益生菌治療老年肺炎的臨床療效及其對炎性反應(yīng)、細(xì)胞免疫功能的影響

胡明，李曉莉，甄鵬，陳亞利，沈?qū)氄?/p>

老年肺炎病情進(jìn)展快，常缺乏特異性呼吸系統(tǒng)癥狀，故易發(fā)生漏診、誤診。與中青年相比，老年人機(jī)體功能、免疫功能低下，因此老年肺炎發(fā)病率及病死率均較高［1］。目前，抗生素是治療肺炎的主要藥物，但其易引起患者腸道生態(tài)改變，進(jìn)而促使疾病進(jìn)展［2］。既往研究表明，益生菌制劑可有效調(diào)節(jié)腸道菌群，建立正常共生菌落，減輕潛在致病微生物對腸道的侵襲，降低局部病灶炎性反應(yīng)及腸源性疾病發(fā)生率［3-4］。但益生菌在老年肺炎治療中的應(yīng)用效果尚未明確。本研究旨在觀察益生菌治療老年肺炎的臨床療效，并分析其對炎性反應(yīng)及細(xì)胞免疫功能的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2015年3月—2017年3月首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京潞河醫(yī)院感染性疾病科收治的老年肺炎患者120例，均符合《中國成人社區(qū)獲得性肺炎診斷和治療指南（2016年版）》［5］中肺炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)，且年齡≥65歲。采用隨機(jī)數(shù)字表法將所有患者分為對照組和觀察組，每組60例。對照組患者中男33例，女27例；年齡：65～69歲22例，70～74歲23例，≥75歲15例；婚姻狀況：已婚53例，未婚/喪偶7例；文化程度：小學(xué)及以下14例，中專17例，大專及以上29例；疾病嚴(yán)重程度［6］：輕度22例，中度32例，重度6例。觀察組患者中男32例，女28例；年齡：65～69歲22例，70～74歲21例，≥75歲17例；婚姻狀況：已婚55例，未婚/喪偶5例；文化程度：小學(xué)及以下13例，中專17例，大專及以上30例；疾病嚴(yán)重程度：輕度21例，中度35例，重度4例。兩組患者性別（χ2=0.032）、年齡（χ2=0.172）、婚姻狀況（χ2=0.371）、文化程度（χ2=0.052）及疾病嚴(yán)重程度（χ2=0.561）比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京潞河醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準(zhǔn)，所有患者對本研究知情并簽署知情同意書。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）明確診斷為艾滋病病毒感染、結(jié)核菌感染者；（2）合并惡性腫瘤且近3個(gè)月內(nèi)接受放療、化療者；（3）消化道結(jié)構(gòu)不完整者；（4）對益生菌制劑過敏者。

1.3 治療方法 對照組患者采用常規(guī)治療，包括臥床休息、吸氧、糾正水電解質(zhì)紊亂、補(bǔ)充熱量及蛋白質(zhì)、規(guī)范的抗生素治療及化痰平喘治療等，伴有基礎(chǔ)疾病者給予針對性治療。觀察組患者在常規(guī)治療基礎(chǔ)上采用雙歧桿菌四聯(lián)活菌（杭州遠(yuǎn)大生物制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字S20060010）治療，1.5 g/次，3次/d。兩組患者均連續(xù)治療2周。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 臨床療效 比較兩組患者臨床療效，臨床療效判定標(biāo)準(zhǔn)［7］：治療后臨床癥狀明顯改善或消失，胸部CT檢查顯示肺部滲出/實(shí)變影明顯減少或消失為顯效；治療后臨床癥狀改善，胸部CT檢查顯示肺部滲出/實(shí)變影部分減少為有效；治療后臨床癥狀及體征無明顯變化甚至出現(xiàn)加重為無效。

1.4.2 肺功能指標(biāo) 采用美能肺功能檢查儀檢測兩組患者治療前及治療2周后用力肺活量占預(yù)計(jì)值百分比（FVC%pred）、第1秒用力呼氣容積占預(yù)計(jì)值百分比（FEV1%pred），并計(jì)算第1秒用力呼氣容積占用力肺活量比值（FEV1/FVC）。

1.4.3 腸道菌群 兩組患者均于治療前及治療2周后采集糞便進(jìn)行便培養(yǎng)，計(jì)數(shù)腸道乳酸桿菌、雙歧桿菌、腸球菌及真桿菌菌落數(shù)。

1.4.4 炎性因子及T淋巴細(xì)胞亞群 兩組患者均于治療前及治療72 h后采集靜脈血3 ml，3 000 r/min離心20 min（離心半徑15 cm），分離血清；采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測血清白介素2（IL-2）、白介素6（IL-6）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）水平，試劑盒均由SIGMA公司提供，嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行操作；采用流式細(xì)胞儀檢測CD4+細(xì)胞分?jǐn)?shù)、CD8+細(xì)胞分?jǐn)?shù)及CD4+/CD8+細(xì)胞比值。

1.4.5 不良反應(yīng) 觀察兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，計(jì)量資料以（±s）表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料分析采用χ2檢驗(yàn)；等級資料分析采用秩和檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 觀察組患者臨床療效優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（u=4.021，P＜0.01，見表1）。

2.2 肺功能指標(biāo) 治療前兩組患者FVC%pred、FEV1%pred、FEV1/FVC比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療2周后觀察組患者FVC%pred、FEV1%pred、FEV1/FVC高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見表2）。

表1 兩組患者臨床療效比較〔n（%）〕Table 1 Comparison of clinical effect between the two groups

表2 兩組患者治療前及治療2周后肺功能指標(biāo)比較（±s，%）Table 2 Comparison of index of pulmonary function between the two groups before treatment and 2 weeks after treatment

表2 兩組患者治療前及治療2周后肺功能指標(biāo)比較（±s，%）Table 2 Comparison of index of pulmonary function between the two groups before treatment and 2 weeks after treatment

注：FVC%pred=用力肺活量占預(yù)計(jì)值百分比，F(xiàn)EV1%pred=第1秒用力呼氣容積占預(yù)計(jì)值百分比，F(xiàn)EV1/FVC=第1秒用力呼氣容積占用力肺活量比值

FVC%pred FEV1%pred FEV1/FVC治療前 治療2周后 治療前 治療2周后 治療前 治療2周后對照組 6058.37±10.29 60.82±11.38 44.01±6.07 46.32±0.92 55.30±6.07 57.22±5.24觀察組 6059.38±11.27 65.89±11.27 44.27±6.29 49.87±0.22 54.61±6.35 59.23±5.30 t值 0.541 2.602 1.098 29.070 1.108 2.089 P值 0.589 0.016 0.321 ＜0.01 0.271 0.039組別 例數(shù)

2.3 腸道菌群 治療前兩組患者腸道乳酸桿菌、雙歧桿菌、腸球菌、真桿菌菌落數(shù)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療2周后觀察組患者腸道乳酸桿菌、雙歧桿菌、腸球菌、真桿菌菌落數(shù)高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見表3）。

2.4 炎性因子及T淋巴細(xì)胞亞群 治療前兩組患者血清IL-2、IL-6、TNF-α水平及CD4+細(xì)胞分?jǐn)?shù)、CD8+細(xì)胞分?jǐn)?shù)、CD4+/CD8+細(xì)胞比值比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療72 h后觀察組患者血清IL-2、IL-6、TNF-α水平及CD+8細(xì)胞分?jǐn)?shù)低于對照組，CD4+細(xì)胞分?jǐn)?shù)、CD4+/CD8+細(xì)胞比值高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見表4）。

2.5 不良反應(yīng) 兩組患者治療期間均未發(fā)生明顯不良反應(yīng)。

3 討論

近年來隨著我國人口老齡化社會進(jìn)程加劇，老年肺炎的防治日益受到關(guān)注。老年肺炎患者治療期間使用大量抗生素可引起腸道菌群失調(diào)［7］，腸道黏膜屏障的完整性遭到破壞，最終導(dǎo)致腸黏膜損傷，炎性因子大量分泌并出現(xiàn)炎性癥狀［8］。益生菌是一類對宿主有益的活性微生物，目前益生菌制劑已廣泛用于治療多種疾病。因此，理論上補(bǔ)充益生菌有利于提高老年肺炎患者臨床療效。

表3 兩組患者治療前及治療2周后腸道菌群比較（±s，CFU）Table 3 Comparison of intestinal flora between the two groups before treatment and 2 weeks after treatment

表3 兩組患者治療前及治療2周后腸道菌群比較（±s，CFU）Table 3 Comparison of intestinal flora between the two groups before treatment and 2 weeks after treatment

組別 例數(shù) 乳酸桿菌 雙歧桿菌 腸球菌 真桿菌治療前 治療2周后 治療前 治療2周后 治療前 治療2周后 治療前 治療2周后對照組 60 8.58±0.34 8.91±0.27 9.33±0.47 9.99±0.55 7.91±0.89 8.11±0.47 7.23±0.54 8.12±0.78觀察組 60 8.47±0.53 9.48±0.54 9.48±0.51 10.67±0.61 7.99±0.78 8.99±0.66 7.37±0.62 8.99±0.76 t值 1.156 6.333 1.601 6.082 0.603 7.286 1.142 5.359 P 值 0.251 ＜0.01 0.150 ＜0.01 0.651 ＜0.01 0.256 ＜0.01

表4 兩組患者治療前及治療72 h后血清炎性因子水平及T淋巴細(xì)胞亞群比較（±s）Table 4 Comparison of serum inflammatory cytokines level and T-lymphocyte subsets between the two groups before treatment and 72 hours after treatment

表4 兩組患者治療前及治療72 h后血清炎性因子水平及T淋巴細(xì)胞亞群比較（±s）Table 4 Comparison of serum inflammatory cytokines level and T-lymphocyte subsets between the two groups before treatment and 72 hours after treatment

注：IL-2=白介素2，IL-6=白介素6，TNF-α=腫瘤壞死因子α

組別 例數(shù) IL-2（ng/L） IL-6（ng/L） TNF-α（ng/L）治療前 治療72 h后 治療前 治療72 h后 治療前 治療72 h后對照組 60 53.01±21.22 60.12±22.13 51.09±11.34 33.14±9.24 79.09±10.98 43.22±9.33觀察組 60 52.66±20.51 40.12±21.44 50.55±11.22 23.11±9.34 78.34±11.34 35.12±9.27 t值 0.081 3.266 0.227 5.121 0.319 4.131 P值 0.937 0.002 0.827 ＜0.01 0.715 ＜0.01+細(xì)胞比值治療前 治療72 h后 治療前 治療72 h后 治療前 治療72 h后對照組 34.42±7.32 43.30±8.94 15.46±1.33 14.68±3.19 1.43±0.65 1.62±0.87觀察組 35.18±7.26 51.56±8.38 14.54±1.41 11.34±2.85 1.51±0.59 1.90±0.84 t值 0.430 6.785 0.786 8.649 0.312 7.194 P值 0.668 ＜0.01 0.434 ＜0.01 0.756 ＜0.01組別 CD4+細(xì)胞分?jǐn)?shù)（%） CD8+細(xì)胞分?jǐn)?shù)（%） CD4+/CD8

本研究結(jié)果顯示，觀察組患者臨床療效優(yōu)于對照組，治療2周后FVC%pred、FEV1%pred、FEV1/FVC高于對照組，提示益生菌治療老年肺炎的臨床療效確切，能有效改善患者肺功能，分析其原因可能為益生菌制劑能有效減輕患者腸道局部炎性反應(yīng)，故炎性因子隨血液循環(huán)進(jìn)入肺臟的可能性降低，進(jìn)而減輕肺毛細(xì)血管及肺泡損傷［9］。

李煥瓊等［10］研究表明，短期使用抗生素可有效緩解腸道感染，減輕臨床癥狀，但長期使用抗生素可導(dǎo)致腸道菌群失調(diào)，加重患者病情。本研究結(jié)果顯示，治療2周后觀察組患者腸道乳酸桿菌、雙歧桿菌、腸球菌、真桿菌菌落數(shù)高于對照組，提示益生菌能有效改善老年肺炎患者腸道菌群，分析其原因主要如下：益生菌可有效降低患者腸道pH值，通過營養(yǎng)競爭、占位及產(chǎn)生細(xì)菌毒素作用而抑制細(xì)菌生長，進(jìn)而維持腸道固有菌群；此外，益生菌還可促進(jìn)腸道雙歧桿菌等益生菌有效繁殖［11］，且益生菌產(chǎn)生的生物膜能有效抑制有害菌繁殖。

羅霞等［12］進(jìn)行的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，隨著小鼠腸道菌群失調(diào)程度加重，腸道益生菌定植作用明顯減弱，IL-2、IL-6、TNF-α等炎性因子水平明顯升高，提示腸道菌群失調(diào)與炎性反應(yīng)有關(guān)。本研究結(jié)果顯示，治療72 h后觀察組患者血清IL-2、IL-6、TNF-α水平及CD+細(xì)胞分?jǐn)?shù)低于對照組，CD+84細(xì)胞分?jǐn)?shù)、CD4+/CD8+細(xì)胞比值高于對照組，提示益生菌能有效減輕老年肺炎患者炎性反應(yīng)，改善細(xì)胞免疫功能，分析其作用機(jī)制主要如下：益生菌大多為革蘭陽性菌，其細(xì)胞壁主要成分肽聚糖、多糖及脂磷壁酸具有較強(qiáng)的免疫刺激作用，可通過與巨噬細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞及光滑肌肉細(xì)胞相互作用而發(fā)揮抗炎作用［13］；益生菌與上皮細(xì)胞相互作用后菌體被內(nèi)化，與消化道固有膜中的抗原呈遞細(xì)胞、巨噬細(xì)胞及樹突細(xì)胞相互作用而促進(jìn)細(xì)胞免疫功能。本研究結(jié)果還顯示，兩組患者治療期間均未發(fā)生明顯不良反應(yīng)，提示益生菌治療老年肺炎的安全性較高。

綜上所述，益生菌治療老年肺炎的臨床療效確切，能有效改善患者肺功能、腸道菌群及細(xì)胞免疫功能，減輕炎性反應(yīng)，且安全性較高。