應(yīng)用纖維蛋白黏合劑治療上消化道潰瘍出血的臨床研究

蔡莉　毛葦

【摘要】 目的探討內(nèi)鏡下纖維蛋白黏合劑治療上消化道潰瘍出血的療效。方法選取因上消化道潰瘍出血行急診內(nèi)鏡治療的84例患者作為研究對象?；颊叻謩e采用纖維蛋白黏合劑（ 40例，觀察組）和腎上腺素聯(lián)合熱止血鉗治療（44例，對照組）。觀察2組患者內(nèi)鏡手術(shù)完成率、手術(shù)時間、手術(shù)止血成功率和72 h再出血率。結(jié)果觀察組的手術(shù)完成率高于對照組（100.0% vs.86.4%，P=0.027），手術(shù)時間短于對照組[（3.6±0.6） min vs.（ 8.6±1.0） min，P0.05）。結(jié)論纖維蛋白黏合劑能夠有效治療胃十二指腸潰瘍出血，而且由于其操作時間較短，尤其適用于難以耐受長時間治療的患者，是一種較好的內(nèi)鏡止血手段。

【關(guān)鍵詞】 纖維蛋白黏合劑;消化性潰瘍;出血

上消化道出血是臨床常見的急癥，最常見的病因是非靜脈曲張出血，消化性潰瘍在非靜脈曲張出血中約占28% - 59%[1-2]。消化道潰瘍引發(fā)上消化道出血的人數(shù)約為19.4/100 000- 57.0/100 000.7d后再出血率為13.9%，病死率8.6%[3]。內(nèi)鏡作為治療上消化道出血的首選方法，具有及時有效、準確迅速的優(yōu)點，在消化道潰瘍引發(fā)的上消化道出血中已得到廣泛應(yīng)用[4]。目前，內(nèi)鏡止血最常見的方法有黏膜下注射腎上腺素、金屬止血夾鉗夾、熱止血鉗高頻電凝等，但對設(shè)備精度及操作技術(shù)均有較高要求，進而未得到廣泛應(yīng)用。內(nèi)鏡下藥物噴涂覆蓋止血成為目前消化道潰瘍出血的重要措施之一[5]。纖維蛋白黏合劑是一種天然黏合劑，能通過與機體凝血系統(tǒng)相互作用，達到對脆弱組織、縫合滲血或無法縫合組織的止血目的。本文旨在尋找快速有效、適用范圍廣的內(nèi)鏡下藥物止血方式，為臨床治療消化道潰瘍出血提供新的思路。

對象與方法

一、研究對象

選取2016年1月至2017年12月在我院因上消化道出血，除外胃鏡診療禁忌證（如心肺功能不能耐受等），內(nèi)鏡下符合Forrest Ib、Ⅱa、Ⅱb標準，需行內(nèi)鏡下止血的患者作為研究對象。納入研究的患者分為觀察組（利用纖維蛋白黏合劑治療）和對照組（利用腎上腺素聯(lián)合熱止血鉗治療）。該研究獲得醫(yī)院倫理委員會批準，術(shù)前所有患者均簽署知情同意書。

二、方法

1.器械

所用胃鏡為Olympus H260或Q260電子胃鏡，豬源纖維蛋白黏合劑為杭州普濟醫(yī)藥公司生產(chǎn)（1.5 ml/支）。

2.治療方法

術(shù)前：患者常規(guī)禁食、水，給予PPI、補充血容量等治療。

術(shù)中：觀察組，內(nèi)鏡下用生理鹽水沖洗干凈潰瘍病灶，再于潰瘍面噴涂豬源纖維組織蛋白黏合劑1支（ 1.5 ml）覆蓋病灶。對照組，內(nèi)鏡下用生理鹽水沖洗干凈潰瘍病灶，病灶周圍多點注射1：10 000腎上腺素生理鹽水，再用熱止血鉗對出現(xiàn)病灶進行電凝止血。

術(shù)后：給予PPI、補充血容量等治療。

3.觀察指標

觀察2組患者內(nèi)鏡手術(shù)完成率、手術(shù)時間（充分清洗病灶及器械準備好后開始計時，至治療滿意后終止計時，未完成手術(shù)者則不計算手術(shù)時間）、術(shù)中止血成功率（病灶未再活動性出血或病灶血管殘端充分電凝視為止血成功）和72 h再出血率。

三、統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS 12.0進行統(tǒng)計分析，符合正態(tài)分布的計量資料以x±s表示，2組間比較用獨立樣本t檢驗;計數(shù)資料以例（%）表示，其中無序分類資料組間比較用x2檢驗或者Fisher確切概率法，等級資料組間比較用秩和檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

一、2組上消化道潰瘍出血患者一般情況比較

2016年1月至2017年12月因上消化道出血行內(nèi)鏡檢查，內(nèi)鏡下診斷符合Forrest Ib、Ⅱa、IIb標準患者共84例。納入觀察組40例，其中胃潰瘍16例、十二指腸球部潰瘍24例，年齡（ 40.9±11.7）歲。對照組44例，其中胃潰瘍18例、十二指腸球部潰瘍26例，年齡（ 42.4±10.3）歲，2組性別、年齡、潰瘍部位、血紅蛋白、Forrest分級比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P均>0.05），見表1。

二、2組上消化道潰瘍出血患者手術(shù)情況對比

觀察組完成手術(shù)40例，手術(shù)完成率為100.0%;對照組完成手術(shù)38例，手術(shù)完成率86.4%，另外6例患者因術(shù)中難以耐受放棄內(nèi)鏡下治療。觀察組和對照組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P= 0.027）。

觀察組內(nèi)鏡下止血成功38例，止血失敗后改用其他內(nèi)鏡方法止血2例，止血成功率95.0%;對照組內(nèi)鏡下止血成功38例，止血成功率100.0%。觀察組和對照組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.494），2組患者治療前后對比見圖1。

觀察組的手術(shù)時間為（ 3.6±0.6） min，對照組為（ 8.6±1.0） min，2組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P< 0.001）。

72 h內(nèi)觀察組有4例再出血（10.5%），對照組無再出血患者（ 0%），2組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（ P= 0.115），見表2。

討 論

目前內(nèi)鏡治療消化性潰瘍出血的方法有多種，較為常見的是注射法、機械法和熱凝固法。注射法是利用注射針將腎上腺素或硬化劑等注射到出血部位進行止血。臨床較常用的是1：10 000腎上腺素，機制是黏膜下注射后組織腫脹造成物理性的壓迫止血，以及腎上腺素能夠收縮血管進行止血。其操作簡單便捷，但是止血效果有限，單獨使用再次出血的風(fēng)險高。因此腎上腺素注射法往往需聯(lián)合其他內(nèi)鏡止血方法共同應(yīng)用[6]。機械法較為常用的是金屬夾止血法，機制是對創(chuàng)面或血管進行物理性的鉗夾止血，其止血效果肯定。但是金屬夾鉗夾處需有較完整的組織支撐，若病灶處黏膜較脆或較韌，鉗夾過程中容易導(dǎo)致黏膜出血或金屬夾脫落。另外金屬夾的使用還受到空間和病灶范圍的限制，如在十二指腸球部的狹窄空間使用較為困難;若是病灶范圍超過金屬夾的張開長度則不能完整鉗夾。熱凝固法是通過凝固出血血管達到止血目的。臨床常用熱止血鉗或氬氣凝固等方法。在運用過程中，注意避免周圍組織損傷，尤其在胃底、十二指腸等腸壁較薄處注意避免電凝過度導(dǎo)致術(shù)中或延遲性穿孔。以上治療方法各有優(yōu)勢，但是均需要較長的操作時間，部分患者難以耐受導(dǎo)致治療難以完成。

纖維蛋白黏合劑以往主要用于外科手術(shù)中，如在骨科手術(shù)中作為骨組織工程修復(fù)骨缺損和固定人工關(guān)節(jié)等;肝膽外科對肝臟切面的預(yù)防出血，胰腺手術(shù)中預(yù)防胰瘺的形成等[7-10]。近來在內(nèi)鏡治療中應(yīng)用較多。食管氣管瘺是食管癌術(shù)后或放療后常見并發(fā)癥，其治療可以通過再次手術(shù)，但較為困難;或者放置覆膜食管支架，但存在支架移位、食管穿孔等風(fēng)險。其他的胃腸道瘺道，如ERCP術(shù)穿孔所致的十二指腸瘺等，若行外科手術(shù)則可能影響患者的生活質(zhì)量，增加醫(yī)療費用。對于這些食管、胃腸道瘺，可以內(nèi)鏡下使用纖維蛋白黏合劑封堵瘺口，術(shù)程簡單，患者耐受程度高，而且具有較高的愈合率[11-12]。ESD術(shù)主要用于內(nèi)鏡下治療消化道早癌和黏膜下腫物，其較為常見的并發(fā)癥是術(shù)后延遲出血。研究發(fā)現(xiàn)，ESD術(shù)后在創(chuàng)面噴涂纖維蛋白黏合劑可以有效預(yù)防術(shù)后出血及促進創(chuàng)面的愈合[13-14]。

本研究主要探討纖維蛋白黏合劑對消化性潰瘍出血的療效。研究納入符合Forrest Ib、Ⅱa、nb的患者，該類患者的再出血率可達5.5% -22%，因此需要進行內(nèi)鏡下的止血干預(yù)[15]。我們的結(jié)果顯示，觀察組的手術(shù)完成率為100.0%，而對照組為86.4%，2組差異有統(tǒng)計學(xué)意義。我們還發(fā)現(xiàn)，觀察組的手術(shù)時間明顯短于對照組，因此在難以配合或者難以耐受手術(shù)的患者中能夠明顯提高手術(shù)的完成率。另外纖維蛋白黏合劑操作方法簡單，對術(shù)者要求不高;若采用熱凝固法或金屬夾法，需要術(shù)者有較高的內(nèi)鏡操作能力，尤其是在十二指腸球部或者球降交界處的操作。因此使用纖維蛋白黏合劑治療更有利于基層單位的應(yīng)用。我們的結(jié)果還發(fā)現(xiàn)，纖維蛋白黏合劑治療潰瘍出血的成功率略低于熱凝固法，而治療后72 h再出血率略高于熱凝固法，但是2組無明顯差異。該結(jié)果提示纖維蛋白黏合劑的止血效果亦較為有效。纖維蛋白黏合劑是由提純的纖維蛋白原、凝血因子和凝血酶組成，通過凝血酶對纖維蛋白原的激活作用，使纖維蛋白原逐漸聚合形成一個網(wǎng)狀纖維結(jié)構(gòu)，增強纖維母細胞和膠原蛋白的生成，促進潰瘍面的愈合從而達到止血的目的。另外術(shù)前、術(shù)后PPI的使用也避免了胃中酸性環(huán)境對纖維蛋白黏合劑的干擾，促進了潰瘍的愈合。除了對于潰瘍出血的患者，纖維蛋白黏合劑對于包括門脈高壓性胃病、NSAID等導(dǎo)致的黏膜糜爛性出血可能更為適用。目前有多項研究還嘗試了在靜脈曲張破裂出血的患者中使用纖維蛋白黏合劑，也有較好效果[16-17]。

本研究尚存在諸多不足，所有患者治療后未進行遠期隨訪，無法判定纖維蛋白黏合劑對患者遠期療效的干預(yù)效果。人選患者因例數(shù)限制，并無區(qū)分上消化道潰瘍患者的出血次數(shù)，多次并發(fā)出血患者的治療效果無對比，無法進行多次出血患者和初次出血患者的止血效果判定。而纖維蛋白黏合劑同時存在安全和局限性的問題：我國使用的纖維蛋白黏合劑多提取自哺乳動物血液，所提取的纖維蛋白膠對于人體而言屬于異種蛋白，可能出現(xiàn)人體免疫反應(yīng)引起過敏，使用前后應(yīng)嚴密觀察患者各項生命體征[18]。少數(shù)纖維蛋白黏合劑還添加附加成分，抑制纖維系統(tǒng)功能引發(fā)血栓栓塞，加重動脈硬化基礎(chǔ)病變，增加心、腦、腎等重要臟器的病變風(fēng)險[19]。

綜上所述，纖維蛋白黏合劑能夠有效治療胃十二指腸潰瘍出血，而且由于其操作時間較短，尤其適用于難以耐受長時間治療的患者，是一種較好的內(nèi)鏡止血手段，內(nèi)鏡下予以纖維蛋白黏合劑止血后應(yīng)注意患者是否存在過敏反應(yīng)，囑咐患者隨診觀察，對于上消化道潰瘍二次或多次出血患者，應(yīng)留院觀察至各項指征穩(wěn)定。未來研究方向可在纖維蛋白治療上消化道潰瘍安全性、降解速度以及作用強度等方面進一步研究。

參考文獻

[1]李志，劉大鉞，余金泉，劉平.消化性潰瘍出血治療中質(zhì)子泵抑制劑不同給藥劑量療效比較.實用醫(yī)學(xué)雜志，2016，32（11）：1858-1859.

[2] 楊瑞琦，毛華，非甾體類抗炎藥致消化性潰瘍并出血的危險因素.實用醫(yī)學(xué)雜志，2016，32（2）：295-297.

[3]Rickard J.Surgery for peptic ulcer disease in suh-SaharanAfrica： systematic review of published data.J GastrointestSurg，2016. 20 （4）： 840-850.

[4] 王覓柱，孟憲梅，常志恒消化內(nèi)鏡治療上消化道出血的療效分析.系統(tǒng)醫(yī)學(xué)，2017，2（ 15）：50-52.

[5] 潘駿，李兆申.消化性潰瘍出血內(nèi)鏡下局部用藥治療的進展.中華消化內(nèi)鏡雜志，2016，3（6）：418-421.[6]胡文霞，金輝，金普樂.經(jīng)胸壁、氣道介入治療肺大皰性肺膿腫的臨床觀察（附29例報告）.中國內(nèi)鏡雜志，2016.22（6）：97-100.

[7] 趙亮，李奇，林荔軍，張力，劉成龍，丁超.新型復(fù)合纖維蛋白膠可注射性磷酸鈣人T骨·骨界面力學(xué)性能研究南方醫(yī)科大學(xué)學(xué)報，2009， 29（1）：78-81.

[8] 張力，靳安民，李奇.thBMP-2增強前交叉韌帶重建術(shù)后腱骨界面愈合能力的實驗研究.南方醫(yī)科大學(xué)學(xué)報，2008，28（ 10）：1869-1873

[9] 王平瑜，白雪峰，王保衛(wèi)，張俊杰，張俊濤，牛嫣陽人纖維蛋白膠對人肝損傷的止血護創(chuàng)作用.中國醫(yī)學(xué)創(chuàng)新，2011，8（6）：9

[10] Okamoto K， Koyama I，Hara K. Aikawa M. Okada K.Watanabe Y. Miyazawa M. Fibrin glue closure for intractahlepancreatic fistulae after pancreaticoduodenectomy. JOP， 2015，16 （1）： 50.

[11] Tsuji Y. Fujishiro M. Kodashima S，Ono S，Niimi K. Moc-hizuki S，Asada-Hiravama I，Matsuda R. Minatsuki C.Nakayama C，Takahashi Y. Sakaguchi Y. Yamamichi N. KoikeK. Polyglycolic acid sheets and fibrin glue decrease the riskof bleeding after endoscopic submucosal dissection of gastricneoplasms（ with video）. Gastrointest Endose， 2015. 81（4）：906-912.

[12] 陳學(xué)瑜，袁曉琴，陳中元.經(jīng)內(nèi)鏡下注射人纖維蛋白粘合劑治療7例食管癌術(shù)后胸內(nèi)吻合口漏臨床研究.癌癥進展，2015，13（6）：658-660.

[13] Fujihara S.Mori H. Kobara H， Nishiyama N， MatsunagaT， Ayaki M， Yachida T，Masaki T.Management ofa largemucosal defect after duodenal endoscopic resection. World JCastroenterol， 2016. 22（ 29）：6595-6609

[14]Tan ES， Wang H， Lua GW. Liu F，Shi XG， Li ZS. Fibrin gluespray as a simple and promising method to prevent bleeding aftergastric endoscopic submucosal dissection. Dig Surg，2016，33（ 6）：455-461

[15] 高正蘭.血液透析過程中并發(fā)上消化道出血的急診內(nèi)鏡下診治探討.檢驗醫(yī)學(xué)與臨床，2015，12（ 16）：2391-2392.

[16]馮秀雪，令狐恩強.生物蛋白膠在消化內(nèi)鏡治療中的應(yīng)用.中華胃腸內(nèi)鏡電子雜志，2017，4 （4）：178-181.

[17]馮凱祥，鮮于劍波，楊培，竹建強，張獻文，彭慶慧，游曉娟.凝血酶纖維蛋白聚硅醇序貫法治療胃底靜脈曲張出血臨床觀察實用醫(yī)院臨床雜志，2016，13（ 1）：76-78.

[18]郭偲，劉宏，周萌萌，醫(yī)用纖維蛋白粘合劑的研究進展中國藥房，2016，27（17）：2439-2442.

[19] 黃昌盛，代文兵，張強.纖維蛋白膠用于藥物遞送的研究進展.中國藥學(xué)雜志，2017，52 （1）：8-13.