1p/19q分子遺傳學(xué)改變在腦膠質(zhì)瘤中的臨床意義

李松麗 喬惠萍 劉星宇

【摘要】 膠質(zhì)瘤是最常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)原發(fā)性腫瘤， 約占中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的3/5。除常規(guī)檢查外， 分子生物學(xué)檢測在研究膠質(zhì)瘤臨床特點中具有獨特的意義。分子生物學(xué)檢測主要是對記錄獨特信息的遺傳物質(zhì)變化進行精確檢測， 具體到腫瘤患者腫瘤的精確分型、可能的預(yù)后情況、適合使用的藥物以及后續(xù)藥物的療效都可以通過基因檢測來實現(xiàn)。分子生物學(xué)檢測逐步在膠質(zhì)瘤的精確分型、分子水平治療及預(yù)后預(yù)測中得以應(yīng)用， 并隨之探明了若干分子生物學(xué)改變?nèi)缍肆Ｃ改孓D(zhuǎn)錄酶（TERT）啟動子突變、Ki-67基因過度表達、p53基因突變、染色體1p/19q雜合性缺失等， 與腦膠質(zhì)瘤有著密切的關(guān)系。

【關(guān)鍵詞】 腦膠質(zhì)瘤;1p/19q雜合性缺失;基因檢測

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2019.02.113

【Abstract】 Gliomas are the most common primary tumors of the central nervous system， accounting for about 3/5 of all central nervous system tumors. In addition to routine examination， molecular biology detection has a unique significance in the study of clinical characteristics of glioma. Molecular biology testing is mainly to accurately detect changes in genetic material that record unique information， specific to tumor patients， precise classification of tumors， possible prognosis， suitable drugs， and the efficacy of subsequent drugs can be achieved by genetic testing. Molecular biology detection has been gradually applied in the accurate typing， molecular level therapy and prognosis prediction of glioma. Several molecular biological changes， such as telomerse reverse transcriptase （TERT） promoter mutation， Ki-67 gene overexpression， p53 gene mutation， chromosome 1p/19q heterozygosity deletion， have been found to be closely related to glioma.

【Key words】 Glioma; 1p/19q heterozygous deletion; Gene detection

腦膠質(zhì)瘤是一種環(huán)境誘導(dǎo)的多因素疾病， 分子水平具有顯著異質(zhì)性， 即使同一病理學(xué)分型， 基因表達水平的不同也會產(chǎn)生不同的臨床特點， 故只依靠影像學(xué)和病理學(xué)資料難以對其進行精確分型。已經(jīng)查明某些分子遺傳學(xué)標(biāo)志物對明確分子亞型和進行有效的針對性治療及預(yù)測療效意義重大， 分子特征可能比組織學(xué)分級更為重要， 因此， 分子生物學(xué)檢測在膠質(zhì)瘤中的作用日益突出。膠質(zhì)瘤患者治療前后1p、19q的分子生物學(xué)檢測有助于對個體化治療效果做出客觀評估。染色體1p/19q雜合性缺失或1p雜合性缺失檢測對膠質(zhì)瘤分層有重大意義， 許多學(xué)者建議臨床工作中需結(jié)合臨床特點和影像學(xué)特征、病理分類和分級、基因突變特征， 對膠質(zhì)瘤診斷和治療進行全面科學(xué)評估。

1 腦膠質(zhì)瘤與1p/19q雜合性缺失1p/19q雜合性缺失（1p/19q loss of heterozygosity， 1p/19q LOH）分為1p雜合性缺失（1p LOH）、19q雜合性缺失（19q LOH）和1p/19q聯(lián)合缺失（1p/19q codeletion）， 1號染色體缺失發(fā)生在短臂（1p）， 19號染色體缺失發(fā)生在長臂（19q）， 常見缺失區(qū)域為1p的1036.3和（或）19q的13.3附近[1]。雜合性缺失是等位基因不對稱情況之一， 指等位基因中的一個（或其中部分核苷酸片段）發(fā)生丟失， 而與之配對的基因正常存在。雜合性缺失常見于腫瘤細胞染色體上， 兩個等位基因均未缺失時會抑制癌癥的發(fā)生， 而兩個中的任意一個發(fā)生突變或缺失時（另一個等位基因已經(jīng)處于失活狀態(tài)）， 不再有抑制功能， 細胞轉(zhuǎn)化為癌細胞。腦細胞中負責(zé)支持和營養(yǎng)的細胞為膠質(zhì)細胞， 膠質(zhì)細胞主要包括星形細胞、少突膠質(zhì)細胞、小膠質(zhì)細胞及其他類型的膠質(zhì)細胞。膠質(zhì)瘤在中樞神經(jīng)系統(tǒng)原發(fā)性腫瘤中發(fā)病率排名第一， 占到了3/5之多， 主要包括少突膠質(zhì)細胞瘤和星形細胞瘤兩種病理類型。1p/19q雜合性缺失主要發(fā)生在較低級別和間變性的腫瘤中， 其在少突膠質(zhì)細胞瘤與星形細胞瘤的鑒別中有著重要的意義， 可作為兩者鑒別診斷依據(jù)之一。文獻報道， 含少突細胞成分的腦膠質(zhì)瘤染色體1p缺失率為62%， 19q缺失率為67%， 1p/19q聯(lián)合缺失率為55%;星形細胞瘤染色體1p缺失率為39%， 19q缺失率為29%， 1p/19q聯(lián)合缺失率為16%[2]。星形細胞瘤中的多形性膠質(zhì)母細胞瘤1p/19q雜合性缺失發(fā)生率為24%， 1p/19q聯(lián)合缺失率為14%[3]。少突膠質(zhì)細胞瘤的1p/19q雜合性缺失大多為全臂缺失， 星形細胞瘤則為部分缺失[4]。81%的1p雜合性缺失少突膠質(zhì)細胞瘤患者同時存在19q雜合性缺失， 而96%的19q雜合性缺失少突膠質(zhì)細胞瘤患者同時合并有1p雜合性缺失， 提示這兩種基因突變具有協(xié)同作用。

2 1p/19q雜合性缺失與腫瘤部位的關(guān)系1p/19q雜合性缺失與膠質(zhì)瘤發(fā)生部位之間存在著一定的關(guān)系， 間腦、島葉、顳葉的膠質(zhì)瘤經(jīng)基因檢測雜合性缺失常為陰性， 枕葉、頂葉、額葉的膠質(zhì)瘤則常為陽性[5]。這種差異性在少突膠質(zhì)細胞瘤中表現(xiàn)尤為突出。實際臨床工作中可據(jù)膠質(zhì)瘤發(fā)生部位提前選擇合適的手術(shù)、化療或放療等治療方法， 并可進行療效和預(yù)后預(yù)測。據(jù)研究， 少突膠質(zhì)細胞腫瘤可能存有兩個亞型， 第一類以存在于顳葉外的1p/19q雜合性缺失陽性少突膠質(zhì)細胞瘤為主， 另一類為發(fā)生于顳葉的1p/19q雜合性缺失陰性少突膠質(zhì)細胞瘤， 兩類都涵蓋病理學(xué)意義上的少突膠質(zhì)細胞瘤和少突星形細胞瘤， 前一類組織學(xué)意義上更偏向于少突膠質(zhì)細胞瘤， 后一類則偏向于少突星形細胞瘤[6]。

3 1p/19q雜合性缺失與膠質(zhì)瘤治療及療效的關(guān)系現(xiàn)階段， 膠質(zhì)瘤的臨床常規(guī)治療仍靠手術(shù)、化學(xué)藥物和放射線。手術(shù)切除腫瘤后， 據(jù)膠質(zhì)瘤大小、部位、分類和分級來綜合判斷進一步治療， 包括有無放化療指征及放化療劑量和療程的選擇， 既要最大程度保護正常細胞， 又要盡量多的殺滅腫瘤細胞。進行精確的組織病理學(xué)分型分級分層是治療膠質(zhì)瘤最重要的環(huán)節(jié)。研究發(fā)現(xiàn)伴有1p雜合性缺失的膠質(zhì)瘤患者對放射線敏感， 僅行放射治療的患者， 1p雜合性缺失陽性者中位存活期為55個月， 陰性者僅6個月[7]。1p雜合性缺失可作為膠質(zhì)瘤諸多療效影響因子中一個獨立的因素， 且具有獨特的意義。1p/19q雜合性缺失陽性的膠質(zhì)瘤患者化療效果較好（且這種表現(xiàn)與1p關(guān)系更為密切）。可能是由于染色體1p、19q區(qū)段上與腫瘤密切相關(guān)的抑癌基因、細胞凋亡相關(guān)基因等發(fā)生缺失， 進而激活癌基因或耐藥基因等;另一種觀點認為1p/19q雜合性缺失只是腫瘤對治療敏感的一個表象， 而敏感性可能與另外某種基因突變有關(guān);第三種觀點認為由位于1p或19q上相關(guān)基因（如Notch2、Stathmin、DIRAS3及CITED4等）發(fā)生變化引起[8]。替莫唑胺聯(lián)合放療可提高1p/19q雜合性缺失膠質(zhì)瘤患者的總生存期。未來膠質(zhì)瘤治療的發(fā)展方向為靶向治療和免疫治療。靶向治療是針對腫瘤細胞特異性標(biāo)志物為靶點進行治療， 這種治療方法對正常細胞、組織和器官功能影響極小， 能大大減少治療的毒副作用， 從而提高療效[目前只有貝伐珠單抗是經(jīng)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)用于治療膠質(zhì)母細胞瘤的靶向藥物]。免疫治療指通過增強機體的細胞免疫和（或）體液免疫以達到消除腫瘤細胞的目的。精準(zhǔn)治療是現(xiàn)行階段較為前沿的創(chuàng)新醫(yī)學(xué)理念， 指在臨床治療中最大限度地考慮患者的基因情況、環(huán)境影響和生活習(xí)慣， 針對患者獨有的臨床特點制定獨特的診療措施， 患者的個體化精準(zhǔn)治療模式將更優(yōu)、更人性化、更經(jīng)濟。未來醫(yī)學(xué)發(fā)展將以精準(zhǔn)治療為導(dǎo)向， 而1p/19q等分子生物學(xué)檢測基礎(chǔ)上的病理分型分級是進行膠質(zhì)瘤靶向治療、免疫治療等精準(zhǔn)治療的前提。因此1p/19q雜合性缺失必將成為指導(dǎo)臨床醫(yī)師選擇膠質(zhì)瘤治療方法所依據(jù)的分子指標(biāo)之一[9]。4 1p/19q雜合性缺失與預(yù)后的關(guān)系Lassman等[10]的研究表明， 1p/19q雜合性缺失陽性患者無進展生存期均會延長。1p/19q雜合性缺失陰性患者中位生存時間為30個月左右， 而陽性患者可長達84個月[11]。1p/19q聯(lián)合缺失是少突膠質(zhì)細胞瘤的典型分子遺傳學(xué)特征， 為其病理診斷提供重要參考。1p/19q聯(lián)合缺失的少突膠質(zhì)細胞瘤患者具有更好的預(yù)后和對治療的反應(yīng)[12]， 可作為提前判斷少突膠質(zhì)細胞瘤療效的標(biāo)準(zhǔn)之一。然而， 這些患者也被證實顱外轉(zhuǎn)移的發(fā)生率增加[13]， 可能與生存期延長有關(guān)。綜上所示， 1p/19q分子生物學(xué)改變對膠質(zhì)瘤臨床診斷、分型分級、鑒別診斷、治療選擇、療效及預(yù)后判斷意義重大， 另外在早期篩查、風(fēng)險預(yù)測、復(fù)發(fā)監(jiān)控等方面亦有一定價值。目前國內(nèi)1p/19q雜合性缺失檢測的開展尚不普及， 大多數(shù)醫(yī)療機構(gòu)亦未將其作為常規(guī)性檢測項目， 這要求臨床及科研工作者盡快找到適合中國國情的簡便、精準(zhǔn)、經(jīng)濟的檢測方法， 來提高病理診斷分型分級的準(zhǔn)確性， 從而提高膠質(zhì)瘤患者的生存受益。

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[收稿日期：2018-11-13]