàn)。另外，80%存在記憶下降，約50%存在癲癇發(fā)作或失眠；60%存在體質(zhì)量下降，20%合并腫瘤。

本研究結(jié)果顯示，抗LGI1和抗Caspr2雙抗體陽(yáng)性患者女性比例較高，起病年齡較小。在臨床表現(xiàn)上，這些雙抗體陽(yáng)性患者兼具以上兩種單抗體陽(yáng)性者的特點(diǎn)。

表2 7例抗LGI1和Caspr2雙抗體陽(yáng)性患者的血清和腦脊液檢查結(jié)果Table 2 Serum and cerebrospinal fluid examination of seven patients with dual seropositive antibodies of LGI1 and Caspr2

ND：未做

ND：not done

表3 7例抗LGI1和Caspr2雙抗體陽(yáng)性患者的實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果Table 3 Instrumental examination of seven patients with dual seropositive antibodies of LGI1 and Caspr2

首先，所有患者均存在中樞、周?chē)妥灾魃窠?jīng)受累的臨床癥狀，基本符合Morvan綜合征的診斷。中樞神經(jīng)受累的表現(xiàn)多樣，包括睡眠障礙、記憶下降、精神行為異常和癲癇發(fā)作等；周?chē)窠?jīng)受累主要表現(xiàn)為肌肉顫搐、疼痛；自主神經(jīng)受累表現(xiàn)為多汗、尿便障礙、性功能下降等。以往研究顯示，在抗LGI1或抗Caspr2單抗體陽(yáng)性的患者中，出現(xiàn)率最高的臨床癥狀是癲癇發(fā)作、記憶下降或精神行為異常[9- 11]；但本研究雙抗體陽(yáng)性患者中，出現(xiàn)率最高的是失眠、肌肉顫搐、疼痛和多汗(100%)。

除了臨床癥狀，各項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果也支持中樞、周?chē)妥灾魃窠?jīng)受累。100%(6/6)患者肌電圖顯示M波后發(fā)放電位和/或安靜狀態(tài)下異常自發(fā)放電，提示周?chē)窠?jīng)興奮性增高；71%(5/7)心電圖異常，考慮與自主神經(jīng)功能不全有關(guān)；71%(5/7)腦電圖異常，50%(1/2)PET-CT異常，支持腦病的診斷。1例患者頭顱MRI正常，但同期PET-CT異常。與Tripathi等[12]的報(bào)道相似，提示相對(duì)于頭顱MRI，PET-CT更有助于這類(lèi)患者的早期評(píng)估。

可見(jiàn)，與抗LGI1或抗Capsr2單抗體陽(yáng)性者相比，雙抗體陽(yáng)性者的神經(jīng)系統(tǒng)受累廣泛，全面累及中樞、周?chē)妥灾魃窠?jīng)。

表4 7例抗LGI1和Caspr2雙抗體陽(yáng)性患者的治療和預(yù)后

N/A：不適用

N/A：not applicable

其次，本研究中，57%(4/7)雙抗體陽(yáng)性者同時(shí)存在低鈉血癥和體質(zhì)量下降。既往研究顯示，抗LGI1或抗Caspr2單抗體陽(yáng)性者很少同時(shí)出現(xiàn)低鈉血癥和體質(zhì)量下降。低鈉血癥多見(jiàn)于抗LGI1抗體陽(yáng)性者，考慮與抗LGI1抗體與下丘腦分泌抗利尿激素(antidiuretic hormone，ADH)的神經(jīng)元結(jié)合，導(dǎo)致ADH分泌增多，水潴留，稀釋性低鈉血癥有關(guān)[7，13]。體質(zhì)量下降多見(jiàn)于抗Caspr2抗體陽(yáng)性者，原因不明[7，9]。

文獻(xiàn)報(bào)道10%～20%抗LGI1或抗Caspr2單抗體陽(yáng)性者合并腫瘤[6，9]，本研究所有雙抗體陽(yáng)性者腫瘤篩查均為陰性，推測(cè)可能與樣本量小有關(guān)。有研究認(rèn)為，抗VGKC復(fù)合體抗體和副腫瘤綜合征抗體的作用位點(diǎn)不同，前者主要作用于細(xì)胞表面或突觸抗原，后者作用于細(xì)胞內(nèi)抗原。所以，不同于后者，前者很少合并腫瘤[7，14]。

關(guān)于抗LGI1和/或抗Caspr2抗體相關(guān)疾病的復(fù)發(fā)率和死亡率，文獻(xiàn)報(bào)道差異較大。van Sonderen等[9]報(bào)道，隨訪2年以?xún)?nèi)8%患者復(fù)發(fā)，隨訪2年以上27%～35%復(fù)發(fā)。在Gadoth等[15]報(bào)道了256例患者中，有2例死亡。本研究中所有患者隨訪1～2年，均為單向病程，但是29%(2/7)死亡。今后需要進(jìn)一步延長(zhǎng)隨訪年限，觀察復(fù)發(fā)情況。與單抗體陽(yáng)性者相比，雙抗體陽(yáng)性者是否預(yù)后較差，還有待于進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量研究。

綜上，抗LGI1和/或抗Caspr2抗體相關(guān)疾病較為少見(jiàn)，臨床表現(xiàn)多樣，容易誤診。對(duì)于急性或亞急性起病的神經(jīng)精神癥狀，尤其是伴有失眠、肌肉顫搐、疼痛和多汗者，建議完善血清抗LGI1和抗Caspr2抗體檢查。與單抗體陽(yáng)性者相比，雙抗體陽(yáng)性者存在更加廣泛的神經(jīng)系統(tǒng)受累，包括中樞、周?chē)妥灾魃窠?jīng)。由于自主神經(jīng)受累，這類(lèi)患者可以發(fā)生猝死，需要提高警惕。