心房纖顫患者血漿TMAO、BNP及心房?jī)?nèi)徑變化的意義

曹文齋，殷明剛，葉秋棠，鐘德超

心房纖顫(atrial fibrillation，AF)是臨床最常見的持續(xù)性心律失常之一，是一直以來威脅人類健康的重大熱點(diǎn)問題。在我國(guó)其總患病率約1%[1]，隨著老齡化、高血壓、糖尿病、肥胖、心力衰竭等導(dǎo)致房顫的危險(xiǎn)因素不斷增加，房顫的患病率也明顯增加，房顫通常可導(dǎo)致患者致殘、致死等嚴(yán)重后果[2]，并與心力衰竭密切相關(guān)。氧化三甲胺(trimethylamine oxide,TMAO)是由膽堿、甜菜堿、左旋肉堿等物質(zhì)經(jīng)過腸道菌群代謝生成，近年來研究表明TMAO是心血管疾病的危險(xiǎn)因素，與多種心血管疾病的發(fā)生發(fā)展相關(guān)，同時(shí)參與血小板激活及血栓形成[3-5]。B型利鈉肽(type B natriuretic peptide，BNP)是衡量心功能的常用指標(biāo)，心室肌細(xì)胞感知壓力負(fù)荷增加時(shí)，便分泌BNP并釋放入血[6]。關(guān)于TMAO、BNP、左心房?jī)?nèi)徑(left atrial diameter，LAD)與房顫的關(guān)系研究尚少，為此，本研究觀察了不同程度房顫患者血漿TMAO、BNP、LAD的變化，并探討三者與房顫病情的關(guān)系，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2016年6月—2018年10月自貢市第一人民醫(yī)院心內(nèi)科收治的房顫患者160例為房顫組。房顫組患者均經(jīng)心電圖或動(dòng)態(tài)心電圖檢查確診，排除有惡性腫瘤、感染、自身免疫疾病、腹瀉、1個(gè)月內(nèi)正在口服益生菌或益生元患者。其中男74例，女86例，年齡36～84(63.5±9.4)歲；陣發(fā)性房顫42例,持續(xù)性房顫54例,永久性房顫64例；合并高血壓80例,冠心病91例,心瓣膜病46例,慢性心力衰竭28例,糖尿病20例,腦卒中或短暫性腦缺血發(fā)作(TIA)22例。選取同期體檢的無房顫病史的健康者120例為健康對(duì)照組，男56例，女64例，年齡34～85(62.1±11.0)歲。2組間性別、年齡等比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審批，所有研究對(duì)象或家屬均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 觀察指標(biāo)與方法

1.2.1 血漿TMAO測(cè)定：所有患者于入院后次日、體檢者于體檢當(dāng)天清晨，空腹8～12 h后采集肘靜脈血，加抗凝離心取血漿,采用高效液相色譜串聯(lián)質(zhì)譜法測(cè)定TMAO水平。

1.2.2 血漿BNP測(cè)定：所有患者于入院后次日、體檢者于體檢當(dāng)天清晨，空腹8～12 h后采集肘靜脈血,加抗凝離心取血漿，采用化學(xué)免疫發(fā)光法測(cè)定血漿BNP水平。

1.2.3 心功能和結(jié)構(gòu)指標(biāo)測(cè)定：采用美國(guó)飛利浦公司生產(chǎn)的Philips IE33彩色多譜勒超聲，經(jīng)胸超聲使用S5-1探頭，頻率為2～5 MHz。患者左側(cè)臥位平靜呼吸，取胸骨旁左心室長(zhǎng)軸切面，取從左心房后壁中部心內(nèi)膜面到主動(dòng)脈后壁后面的左心房前壁內(nèi)膜面，測(cè)量心室收縮末期左心房?jī)?nèi)徑(LAD)。取胸骨旁左心室長(zhǎng)軸切面二尖瓣腱索水平，測(cè)量舒張末期室間隔厚度(IVST)、左心室后壁厚度(LVPWT)及左心室舒張末期內(nèi)徑(LVEDD)、左室收縮末期左心室內(nèi)徑(LVESD)。取心尖四腔心及兩腔心切面，采用雙平面Simpson法計(jì)算左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)。連續(xù)評(píng)估5個(gè)心動(dòng)周期，取平均值。

2 結(jié) 果

2.1 房顫組與健康對(duì)照組血漿TMAO、BNP水平比較 房顫組血漿TMAO、BNP水平高于健康對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.01),見表1。

表1 2組研究對(duì)象血漿TMAO、BNP水平比較

2.2 房顫患者不同亞組血漿TMAO、BNP水平比較 血漿TMAO、BNP水平比較，永久性房顫亞組>持續(xù)性房顫亞組>陣發(fā)性房顫亞組,3亞組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，見表2。

表2 房顫組不同亞組患者血漿TMAO、BNP水平比較

注：與陣發(fā)性房顫亞組比較，aP<0.05,bP<0.01;與持續(xù)性房顫亞組比較，cP<0.01

2.3 房顫組與健康對(duì)照組心功能和結(jié)構(gòu)指標(biāo)比較 房顫組LVEDD、LVESD、IVST、LVPWT、LVEF與健康對(duì)照組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，房顫組LAD大于健康對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，見表3。

2.4 房顫患者不同亞組心功能和結(jié)構(gòu)指標(biāo)比較 3亞組間LVEDD、LVESD、IVST、LVPWT、LVEF比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。永久性房顫亞組LAD>持續(xù)性房顫亞組>陣發(fā)性房顫亞組,3亞組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表4。

2.5 血漿TMAO、BNP水平與LAD的相關(guān)性 經(jīng)Pearson相關(guān)性分析后發(fā)現(xiàn),血漿TMAO、BNP水平與LAD均呈正相關(guān)(r/P=0.658/0.003、0.679/0.001)。

3 討 論

房顫的機(jī)制并未完全明確，炎性介導(dǎo)的心房結(jié)構(gòu)重構(gòu)和電重構(gòu)，可能是房顫維持和進(jìn)展的重要因素[7]。左心房擴(kuò)大與房顫互為因果，左心房擴(kuò)大程度與房顫復(fù)發(fā)、血栓形成等密切相關(guān)，左心房?jī)?nèi)徑可能反映房顫的嚴(yán)重程度[8]。本研究發(fā)現(xiàn)LAD在房顫患者中增大，并隨房顫病情進(jìn)展相應(yīng)升高，與既往研究結(jié)果相似，均提示LAD可能是房顫發(fā)生和嚴(yán)重程度的危險(xiǎn)因素之一[9]。對(duì)于房顫病情的評(píng)估，目前尚缺乏可靠的生化標(biāo)志物，很多研究正在探索應(yīng)用新的生化標(biāo)志物，2016版歐洲房顫診療指南僅提及BNP/NT-proBNP可作為房顫的生化標(biāo)志物[10]，但BNP/NT-proBNP僅在少數(shù)研究得以證實(shí)，部分研究存在相反結(jié)論。

TMAO是三甲胺在肝臟經(jīng)過黃素單氧化酶3(flavine monoxygenase,FMO3)氧化后生成，主要受腸道菌群和飲食調(diào)控。流行病學(xué)研究顯示，TMAO水平與心血管事件和全因死亡增加相關(guān)，TMAO水平增高也與心力衰竭患者不良預(yù)后相關(guān)[11]。Svingen等[12]回顧性研究3 797例疑似穩(wěn)定性心絞痛的患者，隨訪平均7～10年，顯示血漿TMAO水平升高與房顫發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增高相關(guān)。體外試驗(yàn)研究顯示，TMAO可能通過上調(diào)促炎細(xì)胞因子，導(dǎo)致心房電失衡而促進(jìn)房顫進(jìn)展。動(dòng)物試驗(yàn)顯示，飲食相關(guān)的TMAO水平升高導(dǎo)致線粒體功能和核酸生成障礙，最終導(dǎo)致心肌細(xì)胞凋亡和心臟纖維化。Yu等[13]應(yīng)用快速心房起搏制作的犬房顫模型中發(fā)現(xiàn)，TMAO通過激活NF-κB通路，提高心臟自主神經(jīng)功能活性，增加心房電不穩(wěn)定性，導(dǎo)致房顫維持和進(jìn)展，認(rèn)為TMAO可能是反映房顫病情程度的生化標(biāo)志物之一。本研究結(jié)果顯示，房顫組TMAO高于健康對(duì)照組，且隨房顫病情加重，TMAO水平逐漸增高，提示TMAO升高可能與房顫病情進(jìn)展相關(guān)。

BNP是心室肌細(xì)胞分泌的活性肽，其分泌與室壁張力相關(guān)，隨心室壓力和容量負(fù)荷增高而分泌釋放增加[14]。既往研究提示，BNP升高與術(shù)后房顫發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，同時(shí)BNP水平升高是預(yù)測(cè)房顫轉(zhuǎn)復(fù)后復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[15]。本研究中隨房顫負(fù)荷增加，血漿BNP水平逐漸增高，永久性房顫及持續(xù)性房顫患者血漿BNP水平高于陣發(fā)性房顫患者，且LAD明顯大于陣發(fā)性房顫患者，提示房顫所引起的BNP升高可能與心房超負(fù)荷、心房收縮功能障礙及心功能降低等因素有關(guān)。

結(jié)合本研究結(jié)果，認(rèn)為房顫患者血漿TMAO、BNP水平、LAD高于健康人，并且與房顫的病情嚴(yán)重程度有關(guān)，對(duì)這3項(xiàng)指標(biāo)進(jìn)行監(jiān)測(cè)，有助于對(duì)房顫患者病情進(jìn)行評(píng)估及預(yù)后判斷。然而，本研究也存在局限性，因部分房顫本身診斷困難，不能完全排除健康對(duì)照組存在陣發(fā)性房顫患者的可能性，可能導(dǎo)致結(jié)果存在偏倚；而且，本研究為橫斷面觀察研究，缺乏長(zhǎng)期隨訪，對(duì)TMAO、BNP等在房顫危險(xiǎn)評(píng)估中的作用尚不能得出肯定結(jié)論，這些均需要進(jìn)一步的研究予以證實(shí)。

表3 2組研究對(duì)象LAD、LVEDD、LVESD、IVST、LVPWT、LVEF比較

表4 房顫組不同亞組LAD、LVEDD、LVESD、IVST、LVPWT、LVEF比較

注：與陣發(fā)性房顫亞組比較，aP<0.05;與持續(xù)性房顫亞組比較，bP<0.05

利益沖突：無

作者貢獻(xiàn)聲明

曹文齋、鐘德超：設(shè)計(jì)研究方案、實(shí)施研究過程、論文撰寫；殷明剛：分析試驗(yàn)數(shù)據(jù)、論文審核；葉秋棠：資料收集，進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析