二氫黃酮類化合物活性及合成方法研究進(jìn)展

陳利軍 王利平 陳金拳

[摘要]二氫黃酮類化合物是黃酮類化合物中有較高研究價值的一種，大量研究顯示其有多種生物活性，具有毒性低、安全性高、臨床應(yīng)用廣等特點，在臨床上可用于心血管疾病、呼吸系統(tǒng)疾病、神經(jīng)系統(tǒng)與惡性腫瘤等疾病，但因為二氫黃酮類化合物合成效率低，合成方法復(fù)雜，分離困難，極大地限制了其在臨床上的應(yīng)用。本文通過對國內(nèi)外研究系統(tǒng)分析，主要從藥理生物活性、合成方法及其作用機制對二氫黃酮進(jìn)行系統(tǒng)的綜述，旨在為今后二氫黃酮類化合物的進(jìn)一步開發(fā)與臨床應(yīng)用打下堅實的基礎(chǔ)。

[關(guān)鍵詞]二氫黃酮；藥理活性；合成方法；作用機制

[中圖分類號] R914 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 1674-4721（2019）5（c）-0028-04

[Abstract] Flavanones are a kind of flavonoids which have higher research value. A large number of studies have shown that flavanones have many biological activities. They have the characteristics of low toxicity， high safety and wide clinical application， which can be used clinically in cardiovascular diseases， respiratory diseases， nervous system and malignant tumors. However， the application of flavanones in clinic is greatly limited because of its low synthetic efficiency， complex synthetic methods and difficult separation. In this paper， through systematic analysis of domestic and foreign research， the pharmacological and biological activities， synthesis methods and mechanism of action of flavanones are systematically summarized， in order to lay a solid foundation for further development and clinical application of flavanones in the future.

[Key words] Flavanone； Pharmacological activity； Synthesis； Mechanism

二氫黃酮是黃酮C2-C3雙鍵氫化后的衍生物，結(jié)構(gòu)中帶有羥基與甲氧基、甲基等活性基團(tuán)。天然二氫黃酮類化合物普遍分布在豆科、蕓香科、?？?、菊科、杜鵑花科等多種中藥材，具有抗炎、抗病毒、抗腫瘤、保護(hù)神經(jīng)與肝臟、治療心血管疾病等多種生物活性。由于其在自然界含量較少，分離提取困難，故造成學(xué)術(shù)界研究相對較少。然而，隨著越來越多的二氫黃酮類化合物相繼被分離，二氫黃酮的廣泛活性近幾年又備受重視，無論從提取分離還是化學(xué)合成、生物學(xué)機制、臨床應(yīng)用等都有很多報道，但是近幾年無全面的論述來闡明二氫黃酮，因此，本文通過對國內(nèi)研究進(jìn)行全面分析，從二氫黃酮類化合物的藥理活性、合成方法及其作用機制進(jìn)行初步的綜述，旨在為今后其在醫(yī)療、食品、工業(yè)等中的應(yīng)用提供前提和理論依據(jù)。

1二氫黃酮的藥理活性

天然的二氫黃酮有很多種，補骨脂二氫黃酮含有異戊烯基，具有降壓、抗腫瘤、抗人類免疫缺陷病毒（HIV）等生物活性[1]；從秀雅杜鵑中提取出的二氫槲皮素具有抗癌、抗菌的藥理活性[2]；從土茯苓中分離的二氫黃酮苷類化合物具有顯著的選擇性免疫抑制作用，可作為新的免疫抑制劑用于相關(guān)疾病治療[3]；從甘草中提取的甘草素具有肝解毒、預(yù)防動脈硬化、抗病毒、抗癌等多種藥理活性[4]；從艾納香中提取的二氫黃酮化合物具有心肌保護(hù)作用、降血脂作用[5]；從中藥滿山紅提取出的單體化合物杜鵑素具有抗菌、抗炎、心血管保護(hù)、免疫抑制[6]與鎮(zhèn)咳、祛痰、平喘[7]作用，臨床上可以用于慢性支氣管炎的治療；從水飛薊素中提取的水飛薊賓含量高，且活性最高，其單體作為保肝藥，在臨床上可以用于治療腎臟、胃、皮膚炎癥等疾病的治療[8]。

Zhang等[9]從桑白葉中提取的二氫黃酮具有抗卵巢癌的作用；Madan等[10]從中藥苦參中分離得到的二氫黃酮與從球穗千斤拔分離的二氫黃酮具有抗菌作用；Chiari等[11]分離的二氫黃酮具有抑制黑色素聚集作用，可用于皮膚病變與神經(jīng)系統(tǒng)病變。此外，研究顯示，從蛇菰科植物間鞘蛇菰中分離的二氫黃酮對分泌酶有一定的抑制作用，具有潛在的抗阿爾茲海默癥的作用；也有研究顯示二氫黃酮具有治療糖尿病與抗過敏的作用[12]。

二氫黃酮類化合物在抗腫瘤藥物治療領(lǐng)域也有很大進(jìn)展，Zhang等[13]的研究顯示甘草素對肝癌、橙皮苷對乳腺癌、杜鵑素對胃癌等有明顯的抑制作用；石磊等[14]的研究顯示二氫黃酮類衍生物對人口腔癌、胃癌有抑制作用，并合成系列新型二氫黃酮類衍生物；同時李建寬[15]的研究顯示二氫黃酮杜鵑素對氧化應(yīng)激與血管內(nèi)皮細(xì)胞保護(hù)有積極作用；且秦小江等[16]的研究顯示其對血管有舒張作用，提示了二氫黃酮在心血管方面的重大研究價值。

總之，天然二氫黃酮具有多種重要的藥理活性，具有很高的研發(fā)價值。由于天然二氫黃酮藥物含量低，近幾年人工化學(xué)合成已經(jīng)備受關(guān)注，已經(jīng)有很多報道關(guān)于二氫黃酮的合成，但由于各自局限性，導(dǎo)致合成產(chǎn)率低，故尋找一種新型的合成方法至關(guān)重要。

2二氫黃酮類化合物的化學(xué)合成方法

2.1二氫黃酮的合成方法進(jìn)展

我國最先合成滿山紅的有效成分杜鵑素，該化合物屬于二氫黃酮，采用的是以三羥基二甲基苯乙酮與對羥基苯甲醛線索合成查爾酮，然后進(jìn)一步環(huán)合，然后在三氟化硼與冰乙酸作用下獲得，而環(huán)合則是在冰醋酸與鹽酸作用下，加入氫氧化鉀，最后分離可得。但是該方法操作繁瑣，且有爆炸的危險性，因此大量生產(chǎn)受到限制。鐘琪等[17]結(jié)合以往經(jīng)驗，以4-硝基-1，3-二甲基來合成，經(jīng)過硝基取代、錫粉還原、再取代、霍本赫施反應(yīng)、水解、縮合可得目標(biāo)產(chǎn)物，縮合采用硼酸高溫一步環(huán)合而成，但是由于反應(yīng)溫度較高，環(huán)合時副產(chǎn)物多，造成純度不高。

梁海等[18]總結(jié)所有的二氫黃酮合成方法，提到硅膠作為環(huán)化催化劑實現(xiàn)“綠色”合成，以2-羥基查爾酮為原料，加熱需要110℃，產(chǎn)率在40%左右，優(yōu)點便是非均相催化劑廉價易得，使用方便，缺點是加入硅膠造成分離困難，吸附比較嚴(yán)重，而且產(chǎn)率有所降低。

2.2二氫黃酮合成方法

2.2.1基本合成路線 二氫黃酮的基本合成路線見圖1。

2.2.2堿催化合成方法 研究顯示，可將苯乙酮先縮合成查爾酮，然后經(jīng)過氧雜麥克爾加成環(huán)合成二氫黃酮，常用堿催化劑有氫氧化鈉、氧化鈣、納米氧化鎂、二乙胺、哌啶、碳酸鉀等。Mondal等[19]的實驗研究顯示，以乙醇為溶劑，在無水碳酸鉀催化作用下，生成二氫黃酮的產(chǎn)率可達(dá)50%左右，生成查爾酮的產(chǎn)率降為20%左右，如果有微波輻射，產(chǎn)率會更高，且反應(yīng)時間更短，同時查爾酮在碳酸鉀作用下可以使查爾酮轉(zhuǎn)換成二氫黃酮。

同時研究顯示一步縮合加成更加方便，利用三乙烯二胺為催化劑，4-二甲氨基吡啶（DMAP）、胺、水為溶劑，采用一鍋煮方法獲得二氫黃酮，最終顯示在1，4-二氮雜二環(huán)辛烷的水溶液中產(chǎn)率高，其中發(fā)現(xiàn)帶有吸電子基團(tuán)的二氫黃酮產(chǎn)率較高，可達(dá)76%，生成的查爾酮產(chǎn)率為20%左右，該方法反應(yīng)溫和，是一種簡便的合成方法。研究顯示，利用弱堿性物質(zhì)醋酸鈉為催化劑，乙醇為溶劑，回流48 h可得到產(chǎn)物。Escobar等[20]的研究顯示，在催化劑氫氧化鉀作用下從查爾酮合成二氫黃酮，在甲醇中通過氫氧化鉀催化，苯甲醛與苯乙酮一步縮合成二氫黃酮。Wang等[21]以氮甲基咪唑制備二氫黃酮，適用性好且產(chǎn)率高。也有研究者以查爾酮與苯甲醛為原料，在水、氫氧化鈉、二氯甲烷、相轉(zhuǎn)移催化劑（四正丁基溴化銨）的作用下，合成高產(chǎn)率的二氫黃酮，產(chǎn)率最高可達(dá)92%。

2.2.3酸催化合成方法 催化劑有硫酸與硅膠、二氯亞酚與乙醇、三氟硼酸與乙醚，硫酸處理過的四異丙醇鈦，還有其他RuCL3等。Cabrera等[22]先合成查爾酮，然后在乙醇濃硫酸條件下，環(huán)合成二氫黃酮，但是在一定條件下容易異構(gòu)化，所以要控制好反應(yīng)條件，發(fā)現(xiàn)乙酸對查爾酮環(huán)合成二氫黃酮有促進(jìn)作用，產(chǎn)率可達(dá)50%左右。Kumar等[23]報道了在硫酸氫鈉與二氧化硅催化作用下及微波作用下可以生成二氫黃酮。Kulkarni等對前面的醋酸合成進(jìn)行了改進(jìn)，加入了甲基磺酸，在混酸作用下合成了多種二氫黃酮，副產(chǎn)物較多。

2.2.4其他催化合成方法 Werner等[24]應(yīng)用生物代謝酵母工程菌合成二氫黃酮，研究顯示金雞納堿類催化劑催化可以生成二氫黃酮，此外催化反應(yīng)的催化劑還有雙金屬氰化物、二價金屬鎳絡(luò)合物、氯化鐵、氟化鐵、銅等催化劑，產(chǎn)率都很好，但是由于催化劑復(fù)雜，大量生產(chǎn)還受到限制，近年來脂肪酶催化合成二氫黃酮也備受關(guān)注，有人利用苯甲酸制成苯乙酮，然后利用光延反應(yīng)生成二氫黃酮。

總之，如果合成方法能盡量避免繁瑣的中間步驟，縮短反應(yīng)時間，則會提高總產(chǎn)率，否則容易造成產(chǎn)率低，副產(chǎn)物增多。通過對合成方法的總結(jié)與討論，今后應(yīng)該優(yōu)選出合適的催化劑、中間體、或者是混合催化劑來完成反應(yīng)，通過對比反應(yīng)時間、反應(yīng)溫度、分離程度、合成產(chǎn)率，綜合考慮選出最優(yōu)的一步合成方法作為合成路徑。

3二氫黃酮類化合物作用機制

3.1抗癌機制

二氫黃酮由于具有多種活性，因此臨床應(yīng)用價值也較高，可以發(fā)展為抗菌藥、抗腫瘤藥、抗HIV藥物及抗慢性支氣管炎等多種藥物。二氫黃酮類化合物的抗癌作用機制可能與其可以抑制癌細(xì)胞增殖、加速細(xì)胞凋亡、保護(hù)正常細(xì)胞等功能有關(guān)，其可以調(diào)節(jié)周期蛋白、凋亡調(diào)控基因、多種蛋白激酶，從而發(fā)揮治療癌癥的作用，臨床上應(yīng)用的橙皮苷就是通過調(diào)節(jié)周期蛋白與增強藥物敏感性達(dá)到治療作用[25]。因此，二氫黃酮通過調(diào)節(jié)蛋白與蛋白激酶的表達(dá)，從而發(fā)揮預(yù)防癌癥的作用。

3.2抗氧化作用機制

二氫黃酮具有的清除自由基與抗損傷作用對機體保持一定的活性氧水平有重大意義，可能是通過作用于氧氣、金屬離子等而抑制過氧化反應(yīng)，進(jìn)而達(dá)到抗氧化作用，如柚皮素具有抗氧化作用，也可調(diào)節(jié)相關(guān)的信號通路[26]，從而發(fā)揮延緩運動性疲勞與加速機體健康恢復(fù)的作用?；诙潼S酮的抗氧化作用，今后可以開展護(hù)膚品的相關(guān)研究。

3.3保肝、護(hù)肝機制

二氫黃酮可降低乙醇引起的肝損傷，通過升高乙醇脫氫酶（ADH）、乙醛脫氫酶（ALDH），還可以降低血清中丙氨酸氨基轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)氨酶（AST），降低組織中的丙二醛（MDA）含量，從而改善乙醇、病毒性肝炎、重金屬引起的肝臟損傷[27]。

3.4其他作用機制

二氫黃酮的抗菌作用可發(fā)展為健康的防腐劑與替代有耐藥性的化學(xué)類抗菌藥物，克服現(xiàn)在抗生素耐藥與過敏的局限，如二氫黃酮蛇葡萄素與二氫楊梅素。此外，二氫黃酮甘草苷等具有明顯的免疫抑制作用，還能夠通過調(diào)節(jié)與修復(fù)神經(jīng)干細(xì)胞，發(fā)揮對神經(jīng)細(xì)胞損傷的保護(hù)作用，可以開發(fā)用于治療帕金森病[28]。

二氫黃酮通過調(diào)節(jié)控制脂質(zhì)代謝的相關(guān)基因的表達(dá)而預(yù)防心腦血管疾病，還可以發(fā)揮對胰島素的調(diào)節(jié)作用而用于治療糖尿病，機制為通過調(diào)節(jié)相關(guān)的酶、炎癥與黏連因子而達(dá)到治療作用。另外，二氫黃酮還具有胃腸道的保護(hù)作用，如柚皮素與二氫槲皮素[29]，由于二氫黃酮廣泛的作用與明確的作用機制，能夠為臨床新藥的開發(fā)與研究提供明確的方向，具有較高的應(yīng)用價值。

4總結(jié)與展望

天然二氫黃酮類化合物具有良好的藥理活性與很廣的臨床應(yīng)用價值，由于其含量少，因此，尋找一種高效率的人工合成方法很重要。本文通過對國內(nèi)外研究報道的合成方法進(jìn)行討論與分析，總結(jié)了合成方法的規(guī)律，為今后合成方法提供了可靠的依據(jù)。本文通過對二氫黃酮化合物藥理活性與作用機制進(jìn)行綜述，表明了清楚的作用機制與藥理作用，為今后臨床應(yīng)用提供了科學(xué)依據(jù)，為今后的進(jìn)一步新藥的開發(fā)奠定基礎(chǔ)。

二氫黃酮類化合物與人類關(guān)系密切，隨著研究的深入，更多新型的二氫黃酮類化合物將會被發(fā)現(xiàn)，其為主要成分的制劑和產(chǎn)品也將會在臨床上應(yīng)用。但是，二氫黃酮類新藥的開發(fā)仍然任重道遠(yuǎn)，今后一方面應(yīng)注重藥理作用，尤其在人體內(nèi)的藥效應(yīng)該更全面地進(jìn)行研究；另一方面對于劑量的設(shè)計與相關(guān)的藥物動力學(xué)實驗應(yīng)該重視，尤其是生物利用度與體內(nèi)作用機制，尋找出藥物動力學(xué)參數(shù)好、穩(wěn)定性高、副作用小的藥物，對二氫黃酮類化合物進(jìn)行全面的研究將會對今后新藥的開發(fā)起到積極的推動作用。

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（收稿日期：2018-10-19 本文編輯：祁海文）