氯吡格雷與替格瑞洛輔助阿司匹林對STEMI病人PCI術(shù)后慢血流及出血事件的影響

經(jīng)皮冠狀動脈介入(PCI)術(shù)是急性ST段抬高型心肌梗死(STEMI)臨床治療主要手段之一，可快速有效實(shí)現(xiàn)病變血管開通，但大量臨床報(bào)道顯示，病人術(shù)后較易出現(xiàn)慢血流現(xiàn)象，嚴(yán)重影響遠(yuǎn)期預(yù)后[1]。冠狀動脈慢血流現(xiàn)象是心肌梗死病人預(yù)后不佳的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一，而微血栓栓塞則被認(rèn)為是導(dǎo)致PCI術(shù)后慢血流發(fā)生的主要誘因[2]。國外多中心臨床研究顯示，有效抗血小板干預(yù)可降低PCI術(shù)后慢血流發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，但傳統(tǒng)阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷抗血小板藥物方案應(yīng)用后慢血流現(xiàn)象發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)仍居高不下，無法滿足臨床需要[3]；而相較于氯吡格雷，替格瑞洛用于急性冠脈綜合征病人能夠進(jìn)一步降低心肌缺血事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，且抗血小板效應(yīng)起效更為迅速[4]；但其與阿司匹林聯(lián)用能夠降低急性STEMI病人術(shù)后慢血流發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，改善臨床預(yù)后尚缺乏相關(guān)臨床比較研究證實(shí)。本研究以我院2013年7月—2016年7月收治的行PCI術(shù)STEMI病人共220例作為研究對象，分別在阿司匹林基礎(chǔ)上術(shù)后加用氯吡格雷與替格瑞洛治療，探討兩種聯(lián)合抗血小板方案對STEMI病人行PCI術(shù)后慢血流及出血事件的影響。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取我院2013年7月—2016年7月收治行PCI術(shù)STEMI病人共220例，根據(jù)抗血小板方案不同分為對照組(120例)和觀察組(100例)，兩組臨床資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。詳見表1。

表1 兩組臨床資料比較

注：ACEI為血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 符合《2013年美國急性ST段抬高型心肌梗死的處理指南》診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；發(fā)病至PCI時(shí)間<12 h；年齡18～75歲；TIMI分級0～1級；罪犯血管完全或次全閉塞；PCI手術(shù)成功。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 研究藥物應(yīng)用禁忌證；消化道潰瘍及出血病史；入組前8周服用P4503A 阻滯、誘導(dǎo)劑及CYP3A4抑制劑；入組前6 個(gè)月內(nèi)卒中及大手術(shù)史；凝血功能障礙；丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)/天門冬酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)>正常高限5倍及以上；血肌酐>221 μmol/L；心功能≥Ⅲ級及心源性休克；長期大劑量抗凝藥物應(yīng)用史；臨床資料不全。

1.2 治療方法 兩組PCI術(shù)前給予阿司匹林(意大利 Bayer S.p.A.生產(chǎn)，規(guī)格100 mg，國藥準(zhǔn)字J20080078)符合劑量300 mg，每次100 mg，1次/日；術(shù)后繼續(xù)給予阿司匹林口服，每次100 mg，1次/日。對照組術(shù)前加用氯吡格雷(法國 Sanofi Pharma Bristol-Myers Squibb SNC生產(chǎn)，規(guī)格75 mg，注冊證號H20080268)300 mg口服，術(shù)后加用氯吡格雷每次75 mg，1次/日。觀察組術(shù)前給予替格瑞洛(瑞典 AstraZeneca AB生產(chǎn)，規(guī)格90 mg，注冊證號H20120486)180 mg口服，術(shù)后加用替格瑞洛每次90 mg，1次/日。兩組治療時(shí)間均為12個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo) ①記錄術(shù)后慢血流發(fā)生例數(shù)，以冠狀動脈前向血流≤TIMI Ⅱ級作為判定標(biāo)準(zhǔn)[6]，計(jì)算百分比；③記錄術(shù)后大出血和小出血發(fā)生例數(shù)，計(jì)算百分比；其中出血判定標(biāo)準(zhǔn)參照BARC標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評價(jià)[7]，大出血為第3類、第4類、第5類出血，小出血為第2類出血；③記錄術(shù)后急性、亞急性及晚期支架內(nèi)血栓發(fā)生率發(fā)生例數(shù)，計(jì)算百分比，其中急性指24 h內(nèi)，亞急性指7 d內(nèi)，晚期指30 d內(nèi)。

2 結(jié) 果

2.1 兩組術(shù)后慢血流發(fā)生率比較 對照組和觀察組術(shù)后慢血流發(fā)生率分別為15.83%與6.00%，觀察組術(shù)后慢血流發(fā)生率顯著低于對照組(P<0.05)。

2.2 兩組大出血和小出血事件發(fā)生率比較 (見表2)兩組大出血和小出血事件發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

表2 兩組大出血和小出血事件發(fā)生率比較例(%)

2.3 兩組支架內(nèi)血栓發(fā)生率比較 觀察組急性支架內(nèi)血栓發(fā)生率顯著低于對照組(P<0.05)；兩組亞急性和晚期支架內(nèi)血栓發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。詳見表3。

表3 兩組支架內(nèi)血栓發(fā)生率比較 例(%)

與對照組相比，1)P<0.05

3 討 論

STEMI病人PCI術(shù)后易出現(xiàn)慢血流、支架內(nèi)血栓等多種不良事件；但常規(guī)阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷雙聯(lián)抗血小板方案應(yīng)用后仍有部分病人無法達(dá)到良好預(yù)后改善效果；而國外學(xué)者報(bào)道，這可能與病人對于氯吡格雷反應(yīng)性個(gè)體差異密切相關(guān)[8]。氯吡格雷需經(jīng)肝臟代謝形成活性產(chǎn)物，而總量僅為前體物質(zhì)15%～20%，且轉(zhuǎn)化率極易受CYP2C19基因表達(dá)影響[9]。而替格瑞洛則屬于環(huán)戊基三唑嘧啶類抗血小板藥物，其主要通過調(diào)節(jié)P2Y12受體功能而達(dá)到拮抗血小板異常聚集作用；與氯吡格雷相比，替格瑞洛活性發(fā)揮無需經(jīng)肝臟代謝，進(jìn)入人體后可快速達(dá)到血藥峰值，且藥效具有良好可逆性[10]；國外回顧性研究顯示[11]，替格瑞洛較氯吡格雷可有效避免行PCI術(shù)病人心血管不良事件發(fā)生，且未加重出血風(fēng)險(xiǎn)。

本研究結(jié)果中，觀察組術(shù)后慢血流發(fā)生率顯著低于對照組(P<0.05)，證實(shí)替格瑞洛應(yīng)用有助于預(yù)防行STEMI病人PCI術(shù)后慢血流發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，改善臨床預(yù)后；已有研究證實(shí)，PCI術(shù)后慢血流發(fā)生與微血管血栓形成及循環(huán)障礙關(guān)系密切，而強(qiáng)化抗血小板方案對于局部微循環(huán)改善作用是其在降低術(shù)后慢血流風(fēng)險(xiǎn)方面具有優(yōu)勢關(guān)鍵機(jī)制所在[12]。國外相關(guān)臨床研究顯示，替格瑞洛(負(fù)荷劑量180 mg+維持劑量90 mg/d)較氯吡格雷(負(fù)荷劑量300 mg+維持劑量75 mg/d)可更快速和更持久發(fā)揮高效抗血小板作用[13]；而另一項(xiàng)薈萃研究證實(shí)[14]，替格瑞洛是急性STEMI病人PCI術(shù)后慢血流發(fā)生最重要保護(hù)性影響因素之一。部分研究證實(shí)[14-15]，替格瑞洛對于PCI術(shù)后慢血流預(yù)防作用可能與其能夠增加血清腺苷水平有關(guān)。PLATO研究亞組分析認(rèn)為[16]，替格瑞洛與氯吡格雷應(yīng)用相比并未更好改善PCI 術(shù)后冠狀動脈血流狀態(tài)；但該研究納入病人均為發(fā)病30 d內(nèi)，個(gè)體間血栓負(fù)荷、發(fā)病至行介入治療時(shí)間存在較大差異，且包括部分非STEMI，而以上可能是導(dǎo)致本次研究與PLATO研究結(jié)論不同的重要原因。

已有研究顯示，替格瑞洛用于急性冠脈綜合征(ACS)病人較氯吡格雷并未增加總體出血風(fēng)險(xiǎn)[17]。本研究中，兩組大出血和小出血事件發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。觀察組急性支架內(nèi)血栓發(fā)生率顯著低于對照組(P<0.05)；兩組亞急性和晚期支架內(nèi)血栓發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，提示加用替格瑞洛可能降低行PCI術(shù)STEMI病人急性支架內(nèi)血栓發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，但對于亞急性和晚期血栓影響較小。動物實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)，急性血栓發(fā)生受血管內(nèi)皮損傷和血小板再聚集雙重因素影響；而替格瑞洛用藥12 h內(nèi)血小板聚集抑制率可達(dá)90%～95%，且給予維持劑量即可保證抑制效果[18]，這可能是該方案在急性支架內(nèi)血栓預(yù)防方面效果更佳關(guān)鍵原因所在。

綜上所述，相較于氯吡格雷，替格瑞洛用于行PCI術(shù)STEMI病人可有效預(yù)防術(shù)后慢血流發(fā)生，避免急性支架內(nèi)血栓形成，提高抗血小板效果，并未增加遠(yuǎn)期出血風(fēng)險(xiǎn)。