427例癲癇患兒丙戊酸血藥濃度監(jiān)測結(jié)果分析

林閩 李云送 陳瑤

【摘要】 目的 分析癲癇患兒丙戊酸血藥濃度監(jiān)測結(jié)果， 為臨床用藥提供參考。方法 選取427例使用丙戊酸治療并進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測的癲癇患兒， 統(tǒng)計(jì)分析患兒的年齡、性別、合并用藥及血藥濃度分布情況。結(jié)果 427例癲癇患兒中丙戊酸血藥濃度<50 μg/ml的有72例， 占比16.9%;50～100 μg/ml有331例， 占比77.5%;>100 μg/ml有24例， 占比5.6%。不同年齡段及不同合并用藥情況的患兒的丙戊酸血藥濃度分布比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）， 而不同性別患兒的丙戊酸血藥濃度分布比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論 丙戊酸血藥濃度個(gè)體差異較大， 臨床使用丙戊酸進(jìn)行治療時(shí)應(yīng)考慮患兒特殊的生理狀態(tài)及用藥史， 同時(shí)常規(guī)進(jìn)行血藥濃度的監(jiān)測。

【關(guān)鍵詞】 丙戊酸;癲癇患兒;抗癲癇藥物;血藥濃度

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2019.01.050

【Abstract】 Objective? ?To analyze the monitoring results of valproic acid blood concentration in children with epilepsy， and provide reference for clinical medication. Methods? 427 children with epilepsy treated with valproic acid and monitored by blood concentration were selected， and their distribution of age， sex， combined medication and blood concentration were statistically analyzed. Results? ?A total of 427 children with epilepsy were enrolled， 72 cases of them had a valproic acid concentration <50 μg/ml， accounting for 16.9%; and 331 cases were 50～100 μg/ml， accounting for 77.5%; 24 cases were >100 μg， accounting for 5.6%. There were significant differences in the distribution of valproic acid in children of different age and different medications （P<0.05）， but there was no statistically significant in the distribution of valproic acid concentrations in children of different genders （P>0.05）. Conclusion? ?The blood concentration of valproic acid varies greatly among individuals. When using valproic acid in clinical treatment， special physiological status and medication history of children should be taken into account， while routine monitoring of blood concentration should be carried out.

【Key words】 Valproic acid; Children with epilepsy; Antiepileptic drug; blood concentration

癲癇是由多種原因引起的常見而嚴(yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)疾病， 已被列為世界衛(wèi)生組織（WHO）全球重點(diǎn)防治的五大精神疾病之一。流行病學(xué)研究顯示， 癲癇高發(fā)于兒童時(shí)期， <18歲兒童患者高達(dá)>60%[1]。目前癲癇的治療方案以藥物治療為主。丙戊酸因具有提高腦內(nèi)γ-氨基丁酸水平， 降低神經(jīng)元興奮的作用， 而成為一線廣譜抗癲癇藥物[2]。研究顯示， 丙戊酸血藥濃度與其療效緊密相關(guān)， 而其在個(gè)體間的藥物代謝存在較大差異， 因此需進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測[3]。本研究通過回顧性分析本院2016年7月～2018年3月癲癇患兒丙戊酸血藥濃度監(jiān)測結(jié)果， 以期能為臨床用藥提供一定的參考。具體報(bào)告如下。

1 資料與方法

1. 1 一般資料 回顧性分析2016年7月～2018年3月使用丙戊酸治療并進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測的427例癲癇患兒。

1. 2 方法 通過查閱電子病歷， 統(tǒng)計(jì)患兒的性別、年齡、聯(lián)合用藥等情況， Excel建立原始數(shù)據(jù)庫。

1. 2. 1 治療方案 丙戊酸鈉口服溶液[德巴金?， 賽諾菲安萬特（杭州）制藥有限公司]起始劑量15 mg/（kg·d）， 逐漸增加至維持劑量20～30 mg/（kg·d）。

1. 2. 2 血藥濃度測定 依照《兒童治療性藥物監(jiān)測專家共識(shí)》[3]推薦， 在丙戊酸血藥濃度達(dá)穩(wěn)態(tài)（規(guī)則服藥3～5 d后， 清晨服藥前）時(shí)， 采取靜脈血為標(biāo)本。分離標(biāo)本血清， 通過均相酶聯(lián)放大免疫分析法（EMIT）測定丙戊酸血藥濃度。每次樣本檢測均有隨行質(zhì)控品， 以westgard多規(guī)則質(zhì)控方法進(jìn)行質(zhì)量控制。Viva-E血藥濃度檢測儀及丙戊酸檢測試劑盒（Siemens公司）、質(zhì)控試劑盒（Abbott公司）。

1. 3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)資料以率（%）表示， 采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

427例癲癇患兒中丙戊酸血藥濃度<50 μg/ml的有72例， 占比16.9%;處于有效濃度50～100 μg/ml有331例， 占比77.5%;>100 μg/ml有24例， 占比5.6%。

2. 1 年齡的影響 結(jié)果顯示， <3歲患兒226例， 處于有效血藥濃度167例， 占比73.9%。3～6歲患兒128例， 處于有效血藥濃度105例， 占比82.0%;7～12歲患兒73例， 處于有效血藥濃度59例， 占比80.8%。不同年齡段患兒丙戊酸血藥濃度分布比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表1。

2. 2 性別的影響 427例患兒中， 男252例， 有效血藥濃度201例， 占比79.8%;女175例， 有效血藥濃度130例， 占比74.3%。不同性別患兒的丙戊酸血藥濃度分布比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表1。

2. 3 合并用藥的影響 結(jié)果顯示， 單用丙戊酸治療者266例，

有效血藥濃度195例， 占比73.3%;聯(lián)合一種抗癲癇藥物治療者149例， 有效血藥濃度126例， 占比84.6%;聯(lián)合兩種抗癲癇藥物治療者12例， 有效血藥濃度10例， 占比83.3%。不同合并用藥情況的患兒丙戊酸血藥濃度分布比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表1。

3 討論

癲癇是一種在兒童人群中常見的反復(fù)發(fā)作的慢性腦功能障礙疾病， 發(fā)病率為成年人10倍以上[4]。藥物治療為首選推薦治療方案， 長期規(guī)范的抗癲癇藥物治療可有效控制大部分患兒的癲癇發(fā)作。丙戊酸為廣譜抗癲癇藥物， 因其療效好， 不良反應(yīng)較少， 而成為臨床一線用藥[5]。

嬰幼兒期和學(xué)齡前期兒童是癲癇的高發(fā)時(shí)期[6]。本研究納入的427例患兒中， <3歲患兒226例， 占比52.9%;3～6歲患兒128例， 占比30.0%;7～12歲患兒73例， 占比17.1%;患者人群分布與參考文獻(xiàn)[7]報(bào)道的基本一致。其中， <3歲的患兒丙戊酸濃度<50 μg/ml的有50例， 占該群體的22.1%;3～6歲及7～12歲患兒<50 μg/ml分別為12例和10例，?占比9.4%和13.7%。嬰幼兒時(shí)期的患兒丙戊酸血藥濃度在低水平分布較多， 且與兒童時(shí)期的患兒相比有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異， 此結(jié)果與參考文獻(xiàn)[7]報(bào)道的基本一致。主要是由于嬰幼兒體內(nèi)藥物代謝速率快， 半衰期短。因而對(duì)于低年齡患兒， 更應(yīng)注意丙戊酸血藥濃度的監(jiān)測， 以及時(shí)進(jìn)行治療方案的調(diào)整。

有研究顯示， 在新診斷為癲癇的患兒中， 47%的患兒使用單藥治療后可得到有效控制， 如單藥治療效果不佳時(shí)， 再考慮聯(lián)合用藥[4]。本研究中， 使用丙戊酸單藥治療的患兒有266例， 處于有效治療濃度范圍的有195例， 占比73.3%;聯(lián)合一種抗癲癇藥物有149例， 聯(lián)合使用的藥物為左乙拉西坦、奧卡西平或托吡酯， 血藥濃度50～100 μg/ml的患兒有126例， 占比84.6%;聯(lián)合兩種抗癲癇藥物的治療方案主要為聯(lián)用左乙拉西坦和托吡酯或拉莫三嗪， 共12例， 處于有效治療濃度范圍的有10例， 占比83.3%。本研究中丙戊酸的聯(lián)合用藥為新型抗癲癇藥物， 說明書中提及關(guān)于此三類藥物不影響丙戊酸的藥物代謝， 而有資料顯示， 聯(lián)用拉莫三嗪可增加丙戊酸在處于低中水平時(shí)的血藥濃度[8]。這可能是聯(lián)合用藥后丙戊酸處于有效治療濃度范圍占比增加的因素之一。同時(shí)， 本研究中出現(xiàn)1例癲癇患兒因肺部感染入院， 入院前監(jiān)測丙戊酸濃度為59.1 μg/ml， 使用美羅培南后癲癇發(fā)作， 監(jiān)測丙戊酸濃度為2.9 μg/ml。國內(nèi)外已有研究報(bào)道， 美羅培南可在短時(shí)間內(nèi)使丙戊酸血藥濃度大幅下降[9， 10]。2010年歐洲藥品管理局（EMA）報(bào)告中亦提出聯(lián)用碳青霉烯類藥物可使丙戊酸在2 d內(nèi)降低60%～100%[11， 12]。因而對(duì)于使用丙戊酸的癲癇患兒， 臨床應(yīng)在權(quán)衡利弊下使用該類藥物， 以避免造成患兒癲癇的反復(fù)發(fā)作[13]。

綜上所述， 丙戊酸作為癲癇患兒的臨床一線用藥， 其血藥濃度與療效密切相關(guān)。臨床應(yīng)常規(guī)進(jìn)行血藥濃度的監(jiān)測， 同時(shí)結(jié)合患兒具體的病理生理狀態(tài)制定治療方案， 以在提高療效的同時(shí)降低不良反應(yīng)的發(fā)生， 為患兒提供最佳的個(gè)體化治療。因本研究為回顧性研究， 其他影響因素如患兒體重、遺傳基因僅收集部分資料， 故未納入研究中。后期擴(kuò)大樣本量將繼續(xù)考察相關(guān)可能因素的影響。

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[收稿日期：2018-10-25]