• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    免疫檢測點抑制劑及其生物標志物在晚期實體腫瘤中的研究進展

    2019-07-01 13:30:03林澤鑫林欣
    中國實用醫(yī)藥 2019年2期
    關鍵詞:生物標志物免疫治療

    林澤鑫 林欣

    【摘要】 近年來, 腫瘤免疫治療, 特別是免疫檢測點抑制劑在臨床試驗中取得了突破性進展, 研究領域覆蓋了轉(zhuǎn)移性黑色素瘤、肺癌、腎癌、結(jié)直腸癌等多種類型腫瘤, 已成為晚期實體腫瘤治療的重要策略。然而, 尋找有效的預測療效的生物標志物, 探索不同的聯(lián)合治療模式等問題還需深入研究, 通過科學地選擇治療人群和模式, 才能實現(xiàn)腫瘤患者個體化和精準治療。

    【關鍵詞】 免疫治療;免疫檢測點抑制劑;晚期實體腫瘤;生物標志物

    DOI:10.14163/j.cnki.11-5547/r.2019.02.112

    【Abstract】 In recent years, tumor immunotherapy, especially immunoassay point inhibitors, has made breakthroughs in clinical trials, covering a wide range of tumors including metastatic melanoma, lung cancer, kidney cancer, and colorectal cancer, and has become an important strategy for the treatment of advanced solid tumors. However, in order to find effective biomarkers for predicting efficacy and explore different joint treatment models, further research is needed. Scientifically selecting treatment populations and models can achieve individualized and precise treatment of cancer patients.

    【Key words】 Immunotherapy; Immunodetection point inhibitor; Advanced solid tumor; Biomarker

    免疫系統(tǒng)是人體保護自身的屏障所在, 人體“免疫監(jiān)視”通過細胞免疫機制辨別并清除癌變細胞, 是有效對抗腫瘤細胞侵襲和維持機體正常有序運行的關鍵所在[1]。人體的腫瘤免疫應答機制中, 由T細胞介導的細胞免疫極其重要。T細胞的活化增殖依賴雙重信號通路, T細胞受體通過結(jié)合抗原提呈細胞(antigen presenting cell, APC)遞呈MHC-抗原肽復合物活化幼稚T細胞, 產(chǎn)生第一信號, 而與T細胞配體結(jié)合的APC表面的多種共刺激分子即免疫檢測點, 可參與提供第二信號, 第二信號若缺失或提供共抑制信號, 將使T細胞克隆無能或使T細胞活化與功能受到抑制, 可介導免疫耐受和免疫逃逸[2], 促進腫瘤生長繁殖。因此, 從免疫檢測點阻斷腫瘤免疫逃逸和耐受機制, 是增強機體抗腫瘤效應, 抑制腫瘤生長的有效途徑。腫瘤免疫檢測點抑制劑(immune checkpoint inhibitor, ICI) 作為免疫調(diào)節(jié)因子, 可特異性結(jié)合T 細胞或腫瘤細胞表面免疫負性調(diào)節(jié)因子, 上調(diào)T細胞活性, 實現(xiàn)腫瘤精準治療[3]。近年來, 免疫檢測點及抑制劑的研究成為腫瘤免疫治療熱點。在人類實體腫瘤細胞如惡性黑色素瘤、肺癌、腎細胞癌(RCC)、乳腺癌、胃癌、食管癌等細胞中, 已發(fā)現(xiàn)的免疫檢測點包括抗細胞毒性T淋巴細胞相關抗原-4(CTLA-4)[4]、程序性細胞死亡蛋白-1及其配體(PD-1/PD-L1)[5]、T細胞免疫球蛋白粘蛋白分子-3(Tim-3) [6]及淋巴細胞活化基因-3(LAG-3) [7]。其中抗CTLA-4抗體伊匹單抗(Ipilimumab)、曲美母單抗(Tremelimumab), 抗PD-1/PD-L1抗體納武單抗(Nivolumab)和派姆單抗(Pembrolizumab)因在多項大型臨床隨機對照Ⅲ期試驗中出色表現(xiàn), 被食品藥品監(jiān)督管理局(FDA) 批準用于轉(zhuǎn)移性黑色素瘤及非小細胞肺癌(NSCLC)的治療。本文就免疫檢測點抑制劑及生物標志物在晚期實體腫瘤最新進展及面臨問題進行綜述。

    1 免疫檢測點抑制劑在晚期實體腫瘤治療中的應用

    1. 1 惡性黑色素瘤 黑色素瘤常見于皮膚、黏膜、眼脈絡膜等多個部位, 是一種起源于黑色素細胞的進展迅速且治療效果較差的惡性腫瘤。Ipilimumab是人型免疫球蛋白G1抗CTLA-4單克隆抗體, 在Ⅲ期臨床試驗(MDX010-20)中, McDermott等[8]納入676 例一線治療出現(xiàn)疾病進展的晚期黑色素瘤患者, 按Ipilimumab組(3 mg/kg)、gp100 肽疫苗單藥組和聯(lián)合兩藥組隨機分組, 結(jié)果顯示, Ipilimumab組患者中位生存期(PFS)得到顯著提高(3.5 個月), 同時, 在Ipilimumab組和聯(lián)合組中2年生存率(23.5%、21.6%)明顯高于疫苗單藥組(13.7%), 表明Ipilimumab可持久改善患者生存率。2011年3月, 基于上述結(jié)果, Ipilimumab獲得FDA 批準作為不可手術切除的3期和4期黑色素瘤的一線或二線治療方案。Tremelimumab是人免疫球蛋白G2 單克隆抗體, 在Ⅲ期臨床試驗中, Ribas等[9]將不可手術切除或轉(zhuǎn)移的黑色素瘤患者隨機分為Tremelimumab和達卡巴嗪或替莫唑胺化療治療組, 結(jié)果顯示, 兩組總生存期(OS)分別為11.8個月和10.7個月, 比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05), 但可見晚期黑色素瘤患者中Tremelimumab單藥治療效果不劣于達卡巴嗪或替莫唑胺單藥化療。Nivolumab是人型免疫球蛋白G4抗PD-1單克隆抗體。在隨機Ⅲ期臨床試驗(NCT01721746)中, Weber等[10]將405例一線治療失敗的黑色素瘤患者隨機分配為Nivolumab與化療組, 并按照BRAF基因型, 對Ipilimumab最佳總反應期等隨機分層, 結(jié)果顯示, Nivolumab組和化療組PFS 為4.7 個月和4.2 個月, 比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05), 但Nivolumab組客觀緩解率(ORR)(31.7%)明顯高于化療組(10.6%), 同時Nivolumab組中3~4 級治療相關性不良事件發(fā)生率(9.0%)明顯低于化療組(31.0%), 差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)?;谟行约鞍踩苑矫娴牧己帽憩F(xiàn), Nivolumab獲得FDA 批準應用于經(jīng)Ipilimumab和BRAF 抑制劑治療后疾病進展的晚期黑色素瘤患者的治療。同年, 在隨機Ⅲ期臨床試驗(NCT01844505)中, Larkin等[11]945 例黑色素瘤患者隨機分配為Nivolumab與Ipilimumab聯(lián)合組及Nivolumab及Ipilimumab單藥組, 研究表明, 聯(lián)合組PFS(11.5 個月)明顯高于Nivolumab單藥組(6.9個月)和Ipilimumab單藥組(9個月),?差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。基于上述數(shù)據(jù), 美國FDA 以及歐洲EMA 批準Nivolumab用于轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者(與BRAF 突變型或野生型)的一線治療。同時, Nivolumab聯(lián)合Ipilimumab也被批準用于BRAF 野生型轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者的治療。

    1. 2 肺癌 肺癌發(fā)生率及致死率目前在世界范圍內(nèi)仍排名首位, 主要包括NSCLC和小細胞肺癌(SCLC), 肺癌疾病進展迅速, 術后復發(fā)及轉(zhuǎn)移風險高, 預后較差成為了肺癌臨床治療的難點。免疫治療聯(lián)合靶向成為肺癌治療新寵??笴TLA-4抗體Ipilimumab已完成多項肺癌隨機臨床試驗。在隨機多中心Ⅱ期試驗中, Lynch等[12]將204例未經(jīng)治療的NSCLC患者隨機分配為紫杉醇/卡鉑(CP方案)同步Ipilimumab組(持續(xù)CP方案, 前4周聯(lián)合Ipilimumab, 后2 周期給予安慰劑)、CP方案序貫Ipilimumab組(持續(xù)CP方案, 前2周給予安慰劑, 后4周聯(lián)合Ipilimumab)和對照組(CP方案組)。結(jié)果顯示, 序貫免疫治療組PFS(5.1個月)明顯高于對照組(4.2 個月), 差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05);同步免疫治療組PFS與對照組比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。揭示了Ipilimumab聯(lián)合化療一期治療NSCLC可顯著改善PFS, 亞組分析得出在鱗癌患者受益更明顯。在另一個多中心Ⅱ期試驗中, Reck等[13]將130例SCLC患者隨機分配為序貫免疫治療組, 同步免疫治療組與對照組。結(jié)果表明Ipilimumab聯(lián)合化療在SCLC一線治療中同樣可明顯改善PFS。在Ipilimumab聯(lián)合CP方案治療晚期鱗型NSCLC的隨機Ⅲ期試驗中, Govindan等[14]將749例NSCLC患者隨機分為Ipilimumab聯(lián)合CP方案和CP方案, 最新數(shù)據(jù)公布, 聯(lián)合組和對照組中OS為13.4個月和12.4個月, 比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05), 中位PFS兩組都為5.6個月。Ipilimumab聯(lián)合CP方案在晚期鱗型NSCLC一線治療中并不能明顯延長患者OS。而Ipilimumab聯(lián)合Ipilimumab治療NSCLC的試驗已即將開展。不同于CTLA-4抑制劑的臨床探索, PD-1/PD-L1抑制劑在肺癌治療領域已取得了令人鼓舞的成功。抗PD-1抗體Nivolumab完成了隨機Ⅲ期試驗(Checkmate-017), Brahmer等[15]將272例鱗狀上皮NSCLC患者隨機分為Nivolumab組和多西他賽組, Nivolumab組PFS(3.5個月)明顯優(yōu)于多西他賽組(2.8個月), 差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。同年Nivolumab因其良好表現(xiàn)被FDA批準用于晚期鱗型NSCLC的二線治療。隨后, 在隨機Ⅲ期試驗(Checkmate-057), Borghaei等[16]對比了Nivolumab和多西他賽在晚期非鱗型NSCLC的療效, 結(jié)果顯示Nivolumab組OS(12.2個月)明顯優(yōu)于多西他賽組(9.4個月), 差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。同時, 本試驗還探討了PD-L1作為Nivolumab療效檢測標志物的可行性。2015年, FDA批準Nivolumab應用于鱗型及非鱗型NSCLC二線治療。高選擇性抗PD-1抗體Pembrolizumab也完成了隨機Ⅲ期試驗(KEYNOTE-010), Herbst 等[17]將1034例晚期NSCLC(均表達PD-L1)隨機分為Pembrolizumab低劑量組(2 mg/kg)、高劑量組(10 mg/kg)和對照組(多西他賽), 結(jié)果顯示, Pembrolizumab高劑量組OS(12.7個月)和低劑量組(10.4個月)明顯優(yōu)于對照組(8.5個月), 差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05), 三組中PFS也有類似的結(jié)論, 本試驗還分亞型討論得出Pembrolizumab療效與腫瘤細胞表達PD-L1水平呈正相關。緊接著, Ⅲ期臨床試驗(keynote-024)更是奠定了Pembrolizumab在NSCLC的一線治療地位。Reck等[18]將305例初治的高表達PD-L1的NSCLC患者隨機分為Pembrolizumab組及化療組, 結(jié)果顯示與化療組對比, Pembrolizumab組能顯著提高患者PFS及OS, 差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。在安全性指標上Pembrolizumab組明顯優(yōu)于化療組。優(yōu)異的表現(xiàn)促使了2016年FAD通過Pembrolizumab用于高表達PD-L1 NSCLC患者一線治療方案。

    1. 3 泌尿系腫瘤 CTLA-4抑制劑在泌尿系統(tǒng)晚期腫瘤中仍未取得突破性成功。Ipilimumab參與了包括前列腺癌、腎癌、膀胱癌等多項隨機試驗中。在Ⅲ期隨機試驗(CA184-043))中, Kwon 等[19]將799例晚期去勢抵抗的前列腺癌(CRPC)患者隨機分為Ipilimumab組及對照組。結(jié)果顯示, Ipilimumab組未能明顯提高患者OS, 然而亞組分析中提示應用Ipilimumab可出現(xiàn)延遲受益。Galskg等[20]的研究表示。Ipilimumab在腎癌及膀胱癌Ⅱ期隨機試驗中表現(xiàn)未令人滿意, 尚需數(shù)據(jù)進一步評估患者受益情況。在隨機Ⅲ試驗(CheckMate 025)中, Motzer等[21]對比了晚期RCC治療中Nivolumab與依維莫司的作用, 821 例轉(zhuǎn)移性或晚期RCC被隨機分為Nivolumab組及依維莫司組, 結(jié)果顯示, Nivolumab組客觀緩解率(25.0%)明顯優(yōu)于依維莫司組(5.0%), 差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。Nivolumab組在中位生存期, 中位無進展生存期更長, 且相關不良事件的發(fā)生率更低。同年, FAD批準Nivolumab用于轉(zhuǎn)移性RCC 患者。隨機Ⅱ期試驗(IMvigor 210)中, PD-L1抑制劑Atezoluzumab在晚期膀胱癌中PD-L1高表達組ORR(26.0%)明顯高于低表達組(18.0%), 后續(xù)隨訪也揭示了Atezoluzumab在轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌中良好適應性及有效性[22]。因此, 同年FAD即批準Atezoluzumab用于轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌二線治療。2017年Balar等[23]報道了Atezolizumab在轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌一線治療中的作用。PFS及OS分別為2.7個月和15.9個月, 有效性及耐受性的良好表現(xiàn)足以促進Atezolizumab在轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌治療中的應用。

    1. 4 消化道腫瘤 胃癌每年在中國新發(fā)病例數(shù)居世界首位, 化療聯(lián)合靶向治療已應用于晚期胃癌臨床治療。胃癌免疫治療也不斷進入臨床試驗。2016年ASCO分別報道了Nivolumab和Pembrolizumab在晚期胃癌治療Ⅱ期的研究。Checkmate-032試驗研究了Nivolumab 單藥或聯(lián)合Ipilimumab在局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌患者治療中作用[24]。結(jié)果顯示, 單藥組患者的ORR及中位OS分別為14.0%及5.0個月, Nivolumab具有良好的抗腫瘤活性及耐受性。KEYNOTE-059 試驗則是研究Pembrolizumab 聯(lián)合順鉑+5-Fu/Cape一線治療晚期胃及胃食管結(jié)合部癌的作用。有效性結(jié)論尚未宣布, 目前數(shù)據(jù)表明仍支持pembrolizumab 聯(lián)合順鉑+氟尿嘧啶(5-Fu)/Cape在一線晚期胃癌治療中的應用[25]。原發(fā)性肝細胞癌是因其發(fā)病隱匿、進展迅速、治療困難等特點, 致死率居全球所有惡性腫瘤第3位, 多激酶抑制劑Sorafenib是唯一經(jīng)FDA批準應用于肝癌一線治療靶向藥物。針對晚期肝癌免疫檢測點抑制劑的試驗也在多國開展。Ⅱ期CheckMate 040試驗研究了Nivolumab治療無法手術的晚期HCC中療效及安全性。結(jié)果顯示, 總體ORR為18.6%, DCR達到64.1%, 在安全性方面3 ~ 4級TRAEs發(fā)生率僅為18. 7%, Nivolumab在晚期肝癌治療中具有良好的有效性及耐受性[26]。對比Sorafenib與Nivolumab在晚期肝癌中一線治療的Ⅲ期對照試驗也在開展中, 結(jié)果令人期待[27]。另外, 關于Pembrolizumab在一線治療失敗的晚期HCC 患者的療效及安全性的Ⅲ期對照試驗目前正在招募。結(jié)直腸癌是最常見消化道惡性腫瘤, 在中國的發(fā)病率有逐年上升的趨勢, 轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸(mCRC)的5年生存率更是只有12.0%左右, 免疫治療成為潛在治療方式。2015年美國臨床腫瘤學會(ASCO) 報道了1項二期臨床試驗評價Pembrolizumab在錯配修復基因缺陷型(deficient mismatchrepair, dMMR)和錯配修復基因完整型(proficientmismatch repair, pMMR)的mCRC患者治療有效性。結(jié)果顯示, dMMR結(jié)直腸癌患者的客觀緩解率(40.0%)明顯優(yōu)于pMMR組(0), dMMR組疾病穩(wěn)定率(78.0%)同樣優(yōu)于pMMR組(11.0%)[28]。提示錯配修復基因MMR缺失可成為預測Pembrolizumab在mCRC 患者療效的有效指標。2016年ASCO報道了Ⅱ期隨機試驗CheckMate-142 研究的中期結(jié)果[29], 本研究評價Nivolumab單藥或聯(lián)合抗CILA-4抗體ipilimumab在高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定(high-levelmicrosatellite instability, MSI-H)表型和非MSI-H 表型mCRC中療效。結(jié)果顯示, MSI-H型治療組中聯(lián)合組(Nivolumab 3 mg/kg+ Ipilimumab 1 mg/kg)ORR(33.3%)優(yōu)于單藥組(25.5%), 同時在聯(lián)合組(Nivolumab 3 mg/kg+Ipilimumab 1 mg/kg)組, MSI-H型治療組ORR(33.3%)顯著優(yōu)于非MSI-H 表型治療組(0)。與非MSI-H型患者相比, MSI-H型患者應用免疫檢測點抑制劑明顯獲益更多。免疫檢測點抑制劑在頭頸部腫瘤、婦科腫瘤、乳腺癌等不同腫瘤治療的多項隨機試驗在多國不斷開展, 屆時將會有更多藥物進入臨床應用行列, 為晚期腫瘤治療提供更多選擇方案, 使更多患者獲益。

    2 討論

    近年來, 免疫檢測點抑制劑在晚期惡性腫瘤治療研究中不斷深入, 單藥治療在多種實體腫瘤中被證實療效顯著, 對于單藥療效不良的案例中, 聯(lián)合免疫治療也帶來了希望。在BRAF野生型轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者中聯(lián)合抗CTLA-4 抗體(Ipilimumab)與抗PD-1 抗體(Nivolumab)治療取得成功, 也進一步表明新型聯(lián)合免疫治療的有效性。同時, 免疫檢測點療法的預測性生物標記研究至關重要, 合格的標記物要求在篩選治療獲益人群, 評估治療臨床效果, 監(jiān)測預后病情變化上具備良好的指導性。PD1/PD-L1 在多數(shù)惡性腫瘤細胞中存在高表達情況, 在部分腫瘤類型中與檢測點抑制劑療效具有相關性, 然而研究表明PD-L1表達水平處于動態(tài)變化過程[30], 能否有效預測免疫治療療效尚缺乏有效臨床數(shù)據(jù)支持。同時, 在連續(xù)兩年ASCO報導了錯配修復基因MMR, MSI-H表型對于結(jié)直腸癌免疫抑制治療療效具有良好預測作用, 但在其他腫瘤中是否具有預測作用仍有待證實。探索高效敏感的生物標記物是今后研究重點與方向, 通過科學有效的指導, 實現(xiàn)晚期腫瘤的個體化治療及精準治療, 為腫瘤患者帶來更多獲益。

    參考文獻

    [1] Burnet FM. The concept of immunological surveillance. Prog Exp Tumor Res, 1970(13):l-27.

    [2] Chen L, Flies DB. Molecular mechanisms of T cell co-stimulation and co-inhibition. Nat Rev Immunol, 2013, 13(4):227-242.

    [3] Garrett MD, Collins I. Anticancer therapy with checkpoint inhibitors:what, where and when. Trends Pharmacol Sci, 2011, 32(5):308-316.

    [4] Furue M, Kadono T. Melanoma therapy:check the checkpoints. J Dermatol, 2016, 43(2):121-124.

    [5] Philips GK, Atkins M. Therapeutic uses of anti-PD-1 and anti-PD-L1 antibodies. Int Immunol, 2015, 27(1):39-46.

    [6] Ngiow SF, Teng MW, Smyth MJ. Prospects for TIM3-targeted antitumor immunotherapy. Cancer Res, 2011, 71(21):6567-6571.

    [7] Woo SR, Turnis ME, Goldberg MV, et al. Immune inhibitory molecules LAG-3 and PD-1 synergistically regulate T-cell function to promote tumoral immune escape. Cancer Res, 2012, 72(4):917-927.

    [8] McDermott D, Haanen J, Chen TT, et al. Efficacy and safety of ipilimumab in metastatic melanoma patients surviving more than 2 years following treatment in a phase Ⅲ trial(MDX010-20). Ann Oncol, 2013, 24(10):2694-2698.

    [9] Ribas A, Kefford R, Marshall MA, et al. PhaseⅢ randomized clinical trial comparing tremelimumab with standard-of-care chemotherapy in patients with advanced melanoma. J Clin Oncol, 2013, 31(5):616-622.

    [10] Weber JS, DAngelo SP, Minor D, et al. Nivolumab versus chemotherapy in patients with advanced melanoma who progressed after anti-CTLA-4 treatment (CheckMate 037):a randomised, controlled, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol, 2015, 16(4):375-384.

    [11] Larkin J, Chiarion-Sileni V, Gonzalez R, et al. Combined nivolumab and ipilimumab or monotherapy in untreated melanoma. N Engl J Med, 2015, 373(1):23-34.

    [12] Lynch TJ, Bondarenko I, Luft A, et al. Ipilimumab in combination with paclitaxel and carboplatin as first-line treatment in stage ⅢB/ IV non-small-cell lung cancer:results from a randomized, double-blind, multicenter phase Ⅱ study. J Clin Oncol, 2012, 30(17):2046-2054.

    [13] Reck M, Bondarenko I, Luft A, et al. Ipilimumab in combination with paclitaxel and carboplatin as first-line therapy in extensive-disease-small-cell lung cancer:results from a randomized, double-blind, multicenter phase 2 trial. Ann Oncol, 2013, 24(1):75-83.

    [14] Govindan R, Szczesna A, Ahn MJ, et al. Phase Ⅱ Trial of ipilimumab Combined With Paclitaxel and Carboplatin in Advanced Squamous Non-small-cell Lung Cancer. J Clin Oncol, 2017, 35(30):3449-3457.

    [15] Brahmer J, Reckamp KL, Baas P, et al. Nivolumab versus Docetaxel in Advanced Squamous-Cell Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med, 2015, 373(2):123-135.

    [16] Borghaei H, Paz-Ares L, Horn L, et al. Nivolumab versus Docetaxel in Advanced Nonsquamous Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med, 2015, 373(17):1627-1639.

    [17] Herbst RS, Baas P, Kim DW, et al. Pembrolizumab versus docetaxel for previously treated, PD-L1-positive, advanced non-small-cell lung cancer (KEYNOTE-010):a randomized controlled trial. Lancet, 2016, 387 (10027):1540-1550.

    [18] Reck M, Rodriguez-Abreu D, Robinson AG, et al. Pembrolizumab versus Chemotherapy for PD-L1-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med, 2016, 375 (19):1823-1833.

    [19] Kwon ED, Drake CG, Scher HI, et al. Ipilimumab versus placebo after radiotherapy in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer that had progressed after docetaxel chemotherapy (CA184-043):a multicentre, randomised, double-blind, phase 3 trial. Lancet Oncol, 2014, 15(7):700-712.

    [20] Galsky MD, Hahn NM, Albany C, et al. Phase Ⅱ trial of gemcitabine +

    cisplatin + I pilimumab in patients with metastatic urothelial cancer. J Clin Oncol, 2016, 34(suppl 2):357.

    [21] Motzer R, Sharma P, McDermott D, et al. CheckMate 025 phase Ⅲ trial:outcomes by key baseline factors and prior therapy for nivolumab (NIVO) versus everolimus (EVE) in advanced renalcell carcinoma (RCC). J Clin Oncol, 2016, 34 (Suppl 2):498.

    [22] Hoffmann-Censits J, Grivas P, Van Der Heijden, et al. IMvigor 210, a phase Ⅱ trial of atezolizumab (MPDL3280 A)in platinum-treated locally advanced or metastatic urothelial carcinoma (mUC). J Clin Oncol, 2016, 34 (suppl 2S):355.

    [23] Balar AV, Galsky MD, Rosenberg JE, et al. Atezolizumab as first-line treatment in cisplatin-ineligible patients with locally advanced and metastatic urothelial carcinoma:a single-arm, multicentre, phase 2 trial. Lancet, 2017, 389(10064):67-76.

    [24] Dung TL, Johanna CB, Emiliano C, et al. Safety and Activity of Nivolumab Monotherapy in Advanced and Metastatic Gastric or Gastro esophageal Junction Cancer (GC/GEC):Results from the CheckMate-032 Study. J Clin Oncol, 2016, 34 (suppl4S):6.

    [25] Charles SF, Atsushi O, Josep T, et al. Pembrolizumab plus 5-fluorouracil (5-FU) and cisplatin for first-line treatment of advanced gastric cancer. J Clin Oncol, 2016, 34 (supp115):4037.

    [26] El-Khoueiry AB, Sangro B, Yau T, et al. Nivolumab in patients with advanced hepatocellular carcinoma (CheckMate 040):an open-label, non-comparative, phase 1/2 dose escalation and expansion trial. Lancet, 2017, 389(10088):2492-2502.

    [27] Sangro B, Park JW, Cruz C, et al. A randomized, multicenter, phase 3 study of nivolumab vs sorafenib as firstline treatment in patients (pts) with advanced hepatocellular carcinoma (HCC): CheckMate-459. J Clin Oncol, 2016, 34(Suppl 15):4147.

    [28] LEDT, URAMJN, WANGH, et al. PD-1 blockade in tumors with mismatch-repair deficiency. N Engl J Med, 2015, 372(26):2509-2520.

    [29] LIU YP, LIU J. Nivolumab ± ipilimumab in treatment (tx)of patients (pts)with metastatic colorectal cancer (mCRC) with and without high microsatellite instability(MSI-H). CheckMate-142 interim results. J Clin Oncol, 2016, suppl:abstr 3501.

    [30] Fang XN, Fu LW. Predictive efficacy biomarkers of programmed cell death 1/programmed cell death 1 ligand blockade therapy. Recent Pat Anticancer Drug Discov, 2016, 11(2):141-151.

    [收稿日期:2018-07-18]

    猜你喜歡
    生物標志物免疫治療
    腫瘤免疫治療發(fā)現(xiàn)新潛在靶點
    尿路上皮癌的免疫治療研究新進展
    膿毒癥急性腎損傷早期預警指標的研究進展
    水環(huán)境中木質(zhì)素光降解及其對有機物相關指示參數(shù)影響研究進展
    基于UPLC—Q—TOF—MS技術的牛血清白蛋白誘導過敏反應的代謝組學研究
    基于UPLC—Q—TOF—MS技術的牛血清白蛋白誘導過敏反應的代謝組學研究
    腎癌生物免疫治療進展
    海洋環(huán)境監(jiān)測中生物標志物的研究進展
    園林施工管理及其養(yǎng)護的探討
    暴發(fā)型流行性腦脊髓膜炎早期診斷及免疫治療探討
    91久久精品电影网| 国产亚洲一区二区精品| 久久99精品国语久久久| 亚洲国产毛片av蜜桃av| 六月丁香七月| 久久久久国产精品人妻一区二区| 欧美 亚洲 国产 日韩一| 丝袜脚勾引网站| 国内精品宾馆在线| 午夜久久久在线观看| 狂野欧美激情性xxxx在线观看| 视频中文字幕在线观看| 男人和女人高潮做爰伦理| 中文乱码字字幕精品一区二区三区| 99热全是精品| 91成人精品电影| 日韩电影二区| 精品酒店卫生间| 熟女电影av网| 免费观看a级毛片全部| 亚洲一级一片aⅴ在线观看| 国国产精品蜜臀av免费| 精品久久久精品久久久| 亚洲av综合色区一区| 国产亚洲av片在线观看秒播厂| 中文字幕久久专区| 午夜福利,免费看| www.av在线官网国产| 免费观看av网站的网址| 高清午夜精品一区二区三区| 自拍偷自拍亚洲精品老妇| 日韩av不卡免费在线播放| 观看av在线不卡| 少妇人妻久久综合中文| 国产精品一区二区在线不卡| 激情五月婷婷亚洲| 国产一区二区在线观看av| 免费观看在线日韩| 黑人巨大精品欧美一区二区蜜桃 | 国产欧美日韩精品一区二区| 国精品久久久久久国模美| 亚洲精品aⅴ在线观看| 成人亚洲欧美一区二区av| 在线看a的网站| 亚洲真实伦在线观看| 日韩制服骚丝袜av| 精品一区在线观看国产| 99久国产av精品国产电影| 性色av一级| 国产成人精品一,二区| 亚洲,欧美,日韩| 在线天堂最新版资源| 男人舔奶头视频| 日韩欧美 国产精品| 国产精品国产av在线观看| 秋霞伦理黄片| 在线看a的网站| 国产精品一区二区性色av| 少妇人妻 视频| 一级毛片 在线播放| 精品卡一卡二卡四卡免费| 黄色视频在线播放观看不卡| 丝袜喷水一区| 精品少妇黑人巨大在线播放| 少妇人妻 视频| 日韩制服骚丝袜av| 日本黄大片高清| 国产精品人妻久久久久久| 欧美丝袜亚洲另类| 国产免费视频播放在线视频| 欧美精品一区二区免费开放| 精品人妻熟女毛片av久久网站| 国模一区二区三区四区视频| 国产精品免费大片| 亚洲国产精品专区欧美| 亚洲国产精品一区三区| 黄色视频在线播放观看不卡| 免费少妇av软件| 国产在线免费精品| 日韩av在线免费看完整版不卡| 精品一区二区免费观看| 偷拍熟女少妇极品色| 日本欧美国产在线视频| 新久久久久国产一级毛片| 亚洲,欧美,日韩| 久久久亚洲精品成人影院| 国产精品秋霞免费鲁丝片| 色哟哟·www| 黄色毛片三级朝国网站 | 国产又色又爽无遮挡免| 伦理电影大哥的女人| 免费av不卡在线播放| 亚洲国产精品999| 成年av动漫网址| 黄色怎么调成土黄色| 只有这里有精品99| 国产精品99久久久久久久久| 韩国高清视频一区二区三区| 在线观看免费高清a一片| 亚洲经典国产精华液单| 久久狼人影院| 亚洲精品第二区| 免费看日本二区| 女性被躁到高潮视频| 国产黄片视频在线免费观看| 一边亲一边摸免费视频| 久久久久精品久久久久真实原创| 亚洲精品乱码久久久久久按摩| 日韩av不卡免费在线播放| 日本wwww免费看| 亚洲精品国产色婷婷电影| 久久ye,这里只有精品| 最后的刺客免费高清国语| 国产精品久久久久久精品古装| 日韩欧美一区视频在线观看 | 99热网站在线观看| 亚洲av男天堂| 只有这里有精品99| 日日啪夜夜撸| 成人亚洲欧美一区二区av| 免费黄频网站在线观看国产| 大码成人一级视频| 日韩一区二区视频免费看| 内地一区二区视频在线| 国产在视频线精品| 91久久精品国产一区二区成人| 国产视频内射| 久久毛片免费看一区二区三区| 午夜福利网站1000一区二区三区| 一本色道久久久久久精品综合| 91在线精品国自产拍蜜月| 国产日韩欧美视频二区| 国产在线男女| 亚洲电影在线观看av| 日韩伦理黄色片| 久久午夜综合久久蜜桃| 午夜福利视频精品| 国产淫片久久久久久久久| 久久久久久人妻| 人妻一区二区av| 国内少妇人妻偷人精品xxx网站| 色吧在线观看| 日韩免费高清中文字幕av| 欧美成人精品欧美一级黄| 99久久精品一区二区三区| 免费大片黄手机在线观看| 综合色丁香网| 欧美3d第一页| 99re6热这里在线精品视频| 久久久久久久久久久久大奶| 国产真实伦视频高清在线观看| 国产国拍精品亚洲av在线观看| 一级毛片久久久久久久久女| 成人国产麻豆网| 亚洲av.av天堂| 亚洲国产av新网站| 亚洲美女视频黄频| 各种免费的搞黄视频| 久久人人爽人人爽人人片va| 午夜激情久久久久久久| 久久久久视频综合| 人人妻人人澡人人看| 亚洲精品视频女| 婷婷色麻豆天堂久久| 一级,二级,三级黄色视频| 极品少妇高潮喷水抽搐| 丰满饥渴人妻一区二区三| 久久99热6这里只有精品| 麻豆成人午夜福利视频| 色婷婷久久久亚洲欧美| 六月丁香七月| 18禁在线播放成人免费| av天堂久久9| 九色成人免费人妻av| 久久久久视频综合| 我要看日韩黄色一级片| 国产亚洲精品久久久com| 丁香六月天网| 久久人妻熟女aⅴ| 欧美性感艳星| 秋霞在线观看毛片| 高清视频免费观看一区二区| 免费观看a级毛片全部| 能在线免费看毛片的网站| 欧美精品高潮呻吟av久久| 肉色欧美久久久久久久蜜桃| 国产男女内射视频| 国产精品伦人一区二区| 女人久久www免费人成看片| 亚洲精品日韩av片在线观看| 校园人妻丝袜中文字幕| 一本一本综合久久| 精品少妇黑人巨大在线播放| 最黄视频免费看| 天美传媒精品一区二区| 久久久久国产精品人妻一区二区| 亚洲三级黄色毛片| 纵有疾风起免费观看全集完整版| 精品一区在线观看国产| 亚洲国产欧美日韩在线播放 | 久久精品国产自在天天线| 精品少妇久久久久久888优播| 国产精品一二三区在线看| a级片在线免费高清观看视频| 交换朋友夫妻互换小说| 黄色毛片三级朝国网站 | 久久久久国产网址| 亚洲熟女精品中文字幕| 18禁在线无遮挡免费观看视频| 国产美女午夜福利| 老司机影院毛片| 18禁裸乳无遮挡动漫免费视频| 卡戴珊不雅视频在线播放| 精品一品国产午夜福利视频| 国产免费一级a男人的天堂| 一级片'在线观看视频| 在现免费观看毛片| 另类亚洲欧美激情| 亚洲av中文av极速乱| 毛片一级片免费看久久久久| 亚洲国产毛片av蜜桃av| 日韩av在线免费看完整版不卡| 精品一区在线观看国产| 卡戴珊不雅视频在线播放| 欧美变态另类bdsm刘玥| 国产极品天堂在线| 我要看日韩黄色一级片| 熟妇人妻不卡中文字幕| h日本视频在线播放| 亚洲综合色惰| 老司机影院成人| 亚洲丝袜综合中文字幕| 日韩人妻高清精品专区| 久久人人爽av亚洲精品天堂| 国产精品蜜桃在线观看| 亚洲,欧美,日韩| 国产一区二区在线观看日韩| 久久韩国三级中文字幕| 伊人久久国产一区二区| 插逼视频在线观看| 国产国拍精品亚洲av在线观看| 男人爽女人下面视频在线观看| 成年女人在线观看亚洲视频| 在线观看av片永久免费下载| 日本猛色少妇xxxxx猛交久久| 亚洲国产精品成人久久小说| 赤兔流量卡办理| 久久久久久久久久成人| 日韩精品有码人妻一区| 高清欧美精品videossex| 亚洲国产精品国产精品| 熟女电影av网| 啦啦啦在线观看免费高清www| 亚洲国产色片| 在线播放无遮挡| 只有这里有精品99| 能在线免费看毛片的网站| 国产色爽女视频免费观看| 人妻夜夜爽99麻豆av| 欧美国产精品一级二级三级 | 国产成人精品无人区| xxx大片免费视频| 少妇 在线观看| 97超碰精品成人国产| 亚洲精品日韩在线中文字幕| 日本爱情动作片www.在线观看| 欧美xxxx性猛交bbbb| 蜜桃在线观看..| 亚洲美女黄色视频免费看| 国产精品久久久久久av不卡| 国产在线一区二区三区精| 看免费成人av毛片| 久久久久久伊人网av| 久久久久网色| 欧美老熟妇乱子伦牲交| 亚洲欧美成人综合另类久久久| 99九九在线精品视频 | 欧美精品一区二区大全| 亚洲欧洲精品一区二区精品久久久 | www.av在线官网国产| 久久久久久伊人网av| 亚洲va在线va天堂va国产| 国产精品麻豆人妻色哟哟久久| 午夜福利在线观看免费完整高清在| 亚洲国产欧美在线一区| 99热6这里只有精品| 一个人看视频在线观看www免费| 中文欧美无线码| 久久久久久久精品精品| 久久精品国产亚洲av天美| 五月开心婷婷网| 亚洲av.av天堂| 久久久久网色| 国产成人一区二区在线| 国产一区二区在线观看av| 亚洲四区av| 赤兔流量卡办理| 如日韩欧美国产精品一区二区三区 | 十八禁高潮呻吟视频 | 在线观看免费高清a一片| 国产深夜福利视频在线观看| 成人毛片60女人毛片免费| 黑人猛操日本美女一级片| 免费看av在线观看网站| h视频一区二区三区| 欧美日韩一区二区视频在线观看视频在线| 97在线视频观看| 亚洲精品第二区| 亚洲国产日韩一区二区| 我的女老师完整版在线观看| a 毛片基地| 中文资源天堂在线| 亚洲欧洲国产日韩| 日韩亚洲欧美综合| 久久久国产欧美日韩av| 国产有黄有色有爽视频| 国产精品一区二区在线不卡| 亚洲国产精品国产精品| 免费观看在线日韩| 观看美女的网站| 久久精品国产亚洲av天美| 人妻夜夜爽99麻豆av| 丰满迷人的少妇在线观看| 纯流量卡能插随身wifi吗| 亚洲电影在线观看av| 伦理电影免费视频| 久久久久久久国产电影| 午夜福利在线观看免费完整高清在| 激情五月婷婷亚洲| 成年av动漫网址| 免费观看av网站的网址| 欧美少妇被猛烈插入视频| 欧美 日韩 精品 国产| 午夜福利网站1000一区二区三区| 久久国产亚洲av麻豆专区| 日本欧美视频一区| av播播在线观看一区| 大片免费播放器 马上看| 美女中出高潮动态图| 少妇人妻一区二区三区视频| 男人和女人高潮做爰伦理| 久久久欧美国产精品| av免费观看日本| 亚洲高清免费不卡视频| 国产成人午夜福利电影在线观看| 精品久久久久久电影网| 超碰97精品在线观看| 成人毛片60女人毛片免费| 久久青草综合色| av黄色大香蕉| 这个男人来自地球电影免费观看 | 久久女婷五月综合色啪小说| 自拍欧美九色日韩亚洲蝌蚪91 | 国产永久视频网站| 观看美女的网站| 亚洲国产精品国产精品| 91午夜精品亚洲一区二区三区| 偷拍熟女少妇极品色| 丝袜喷水一区| 日本与韩国留学比较| 能在线免费看毛片的网站| av视频免费观看在线观看| 最新中文字幕久久久久| av女优亚洲男人天堂| 热re99久久精品国产66热6| 99视频精品全部免费 在线| 欧美国产精品一级二级三级 | 日日啪夜夜撸| 91精品国产国语对白视频| 成年女人在线观看亚洲视频| 26uuu在线亚洲综合色| videossex国产| 黄色欧美视频在线观看| 国产伦精品一区二区三区视频9| 国产 精品1| 亚洲成色77777| 日韩av免费高清视频| 午夜激情福利司机影院| 国产精品一区二区在线观看99| 免费av中文字幕在线| 久久久久国产精品人妻一区二区| 国产成人午夜福利电影在线观看| 国产成人91sexporn| 少妇熟女欧美另类| 全区人妻精品视频| 青春草亚洲视频在线观看| 老熟女久久久| 哪个播放器可以免费观看大片| 老司机影院成人| 人妻制服诱惑在线中文字幕| 极品人妻少妇av视频| 男人和女人高潮做爰伦理| 国产伦在线观看视频一区| 国产一区亚洲一区在线观看| 一级av片app| 久久久久久久久久人人人人人人| 国产精品一区二区在线不卡| 国产69精品久久久久777片| 亚洲电影在线观看av| 精品国产一区二区久久| 亚洲国产精品国产精品| 自拍欧美九色日韩亚洲蝌蚪91 | 日本猛色少妇xxxxx猛交久久| 午夜免费观看性视频| 色哟哟·www| 午夜免费男女啪啪视频观看| 日本av手机在线免费观看| 国产成人freesex在线| 中文字幕av电影在线播放| 亚洲av二区三区四区| 亚洲婷婷狠狠爱综合网| 国产免费福利视频在线观看| 久久精品夜色国产| 哪个播放器可以免费观看大片| 高清欧美精品videossex| 内射极品少妇av片p| 国产成人精品婷婷| 亚洲图色成人| 亚洲精品,欧美精品| 中文字幕精品免费在线观看视频 | 午夜免费观看性视频| 免费av中文字幕在线| 亚洲精品一区蜜桃| 欧美精品一区二区免费开放| 水蜜桃什么品种好| 日韩成人伦理影院| 黑人猛操日本美女一级片| 亚洲精品一区蜜桃| 亚洲三级黄色毛片| 国产精品人妻久久久影院| 欧美一级a爱片免费观看看| www.色视频.com| 久久久久久久亚洲中文字幕| 日本色播在线视频| 狂野欧美白嫩少妇大欣赏| 国产av一区二区精品久久| 欧美日韩精品成人综合77777| 精品一区在线观看国产| 国产乱人偷精品视频| 欧美日韩在线观看h| 亚洲精品日本国产第一区| 少妇高潮的动态图| 91久久精品国产一区二区三区| 国产乱人偷精品视频| 欧美日韩精品成人综合77777| 秋霞在线观看毛片| 三级国产精品欧美在线观看| 日日摸夜夜添夜夜爱| 一级毛片aaaaaa免费看小| 男女啪啪激烈高潮av片| 欧美日韩av久久| 成人亚洲欧美一区二区av| 精品午夜福利在线看| 久久久久久久大尺度免费视频| 男女啪啪激烈高潮av片| 国内精品宾馆在线| 成人免费观看视频高清| 免费大片18禁| 日日摸夜夜添夜夜添av毛片| 午夜久久久在线观看| 韩国av在线不卡| 久久99一区二区三区| 日韩不卡一区二区三区视频在线| 国产亚洲91精品色在线| 亚洲国产精品成人久久小说| 你懂的网址亚洲精品在线观看| 国产精品久久久久久av不卡| 日本黄色日本黄色录像| 99九九线精品视频在线观看视频| 精品人妻一区二区三区麻豆| 交换朋友夫妻互换小说| 国产在视频线精品| 国产白丝娇喘喷水9色精品| 亚洲欧洲精品一区二区精品久久久 | 成人美女网站在线观看视频| 日本wwww免费看| 国产成人aa在线观看| 久久久久久久久久人人人人人人| 国产精品一区二区在线不卡| 亚洲丝袜综合中文字幕| 国产精品欧美亚洲77777| 新久久久久国产一级毛片| 美女主播在线视频| 男人狂女人下面高潮的视频| 日产精品乱码卡一卡2卡三| 欧美 亚洲 国产 日韩一| 欧美三级亚洲精品| 国产视频内射| 久久久久久久久久久免费av| 视频中文字幕在线观看| 亚洲精品一二三| 国产精品三级大全| 亚洲第一av免费看| 亚洲国产精品专区欧美| 伊人久久国产一区二区| 欧美bdsm另类| 日本黄色片子视频| 久久久午夜欧美精品| 婷婷色综合www| 大香蕉久久网| 国产av国产精品国产| 伦精品一区二区三区| 国产视频首页在线观看| 精品视频人人做人人爽| 国产成人91sexporn| 久久久久久人妻| 婷婷色综合大香蕉| 成年人午夜在线观看视频| 你懂的网址亚洲精品在线观看| 午夜福利视频精品| 精品酒店卫生间| 噜噜噜噜噜久久久久久91| 日韩视频在线欧美| 亚洲精品乱久久久久久| videos熟女内射| 一区二区av电影网| 亚洲精品一区蜜桃| 天天躁夜夜躁狠狠久久av| 日韩亚洲欧美综合| 九九在线视频观看精品| 久久午夜福利片| 日韩精品免费视频一区二区三区 | 亚洲精品乱久久久久久| 中文字幕制服av| 只有这里有精品99| 日本欧美国产在线视频| 久久女婷五月综合色啪小说| 高清不卡的av网站| 成人免费观看视频高清| 免费观看性生交大片5| 久久久久久久久久成人| 成人漫画全彩无遮挡| 欧美变态另类bdsm刘玥| 高清av免费在线| 在线观看一区二区三区激情| av免费在线看不卡| 日日啪夜夜爽| 婷婷色综合大香蕉| 韩国高清视频一区二区三区| 男女边摸边吃奶| 曰老女人黄片| 日韩av在线免费看完整版不卡| 亚洲精品日本国产第一区| 日韩欧美 国产精品| 毛片一级片免费看久久久久| 色94色欧美一区二区| 精品久久国产蜜桃| 亚洲av成人精品一区久久| 亚洲国产欧美在线一区| 国产色爽女视频免费观看| freevideosex欧美| 男人狂女人下面高潮的视频| 日韩av在线免费看完整版不卡| 久久精品国产鲁丝片午夜精品| 精品午夜福利在线看| 人妻 亚洲 视频| 美女福利国产在线| 久久久国产欧美日韩av| 国内少妇人妻偷人精品xxx网站| 色哟哟·www| 国产精品一区二区三区四区免费观看| 午夜久久久在线观看| 18+在线观看网站| 性色avwww在线观看| 中文欧美无线码| 久久精品夜色国产| 中文天堂在线官网| 老司机亚洲免费影院| 大陆偷拍与自拍| 亚洲成人手机| 黑丝袜美女国产一区| 一级毛片我不卡| 九九在线视频观看精品| 亚洲,一卡二卡三卡| 国产成人精品福利久久| 啦啦啦视频在线资源免费观看| 十八禁网站网址无遮挡 | 久久亚洲国产成人精品v| 成人漫画全彩无遮挡| 尾随美女入室| 观看美女的网站| 国产精品一区二区三区四区免费观看| 国模一区二区三区四区视频| 大陆偷拍与自拍| 久久久久久伊人网av| 黄色欧美视频在线观看| 国产亚洲最大av| 熟女av电影| 久久99热这里只频精品6学生| 看十八女毛片水多多多| 美女cb高潮喷水在线观看| 国产女主播在线喷水免费视频网站| 人妻少妇偷人精品九色| 蜜臀久久99精品久久宅男| 免费看日本二区| 亚洲伊人久久精品综合| 中文在线观看免费www的网站| 777米奇影视久久| 久久久欧美国产精品| 啦啦啦在线观看免费高清www| 日韩一区二区视频免费看| 国国产精品蜜臀av免费| 亚洲无线观看免费| 啦啦啦视频在线资源免费观看| 亚洲成人av在线免费| av女优亚洲男人天堂| 亚洲av中文av极速乱| 欧美日韩亚洲高清精品| 亚洲av.av天堂| 97在线人人人人妻| 国产精品国产三级国产av玫瑰| 国产精品麻豆人妻色哟哟久久| 少妇的逼好多水| 国产伦在线观看视频一区| 久久6这里有精品|