孟魯司特鈉輔助治療哮喘-慢性阻塞性肺疾病重疊患者的臨床療效

朱念，金文靜，王志華

哮喘指由嗜酸粒細胞、肥大細胞等多種細胞及細胞組分參與并以氣道慢性炎性反應為特征的異質(zhì)性疾?。?］。慢性阻塞性肺疾?。–OPD）指以氣流阻塞為特征的慢性支氣管炎或肺氣腫，可進一步發(fā)展為肺源性心臟病及呼吸衰竭等［2］。哮喘和COPD屬于兩種不同疾病，但較易混淆。臨床中常發(fā)現(xiàn)病程遷延的哮喘患者存在氣流受限；而部分COPD患者支氣管舒張試驗陽性，且使用糖皮質(zhì)激素能有效提高其臨床療效［3］。因此，2014年初慢性阻塞性肺疾病全球防治創(chuàng)議（GOLD）增加了哮喘-慢性阻塞性肺疾病重疊（ACO）相關(guān)內(nèi)容，并與全球哮喘防治創(chuàng)議（GINA）科學委員會共同制定ACO指南［4］。相關(guān)研究表明，ACO患者肺功能下降快，生活質(zhì)量差，病死率高［5］。臨床上以吸入性糖皮質(zhì)激素聯(lián)合長效支氣管舒張劑作為ACO治療的主要方式［6］。孟魯司特鈉為高選擇性白三烯（LT）受體拮抗劑，可改善氣道炎性反應及免疫功能，常用于中、重度哮喘治療的聯(lián)合用藥［7］。本研究旨在分析孟魯司特鈉輔助治療ACO患者的臨床療效，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準 納入標準：（1）初次診斷為ACO者；（2）近4周內(nèi)未接受過長效支氣管舒張劑、LT受體拮抗劑或糖皮質(zhì)激素治療者。排除標準：（1）由支氣管擴張、肺部感染、肺結(jié)核、肺栓塞等其他肺部疾病引發(fā)的咳嗽、喘息等癥狀者；（2）合并肺大泡、肺纖維化、氣胸、出血傾向等肺功能檢查禁忌證者；（3）合并心臟、肝臟等器官嚴重功能不全者；（4）合并血液、免疫等系統(tǒng)嚴重疾病或惡性腫瘤者；（5）對本研究所用藥物過敏者；（6）妊娠期或哺乳期婦女；（7）治療依從性差者。

1.2 一般資料 選取2017年10月—2018年10月上海市浦東醫(yī)院收治的ACO患者92例，均符合《哮喘-慢阻肺重疊綜合征指南》中的ACO診斷標準［8］。采用隨機數(shù)字表法將所有患者分為對照組和試驗組，每組46例。對照組患者中男34例，女12例；年齡40～72歲，平均年齡（51.1±8.7）歲；病程2～11年，平均病程（5.6±1.3）年；臨床癥狀：咳嗽40例，咳痰36例，喘息38例，呼吸困難34例，胸悶29例。試驗組患者中男33例，女13例；年齡42～71歲，平均年齡（50.2±8.2）歲；病程3～10年，平均病程（5.2±1.0）年；臨床癥狀：咳嗽42例，咳痰33例，喘息36例，呼吸困難32例，胸悶26例。兩組患者性別（χ2=0.051）、年齡（t=0.316）、病程（t=0.203）及咳嗽（χ2=0.113）、咳痰（χ2=0.522）、喘息（χ2=0.284）、呼吸困難（χ2=0.214）、胸悶（χ2=0.407）發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)上海市浦東醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審核批準，所有患者及其家屬對本研究知情同意。

1.3 治療方法

1.3.1 對照組 對照組患者給予常規(guī)對癥治療，包括減少運動負荷、氧氣治療；鹽酸氨溴索片（上海勃林格殷格翰藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，國藥準字H20030360）口服，30 mg/次，3次/d；噻托溴銨干粉霧劑（正大天晴藥業(yè)集團股份有限公司生產(chǎn)，國藥準字H20060454）吸入，18 μg/次，1次/d；沙美特羅替卡松粉吸入劑（法國葛蘭素威康制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準字H20150324）吸入，50 μg/次，2次/d；布地奈德粉霧劑（上海信誼百路達藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，國藥準字H20080316）吸入，200 μg/次，2次/d；多索茶堿注射液（常州蘭陵制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準字H20103810）0.2 g+25%葡萄糖溶液40 ml靜脈滴注，2次/d，靜脈滴注時間應＞20 min且兩次靜脈滴注間隔時間應＞12 h。

1.3.2 試驗組 試驗組患者在對照組基礎上給予孟魯司特鈉片（杭州默沙東制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準字J20130047）輔助治療，10 mg/次，1次/d，睡前口服。4周為1個療程，兩組患者均連續(xù)治療2個療程。

1.4 觀察指標

1.4.1 臨床療效 比較兩組患者治療后臨床療效，臨床療效評價標準［9］：臨床癥狀、體征基本消失，1周內(nèi)未發(fā)生哮喘，肺功能明顯改善為顯效；臨床癥狀、體征及肺功能明顯好轉(zhuǎn)，1周內(nèi)哮喘發(fā)作次數(shù)減少1/2為有效；臨床癥狀、體征、肺功能及哮喘發(fā)作次數(shù)均無變化甚至出現(xiàn)加重為無效。

1.4.2 疾病控制 比較兩組患者治療前后慢性阻塞性肺疾病評估測試（CAT）和哮喘控制測試（ACT）［3］。CAT共8個問題，總分40分，每個問題分為0～5級且對應分數(shù)為0～5分，＜10分表示輕微影響，10～20分表示中等影響，21～30分表示嚴重影響，＞30分表示非常嚴重影響。ACT共5個問題，總分25分，＜20分表示未得到控制，20～24分表示控制良好但未完全控制，25分表示完全控制。

1.4.3 肺功能指標 由專業(yè)人員采用德國SPIROSTIK肺功能儀測量兩組患者治療前后早晨9:00～12:00第一秒用力呼氣容積（FEV1）、第一秒用力呼氣容積與用力肺活量比值（FEV1/FVC）、一氧化碳彌散量（DLCO）、呼出氣一氧化氮濃度（FeNO）。

1.4.4 炎性因子 兩組患者分別于治療前后抽取清晨空腹靜脈血10 ml，3 000 r/min離心10 min（離心半徑10 cm），分離血清并置于-80 ℃環(huán)境保存待測，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗（ELISA）檢測白介素6（IL-6）和腫瘤壞死因子α（TNF-α），嚴格按照試劑盒（購自上海廣銳生物科技有限公司）說明書進行操作。

1.4.5 不良反應 觀察兩組患者治療期間不良反應發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料以（±s）表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；計數(shù)資料分析采用χ2檢驗；等級資料分析采用秩和檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 試驗組患者臨床療效優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（Z=2.424，P=0.015，見表1）。

表1 兩組患者臨床療效比較（例）Table 1 Comparison of clinical effect between the two groups

2.2 CAT及ACT評分 治療前兩組患者CAT評分和ACT評分比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后試驗組患者CAT評分低于對照組，ACT評分高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05，見表2）。

表2 兩組患者治療前后CAT評分和ACT評分比較（±s，分）Table 2 Comparison of CAT score and ACT score between the two groups before and after treatment

表2 兩組患者治療前后CAT評分和ACT評分比較（±s，分）Table 2 Comparison of CAT score and ACT score between the two groups before and after treatment

注：CAT=慢性阻塞性肺疾病評估測試，ACT=哮喘控制測試

組別 例數(shù) CAT評分 ACT評分治療前 治療后 治療前 治療后對照組 46 25.12±3.14 20.26±2.34 13.06±2.35 19.33±2.85試驗組 46 24.48±2.98 15.52±1.82 12.95±2.24 24.57±3.03 t值 1.003 10.845 0.230 9.852 P值 0.319 ＜0.01 0.819 ＜0.01

2.3 肺功能指標 治療前兩組患者FEV1、FEV1/FVC、DLCO、FeNO比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后試驗組患者FEV1、DLCO大于對照組，F(xiàn)EV1/FVC高于對照組，F(xiàn)eNO低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05，見表3）。

表3 兩組患者治療前后肺功能指標比較（±s）Table 3 Comparison of index of pulmonary function between the two groups before and after treatment

表3 兩組患者治療前后肺功能指標比較（±s）Table 3 Comparison of index of pulmonary function between the two groups before and after treatment

注：FEV1=第一秒用力呼氣容積，F(xiàn)EV1/FVC=第一秒用力呼氣容積與用力肺活量比值，DLCO=一氧化碳彌散量，F(xiàn)eNO=呼出氣一氧化氮濃度

FEV1（L） FEV1/FVC（%） DLCO（ml·min-1·mm Hg-1） FeNO（ppb）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 46 1.29±0.23 1.55±0.34 48.03±5.71 51.74±7.12 22.17±2.69 24.59±2.92 31.14±3.36 25.39±2.87試驗組 46 1.35±0.27 1.82±0.54 47.52±5.58 60.62±7.35 21.95±2.35 27.41±3.02 30.12±3.25 20.21±2.54 t值 1.147 2.870 0.433 5.886 0.418 4.553 1.480 9.167 P值 0.254 0.005 0.666 ＜0.01 0.677 ＜0.01 0.142 ＜0.01組別 例數(shù)

2.4 炎性因子 治療前兩組患者血清IL-6、TNF-α水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后試驗組患者血清IL-6、TNF-α水平低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05，見表4）。

表4 兩組患者治療前后炎性因子比較（±s，μg/L）Table 4 Comparison of inflammatory cytokines between the two groups before and after treatment

表4 兩組患者治療前后炎性因子比較（±s，μg/L）Table 4 Comparison of inflammatory cytokines between the two groups before and after treatment

注：IL-6=白介素6，TNF-α=腫瘤壞死因子α

組別 例數(shù) IL-6 TNF-α治療前 治療后 治療前 治療后對照組 46 39.83±4.96 20.24±2.12 48.09±5.13 26.71±2.94試驗組 46 40.05±5.32 12.36±1.68 47.72±5.08 18.33±2.07 t值 0.205 19.758 0.348 15.807 P值 0.838 ＜0.01 0.729 ＜0.01

2.5 不良反應 治療期間，對照組患者出現(xiàn)胃腸道不適2例、皮疹1例，不良反應發(fā)生率為6.5%；試驗組患者出現(xiàn)胃腸道不適1例、皮疹1例，不良反應發(fā)生率為4.3%。兩組患者治療期間不良反應發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（χ2=0.000，P＞0.05）?；颊甙Y狀均較輕，給予對癥治療后不良反應均消失。

3 討論

ACO指以持續(xù)性氣流受限為主要特征，同時具備部分哮喘和COPD特征的氣道慢性炎性疾病［10］，其發(fā)病機制較復雜且仍未完全明確，但多數(shù)學者認為其可能與氣道結(jié)構(gòu)破壞和重塑、氣道炎性反應或氣道高反應性導致肺功能損傷有關(guān)，且遺傳、吸煙史、年齡等均為ACO主要發(fā)病原因［11-12］。

糖皮質(zhì)激素是臨床控制氣道炎性反應最有效藥物，其作用機制主要如下：糖皮質(zhì)激素進入機體后與細胞質(zhì)內(nèi)的糖皮質(zhì)激素受體結(jié)合成激素-受體復合物，通過影響細胞核內(nèi)核酸的轉(zhuǎn)錄而發(fā)揮抗炎作用；此外，有研究發(fā)現(xiàn)，胸腺活化調(diào)節(jié)趨化因子（TARC）在哮喘患者氣道上皮細胞呈高表達，而糖皮質(zhì)激素能夠完全抑制TARC在氣道上皮細胞的表達，有利于減少藥物使用，且安全性較高［13］。長效支氣管舒張劑包括β2受體激動劑、抗膽堿藥物和磷酸二酯酶抑制劑，其中噻托溴銨屬于抗膽堿藥物，對M1、M3受體具有高選擇性作用，可通過阻止乙酰膽堿與M3受體相結(jié)合而抑制乙酰膽堿釋放，促進環(huán)鳥苷酸水平升高，進而發(fā)揮支氣管擴張作用［14］。沙美特羅替卡松屬于長效β2受體激動劑，具有改善氣道阻塞、擴張支氣管平滑肌等作用，此外還能降低IL-6、TNF-α等氣道炎性因子水平［15］。多索茶堿屬于磷酸二酯酶抑制劑，為甲基嘌呤類藥物，能夠促進內(nèi)源性腎上腺素和去甲腎上腺素釋放，抑制腺嘌呤對呼吸道產(chǎn)生的收縮，同時可通過保護肥大細胞及抑制炎性遞質(zhì)釋放而達到擴張支氣管、抗炎等效果［16］。近年來，LT受體拮抗劑在哮喘、COPD治療中逐漸受到臨床重視，孟魯司特鈉為其代表性藥物之一。本研究采用孟魯司特鈉輔助治療ACO患者結(jié)果顯示，試驗組患者臨床療效優(yōu)于對照組，治療后試驗組患者CAT評分、FeNO低于對照組，F(xiàn)EV1、DLCO大于對照組，ACT評分、FEV1/FVC高于對照組，說明孟魯司特鈉輔助治療ACO患者的臨床療效確切，能有效控制患者疾病，改善患者肺功能，分析其可能為糖皮質(zhì)激素、長效支氣管舒張劑及孟魯司特鈉具有協(xié)同效應，可通過不同機制作用于ACO的各病理環(huán)節(jié)，進而提高患者臨床療效及改善其肺功能。

IL-6由T淋巴細胞、B淋巴細胞或上皮細胞等多種細胞產(chǎn)生，能夠刺激并促進參與免疫反應的細胞增殖、分化并提高其功能。TNF-α能夠促進中性粒細胞黏附至內(nèi)皮細胞，刺激機體局部炎性反應。本研究結(jié)果顯示，治療后試驗組患者血清IL-6、TNF-α水平低于對照組，提示孟魯司特鈉輔助治療可有效降低ACO患者炎性因子水平，分析其原因可能是孟魯司特鈉能夠降低LT誘導的黏附分子MAC-1表達及氣道嗜酸粒細胞游走遷移，抑制白三烯D4（LTD4）引發(fā)的嗜酸粒細胞增殖、活化，減少氣道嗜酸粒細胞浸潤，并抑制由EOS浸潤、杯狀細胞或平滑肌細胞增殖和纖維化引發(fā)的氣道重塑，進而降低炎性遞質(zhì)釋放［17］。本研究結(jié)果還顯示，兩組患者治療期間不良反應發(fā)生率比較無統(tǒng)計學差異，提示孟魯司特鈉未增加ACO患者的不良反應。

綜上所述，孟魯司特鈉輔助治療ACO患者的臨床療效確切，可有效控制患者病情，改善患者肺功能，減輕患者炎性反應，且安全性較高，有一定臨床推廣應用價值；但本研究為單中心研究、樣本量較小，孟魯司特鈉輔助治療對ACO患者的長期影響及具體作用機制等仍有待大樣本量、多中心聯(lián)合研究進一步證實。