血清乳酸脫氫酶和β2-微球蛋白檢測在多發(fā)性骨髓瘤療效判斷及預(yù)后中的意義

楊淑嫻 葛秋霞 婁鑒芳

（南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院檢驗(yàn)學(xué)部，江蘇 南京 210029）

多發(fā)性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）作為一種B細(xì)胞來源的漿細(xì)胞惡性增殖性疾病，具有多種不同的臨床過程和預(yù)后結(jié)果，其特點(diǎn)是骨髓中產(chǎn)生單克隆免疫球蛋白的異常漿細(xì)胞出現(xiàn)異常惡性增生，并產(chǎn)生大量的單克隆免疫球蛋白。MM約占全部血液系統(tǒng)惡性腫瘤的10%，目前其發(fā)病率已躍升為血液系統(tǒng)惡性腫瘤的第2位[1]。乳酸脫氫酶(lactic dehydrogenase, LDH)是一種重要的糖酵解酶，在人體組織器官內(nèi)廣泛存在，在出現(xiàn)某些惡性腫瘤（包括血液系統(tǒng)惡性疾?。r(shí)LDH表達(dá)增加，相應(yīng)地血清LDH水平亦可增加，反映了腫瘤的增殖活性。β2-微球蛋白（β2-MG）是小分子量蛋白，由機(jī)體有核細(xì)胞（其中淋巴細(xì)胞占主要部分）合成并分泌，其在惡性腫瘤細(xì)胞中含量可出現(xiàn)顯著增加，臨床上可協(xié)助一些惡性腫瘤疾病的診斷及判斷治療效果和預(yù)后[2]。本研究中我們回顧性分析了我院收治的74例初診MM患者的血清LDH和β2-MG水平的變化，對其與臨床分期、治療預(yù)后的關(guān)系進(jìn)行了探討，報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選擇2013年7月-2016年7月南京醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院血液科收治的MM患者74例，均經(jīng)骨髓病理學(xué)診斷證實(shí)為MM。男39例,女35例；年齡 38～75歲，中位年齡56歲。其中 IgG型32例，IgA型20例，IgD型3例，LC型中κ型7例、λ型5例，未分類7例。采用國際分期系統(tǒng)（ISS）對患者進(jìn)行分期，Ⅰ～Ⅱ期27例，Ⅲ期47例。74例患者均為初治患者，確診后均接受化療，既往未接受任何放療、化療。全部納入病例經(jīng)相關(guān)檢查已除外有可能引起血清β2-MG、LDH水平升高的一些疾病如肝腎功能異常、缺血性心臟病、骨骼肌損傷等。健康對照組30例，男15例，女15例；年齡36～71歲，中位年齡55歲，均為健康體檢者。

1.2 觀察指標(biāo)與方法 ①LDH和β2-MG水平：患者于化療前3 d及化療兩周期后，采集清晨空腹非抗凝靜脈血，3 000 r/min離心5 min，取上層血清。LDH采用美國貝克曼AU5800全自動(dòng)生化分析儀檢測，其正常參考值范圍為140～271 U/L；β2-MG采用德國西門子BNII全自動(dòng)蛋白分析儀檢測，其正常參考值范圍為1.09～2.53 mg/L。LDH和β2-MG的參考范圍均無性別差異。超出正常參考值上限為指標(biāo)陽性。LDH和β2-MG聯(lián)合檢測為并聯(lián)檢測，其中任一指標(biāo)陽性即為聯(lián)合檢測陽性。②預(yù)后：隨訪2年，觀察LDH和β2-MG陽性者及陰性者的生存情況。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，方差齊性，數(shù)據(jù)以±s表示，組間比較采用單因素方差分析，方差不齊組間比較采用SNK法；率采用Kaplan-Meier法及Logrank檢驗(yàn)進(jìn)行分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 MM患者與正常對照組血清β2-MG、LDH水平比較 以LDH、β2-MG檢測值高于正常參考值范圍上限者為陽性，MM患者LDH的陽性率為76.0%（56例），而β2-MG的陽性率為51.4%（38例）。MM患者β2-MG和LDH聯(lián)合檢測的陽性率為87.8%（65例）。MM患者血清LDH、β2-MG水平均明顯高于正常參考范圍，與健康對照組相比有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05），并且水平的高低與臨床分期相關(guān)，Ⅲ期MM患者的血清LDH、β2-MG水平均顯著高于Ⅰ～Ⅱ期的MM患者（P＜0.05）。見表1。

表1 不同分期MM患者治療前與健康對照組血清LDH和β2-MG水平的比較（）

表1 不同分期MM患者治療前與健康對照組血清LDH和β2-MG水平的比較（）

注：與健康對照組比較：*P＜0.05；與MM組Ⅰ～Ⅱ期比較：#P＜0.05

β2-MG(mg/L)MM組 Ⅰ～Ⅱ期 27 281.8±25.1* 2.51±0.61*Ⅲ期 47 713.9±65.8*#4.72±0.88*#對照組 30 201.3±34.5 1.74±0.69組別 分期例數(shù)（例）LDH(U/L)

2.2 不同分型MM的血清LDH、β2-MG水平平74例MM中IgG型最常見，為32例，IgA型20例，IgD型3例，LC型中κ型7例、λ型5例，未分類7例。因IgD型、LC型、未分類例數(shù)過少，故將IgG型與IgA型的血清LDH、β2-MG水平進(jìn)行比較，顯示二者水平在兩組間并無顯著差 異（P＞0.05）。 但I(xiàn)gG型、IgA型MM患 者血清LDH、β2-MG水平均顯著高于健康對照組（P＜0.05）。見表2。

表2 不同分型MM與健康對照組血清LDH和β2-MG水平的比較（）

表2 不同分型MM與健康對照組血清LDH和β2-MG水平的比較（）

注：與健康對照組比較：*P＜0.05

分型 例數(shù) LDH(U/L) β2-MG(mg/L)IgG 型 32 398.6±50.5* 3.33±1.0*IgA 型 20 415.1±34.4* 3.53±0.72*健康對照組 30 201.3±34.5 1.74±0.69

2.3 治療效果與血清LDH和β2-MG水平的關(guān)系系療效判定主要采用國際骨髓瘤工作組（IMWG）2011 年制訂的療效標(biāo)準(zhǔn)[3]，對31例預(yù)后為完全緩解及43例未完全緩解患者血清LDH、β2-MG水平的研究顯示，完全緩解患者治療后LDH、β2-MG水平較治療前均出現(xiàn)顯著下降，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；而未完全緩解患者治療后二者水平較治療前無明顯差異（P＞0.05）。見表3。

表3 MM患者治療前后LDH、β2-MG水平的變化（）

注：與本組治療前比較：*P＜0.05

組別 例數(shù)（例）LDH(U/L) β2-MG(mg/L)治療前 治療后 治療前 治療后完全緩解 31 310.2±93.3 181.4±61.5* 2.82±1.00 1.83±0.71*未完全緩解 43 333.4±54.8 345.1±42.7* 2.67±0.74 2.35±0.89*

2.4 不同血清LDH、β2-MG水平的MM患者生存率的比較 對患者進(jìn)行為期2年的隨訪，治療前LDH與β2-MG聯(lián)合檢測為陽性的患者，其中位生存時(shí)間為26個(gè)月，而聯(lián)合檢測為陰性患者的中位生存時(shí)間為43個(gè)月。生存分析顯示兩組間的生存率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，前者明顯短于后者（P＜0.05）。見圖1。

3 討 論

多發(fā)性骨髓瘤是一類惡性的漿細(xì)胞增殖性疾病，患者中通常中高危占較多比例，復(fù)發(fā)率、病死率均較高。LDH、鈣離子、血肌酐、血清β2-MG等生化指標(biāo)對于MM 的診斷和治療預(yù)后具有一定程度的判斷作用。本研究觀察了LDH和β2-MG在MM患者治療前后的變化。當(dāng)細(xì)胞損傷或能量代謝障礙時(shí)，廣泛存在于機(jī)體細(xì)胞胞質(zhì)中的LDH釋放增多，血清LDH出現(xiàn)相應(yīng)增高。因此器官病變、某些惡性腫瘤情況下血清LDH水平顯著增高，LDH在某種程度上可以反映腫瘤的增生和負(fù)荷情況，MM患者血清中也可見LDH明顯增高。Gkotzamanidou等[4]分析203例MM患者治療前的LDH水平發(fā)現(xiàn)，LDH水平升高的患者中位生存期及總生存期顯著低于LDH正常的患者，提示高水平血清LDH是高危MM的重要因素。

本研究中74例MM患者中LDH增高56例(75.7%)，最高者超過1 000 U/L，提示腫瘤負(fù)荷重，多發(fā)轉(zhuǎn)移傾向大，惡性程度高，與臨床癥狀和表現(xiàn)一致，且中高危分期較低危分期水平呈現(xiàn)顯著增高。已有研究表明，低水平LDH的MM患者較高水平LDH的患者中位生存時(shí)間更長，預(yù)后更好[5]。且無論處于哪一分期，MM患者血清LDH水平較健康對照組均明顯增高，并且分期越晚，LDH水平越高；說明腫瘤負(fù)荷重、惡性程度高時(shí)，LDH增高程度更顯著。研究顯示LDH是判斷MM預(yù)后的具有獨(dú)立性的重要因素之一，血清LDH＞ 350 U/L是與較低的總生存期相關(guān)的獨(dú)立影響因子[5-6]，與本研究情況相符。

但由于單一標(biāo)志檢測的陽性率有限，在協(xié)助臨床診斷時(shí)，通常會(huì)考慮多指標(biāo)聯(lián)合檢測，可以更有效地對患者的相對生存風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行分析[7]。β2-MG是一種非特異性腫瘤標(biāo)志物，幾乎在所有的正常有核細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞表面均存在，在代謝活躍的惡性腫瘤細(xì)胞其表達(dá)尤為顯著，顯示與腫瘤負(fù)荷相關(guān)。最近推出的用于MM國際分期系統(tǒng)（R-ISS）的修訂中整合了LDH和β2-MG這兩個(gè)指標(biāo)[8]。Tian等[9]對β2-MG的水平進(jìn)行分析后發(fā)現(xiàn)，MM患者的血清β2-MG濃度在髓外病變者中明顯高于無髓外病變者，高水平β2-MG提示生存期較短；持續(xù)增高的β2-MG通常伴隨著病情的惡化，而治療后β2-MG顯著下降者病情則趨向穩(wěn)定，且β2-MG水平明顯升高組治療緩解后復(fù)發(fā)率亦明顯高于β2-MG正常組，其髓外浸潤的比例更高。

本研究中，我們發(fā)現(xiàn)ISS分期Ⅲ期的MM患者血清LDH及β2-MG水平均顯著高于Ⅰ/Ⅱ期患者，證實(shí)了兩者血清水平與腫瘤負(fù)荷相關(guān)。對例數(shù)較多的IgG型和IgA型MM患者進(jìn)行二者的水平比較發(fā)現(xiàn)，IgA型的LDH、β2-MG水平雖較IgG型稍高但并無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；而其他分型的MM由于例數(shù)過少，缺乏統(tǒng)計(jì)學(xué)價(jià)值，需在未來進(jìn)一步探討。在治療后完全緩解的患者中，血清LDH及β2-MG水平均出現(xiàn)了極其顯著的下降。而無論治療前LDH、β2-MG水平升高的程度如何，只要治療后出現(xiàn)顯著下降者其預(yù)后仍相對較好。提示對患者血清LDH、β2-MG水平動(dòng)態(tài)監(jiān)測可作為MM進(jìn)展或緩解的評估標(biāo)準(zhǔn)之一。

單一標(biāo)志物的檢測很難反應(yīng)腫瘤病理生理學(xué)行為方面的復(fù)雜性，聯(lián)合檢測現(xiàn)已成為共識。通過選擇腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合檢測有利于惡性腫瘤的臨床評價(jià)。本研究中，MM患者血清LDH及β2-MG聯(lián)合檢測陽性率顯著高于二者中任一項(xiàng)陽性率，顯示兩指標(biāo)的聯(lián)合檢測在評價(jià)MM臨床分期方面有重要的臨床價(jià)值，檢測其動(dòng)態(tài)水平變化可預(yù)測療效及判斷預(yù)后。