NT-proBNP評估射血分數(shù)保留心力衰竭病人病情及預(yù)后的臨床研究

B型利鈉肽原以前體形式存在心肌細胞中，主要存在心室肌細胞中，當心室的容量負荷或壓力負荷過重時，心肌細胞分泌B型利鈉肽原前體，隨后形成B型利鈉肽原，其裂解為有生物活性的B 型利鈉肽(brain natriuretic peptide，BNP)和無生物活性的N 末端 B 型利鈉肽原(N-terminal pro-B-type natriuretic peptide， NT-proBNP)，BNP具有利鈉、利尿、擴血管等作用，是診斷心力衰竭的敏感指標； BNP半衰期較短，為20 min；NT-proBNP半衰期較長，為120 min，且和BNP等量釋放，因此NT-proBNP也可以作為心力衰竭診斷的敏感指標。目前推薦NT-proBNP為心力衰竭診斷指標[1]。有研究顯示，心力衰竭病人NT-proBNP明顯增高，且增高程度與心力衰竭的嚴重程度密切相關(guān)[2]。射血分數(shù)保留心力衰竭(HFPEF)又稱舒張性心力衰竭，是心力衰竭的常見類型，占心力衰竭病人的50%左右，其診斷方法及病情與預(yù)后的評估仍在不斷探索中且存在爭議。本研究對138例HFPEF病人跟蹤隨訪6個月，并檢測全血 NT-proBNP，研究HFPEF病人全血 NT-proBNP與美國紐約心臟病協(xié)會(NYHA)心功能分級的關(guān)系，探討NT-proBNP水平對HFPEF病人診斷和預(yù)后的評估價值、治療效果的判斷價值等。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 入選2015年8月—2016年8月在本院住院，且明確診斷為HFPEF的病人138例(觀察組)。按NYHA心功能分級標準分為3組。NYHA心功能Ⅱ級組40例，男14例，女26例；年齡(65.78±8.19)歲。NYHA心功能Ⅲ級組48例，男11例，女37例；年齡(69.53±9.92)歲。NYHA心功能Ⅳ級組50例，男15例，女35例；年齡(70.08±8.34)歲。基礎(chǔ)心臟病為冠狀動脈粥樣硬化性心臟病80例，高血壓性心臟病38例，擴張型心肌病20例。所有入選病人均排除惡性腫瘤、重度貧血、嚴重肝腎功能不全、腦卒中、感染及自體免疫性疾病等。另選取健康人40名為對照組，男13名，女27名；年齡60～85(60.30±12.44)歲；經(jīng)臨床心電圖及實驗室檢查排除心、腦、肝、腎、內(nèi)分泌、感染及免疫等方面疾病。

1.2 心力衰竭的診斷標準 參考《中國心力衰竭診斷和治療指南》 相關(guān)診斷標準，病人均有相應(yīng)的基礎(chǔ)疾病及心力衰竭相關(guān)癥狀及體征；超聲心動圖檢查左室射血分數(shù)(LVEF)>50% 且左室舒張末容積指數(shù) <97 mL/m2[3]。根據(jù)NYHA心功能分級，Ⅰ級：有心臟病但日?；顒硬皇芟拗?，平時日常活動不引起疲乏、胸悶、心悸、呼吸困難等癥狀；Ⅱ級：有心臟病，體力活動輕度受限，休息時無癥狀，但平時日常活動可感覺疲乏、胸悶、心悸、呼吸困難等癥狀；Ⅲ級：病人體力活動明顯受限，小于平時日?；顒蛹匆鹕鲜龅陌Y狀；Ⅳ級：病人基本不能從事任何日?；顒?，休息狀態(tài)下也出現(xiàn)上述癥狀。

1.3 方法 住院病人于入院后記錄心率、血壓、心電圖等，并抽肘靜脈血檢測NT-proBNP，入院后次日清晨空腹查肝、腎功能，24～72 h內(nèi)行超聲心動圖(美國惠普公司HPSONOS5500超聲心動儀)檢查，入院期間給予糾正心力衰竭規(guī)范治療，包括利尿、擴張血管、降低心肌耗氧量等，且出院時、2個月、4個月、6個月抽肘靜脈血檢測NT-proBNP水平。

1.4 全血NT-proBNP的檢測 采用乙二胺四乙酸(EDTA)抗凝全血，檢測設(shè)備為北京康思潤業(yè)生物有限公司生產(chǎn)的RAMP心梗/心衰儀及其NT-proBNP檢測試劑盒，采用熒光標記方法檢測NT-proBNP。所有操作均嚴格遵照說明書進行。

2 結(jié) 果

2.1 HFPEF各亞組與對照組臨床資料比較 HFPEF各亞組與對照組年齡、性別、心率、血壓比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。詳見表1。

表1 HFPEF各亞組與對照組臨床資料比較(±s)

注：1 mmHg=0.133 kPa

2.2 HFPEF各亞組全血NT-proBNP比較 NYHA心功能Ⅱ級組、NYHAⅢ級組、NYHAⅣ級組、對照組入院時NT-proBNP水平見表2。HFPEF病人全血NT-proBNP水平明顯高于對照組(P<0.01)， 全血NT-proBNP數(shù)值隨著NYHA分級增加而升高(P<0.01)，即NYHA心功能Ⅳ級組病人全血NT-proBNP明顯高于NYHA心功能Ⅲ級組、NYHA心功能Ⅱ級組(P<0.01)，NYHAⅢ級組病人全血NT-proBNP明顯高于NYHAⅡ級組(P<0.01)。138例病人跟蹤隨訪6個月期間死亡2例，再住院23例，共25例歸為事件組，另113例為非事件組。事件組出院時NT-proBNP平均下降值低于非事件組(P<0.01)；事件組各個時期全血NT-proBNP均明顯高于非事件組(P<0.01)，隨訪6個月過程中事件組全血NT-proBNP 一直處于高水平，降低不明顯；非事件組全血NT-proBNP 明顯降低(P<0.01)。事件組、非事件組入院時、出院時、2個月、4個月、6個月NT-proBNP水平見表3。

表2 HFPEF各亞組與對照組NT-proBNP比較(±s) pg/mL

與對照組比較，1)P<0.01 ；與觀察組Ⅱ級比較，2)P<0.01

表3 事件組、非事件組病人NT-proBNP比較(±s) pg/mL

與非事件組比較，1)P<0.01

3 討 論

HFPEF是心力衰竭中的常見類型，也稱為舒張性心力衰竭，發(fā)病率約占心力衰竭總數(shù)的 50%(40%～71%)[4]以60歲以上的老年人居多，常合并高血壓、糖尿病、代謝綜合征等多種疾病，多見于女性，其特點是具有心力衰竭的癥狀和體征，且左室射血分數(shù)正常。HFPEF病人的預(yù)后比射血分數(shù)降低心力衰竭(HFREF)更差[5]，近年來 HFPEF 得到了越來越多的關(guān)注，但是對 HFPEF的診斷、病情及預(yù)后評估仍沒有取得類似HFREF的進展，仍在不斷研究和探索中。HFPEF 病理生理機制目前認為是多種因素共同作用下導(dǎo)致以心室舒張功能障礙、心肌順應(yīng)性降低、僵硬度增加為特點的臨床綜合征。HFPEF舒張功能障礙可能與心肌細胞對能量的可用性異?；蚶卯惓Ｓ嘘P(guān)。依據(jù) HFPEF 疾病進展時期病理生理改變不同將其分為三期：第一期，此期的病人癥狀不明顯，常常被忽視，主要表現(xiàn)為活動后呼吸困難，一般不出現(xiàn)下肢水腫或其他容量超負荷的臨床表現(xiàn)。臨床診斷需要結(jié)合心臟結(jié)構(gòu)異常的證據(jù)(如左心室肥厚和/或左心房擴大)以及運動后左心室充盈壓力升高等。NT-proBNP水平通常不高或僅有輕度升高，此期病人死亡風險較低。第二期，此期病人常有明顯的心力衰竭癥狀，如呼吸困難、運動耐力明顯減低；有雙下肢水腫、頸靜脈充盈、雙肺濕啰音等容量負荷過重體征；超聲心動圖提示心臟結(jié)構(gòu)異常如左心室肥厚和或左心房擴大等，此期NT-proBNP常明顯增高，發(fā)病率和死亡率升高[6]。第三期，指出現(xiàn)肺動脈高壓和右心衰竭的患病階段，是HFPEF危險程度最高的階段，具有較高死亡率，此期病人NT-proBNP水平往往很高。

BNP是屬于利鈉肽家族中的一員，又稱腦鈉肽，具有利鈉、利尿作用，NT-proBNP 是B型利鈉肽原在蛋白酶作用下裂解的產(chǎn)物，無生物活性，BNP/NT-proBNP的主要分泌部位在心室，心室容量負荷和壓力負荷的增加是刺激BNP/NT-proBNP分泌的主要因素。當心室容量負荷或壓力負荷增加時，心肌細胞合成和釋放BNP/NT-proBNP也隨之增加。近年來有研究顯示，BNP/NT-proBNP作為心力衰竭診斷及評估預(yù)后的敏感指標。NYHA分級則強調(diào)運動能力和疾病的癥狀狀態(tài)[7]。

心力衰竭病人 BNP/NT-proBNP 水平增高的程度與 NYHA 心功能分級存在相關(guān)性：心功能分級越高，BNP/NT-proBNP 增高越顯著。多項研究表明BNP/ NT-proBNP 在心力衰竭早期血清濃度會出現(xiàn)特異性升高，能較好地反映病人心功能變化，為心力衰竭的重要預(yù)測因子[8]。有研究表明在心力衰竭病人隨訪中，死亡病人BNP/NT- proBNP 明顯高于存活病人。本研究中入選138例HFPEF病人，另選取40名健康人為對照組，研究顯示HFPEF病人全血NT-proBNP數(shù)值明顯高于健康人群(P<0.01)， HFPEF病人全血NT-proBNP數(shù)值隨著NYHA分級增高而升高(P<0.01)；事件組入院時及6個月隨訪過程中各個時期全血NT-proBNP均明顯高于非事件組，且一直處于高水平，出院時NT-proBNP的平均下降值低于非事件組(P<0.01)；非事件組全血NT-proBNP 出院時明顯降低，且一直處于較低水平。NT-proBNP對HFPEF病人診斷及病情評估具有較高的敏感性，觀察NT-proBNP動態(tài)變化水平可用來判斷病情、治療效果及預(yù)后，NT-proBNP可作為臨床醫(yī)師診斷HFPEF病人、評估病情、判斷預(yù)后的一個敏感指標，另外HFPEF病人治療中NT-proBNP下降的絕對值可作為判斷治療效果的敏感指標。