不同劑量氟康唑?qū)β宰枞苑渭膊〖毙约又鼗颊叻尾空婢腥绢A(yù)防作用及其對(duì)免疫功能影響的對(duì)比研究

李莉，張彥紅，趙自冰，劉紅霞，王桂東

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是一類氣道慢性炎性疾病，具有反復(fù)發(fā)作、致殘率高、病死率高等特點(diǎn)［1］，若不及時(shí)干預(yù)，疾病進(jìn)展可并發(fā)呼吸衰竭，嚴(yán)重威脅患者的身體健康及生命安全，已成為全球第五大死亡原因［2］。COPD好發(fā)于老年人，急性加重時(shí)需采用抗生素抗感染治療，加之老年人免疫力低下，極易并發(fā)肺部真菌感染，進(jìn)而增加病死率［3-5］。既往研究表明，慢性阻塞性肺疾病急性加重（acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease，AECOPD）患者混合感染發(fā)生率較高，其中真菌感染占1/3以上［6］。氟康唑?yàn)槿蝾悘V譜抗真菌藥。馬興璇等［6］研究結(jié)果顯示，氟康唑?qū)φ婢?00.0%敏感。毛理納等［7］研究結(jié)果顯示，氟康唑?qū)φ婢退幝瘦^低，提示氟康唑?qū)φ婢腥镜闹委熜Ч^好，但其最佳用藥劑量尚未統(tǒng)一。本研究旨在比較不同劑量氟康唑?qū)ECOPD患者肺部真菌感染及免疫功能的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2015—2016年邯鄲市中醫(yī)院收治的AECOPD患者120例，均符合《慢性阻塞性肺疾病診斷、處理和預(yù)防全球策略》［8］中AECOPD的診斷標(biāo)準(zhǔn)。采用隨機(jī)數(shù)字表法將所有患者分為對(duì)照組、小劑量組、大劑量組，每組40例。3組患者性別、年齡、COPD病程、受教育程度、婚姻狀況、醫(yī)療費(fèi)用支付方式及吸煙率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，見表1），具有可比性。本研究經(jīng)邯鄲市中醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，所有患者及其家屬對(duì)本研究知情并簽署知情同意書。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）合并腹瀉等胃腸道疾病、腎臟病、支氣管哮喘、腫瘤或結(jié)締組織疾病者；（2）需長期服用糖皮質(zhì)激素者；（3）伴有甲狀腺疾病、嚴(yán)重心肝腎功能衰竭、嚴(yán)重低蛋白血癥者；（4）妊娠中晚期婦女；（5）合并神經(jīng)肌肉疾病而影響自主呼吸者。

1.3 治療方法 3組患者均按照AECOPD臨床路徑進(jìn)行治療，具體如下：規(guī)勸患者戒煙，氧療、注意休息，根據(jù)患者病情選擇抗生素、支氣管擴(kuò)張劑、化痰劑或糖皮質(zhì)激素。小劑量組患者給予氟康唑（輝瑞制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字J20100009）0.2 g靜脈滴注，1次/d；大劑量組患者給予氟康唑0.2 g靜脈滴注，2次/d；3組患者均連續(xù)治療2周。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 真菌培養(yǎng) 標(biāo)本采集：應(yīng)用抗生素前，清晨先用清水或漱口水反復(fù)漱口，然后用力自氣管咳出一口痰于無菌痰杯內(nèi)。3組患者均每隔4 d留取痰標(biāo)本進(jìn)行真菌培養(yǎng)，記錄治療期間真菌感染及耐藥情況。

表1 3組患者一般資料比較Table 1 Comparison of general information in the three groups

1.4.2 體液免疫功能指標(biāo) 治療前后分別采集兩組患者靜脈血5 ml，采用免疫比濁法檢測(cè)免疫球蛋白A（IgA）、免疫球蛋白G（IgG）、免疫球蛋白M（IgM）水平，所用儀器為羅氏全自動(dòng)生化分析儀，嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行操作。

1.4.3 細(xì)胞免疫功能指標(biāo) 治療前后分別采集兩組患者空腹靜脈血2 ml，乙二胺四乙酸（EDTA）抗凝；流式管中加CD4-FITC/CD8-PE/CD3-PerCP試劑，再加入EDTA抗凝血，渦旋振蕩混勻，室溫避光15 min，加入10倍稀釋的免洗溶血素（BD公司生產(chǎn)），室溫避光15 min，采用流式細(xì)胞儀（BD公司生產(chǎn)）檢測(cè)CD3+細(xì)胞分?jǐn)?shù)、CD4+細(xì)胞分?jǐn)?shù)、CD8+細(xì)胞分?jǐn)?shù)，并計(jì)算CD4+/CD8+細(xì)胞比值。

1.4.4 不良反應(yīng) 觀察兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，計(jì)量資料以（±s）表示，多組間比較采用單因素方差分析，組間兩兩比較采用q檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料分析采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 肺部真菌感染情況 治療期間，對(duì)照組患者肺部真菌感染發(fā)生率為35.0%（14/40），其中假絲酵母菌感染9例、光滑假絲酵母菌感染5例；小劑量組患者肺部真菌感染發(fā)生率為15.0%（6/40），其中假絲酵母菌感染4例、光滑假絲酵母菌感染1例、毛霉菌感染1例；大劑量組患者肺部真菌感染發(fā)生率為12.5%（5/40），其中假絲酵母菌感染4例、熱帶假絲酵母菌感染1例。3組患者治療期間肺部真菌感染發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=7.377，P=0.025）；小劑量組和大劑量組患者肺部真菌感染發(fā)生率低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。3組患者均未出現(xiàn)耐藥菌株。

2.2 體液免疫功能指標(biāo) 治療前3組患者IgA、IgG、IgM水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后3組患者IgA、IgG、IgM水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；小劑量組和大劑量組患者IgA、IgG、IgM水平高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見表2）。

2.3 細(xì)胞免疫功能指標(biāo) 治療前3組患者CD3+細(xì)胞分?jǐn)?shù)、CD4+細(xì)胞分?jǐn)?shù)、CD8+細(xì)胞分?jǐn)?shù)及CD4+/CD8+細(xì)胞比值比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后3組患者CD3+細(xì)胞分?jǐn)?shù)、CD4+細(xì)胞分?jǐn)?shù)、CD8+細(xì)胞分?jǐn)?shù)及CD4+/CD8+細(xì)胞比值，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；小劑量組和大劑量組患者CD3+細(xì)胞分?jǐn)?shù)、CD4+細(xì)胞分?jǐn)?shù)及CD4+/CD8+細(xì)胞比值高于對(duì)照組，CD8+細(xì)胞分?jǐn)?shù)低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見表3）。

表2 3組患者治療前后體液免疫功能指標(biāo)比較（±s，g/L）Table 2 Comparison of humoral immune function indicators in the three groups before and after treatment

表2 3組患者治療前后體液免疫功能指標(biāo)比較（±s，g/L）Table 2 Comparison of humoral immune function indicators in the three groups before and after treatment

注：IgA=免疫球蛋白A，IgG=免疫球蛋白G，IgM=免疫球蛋白M；與對(duì)照組比較，aP＜0.05

組別 例數(shù) IgA IgG IgM治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照組 40 1.11±0.24 1.18±0.30 8.52±1.56 9.18±1.72 0.96±0.26 0.98±0.25小劑量組 40 1.09±0.28 1.48±0.43a 8.45±1.57 10.79±2.01a 0.97±0.27 1.37±0.34a大劑量組 40 1.07±0.261.64±0.46a 8.48±1.60 10.85±2.13a 0.96±0.28 1.45±0.35a F值 0.24 13.45 0.02 9.34 0.02 25.24 P 值 0.79 ＜0.01 0.98 ＜0.01 0.98 ＜0.01

2.4 不良反應(yīng) 治療期間，3組患者均未出現(xiàn)明顯肝腎功能損傷、皮疹、胃腸道不適等不良反應(yīng)。

3 討論

COPD患者肺功能呈進(jìn)行性下降，且病情反復(fù)發(fā)作，給患者家庭及社會(huì)帶來沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，已成為全球重要的公共衛(wèi)生問題之一［8］。目前，臨床上尚無有效手段根治COPD［9］。老年AECOPD患者住院期間反復(fù)發(fā)生呼吸道感染或肺部感染，因此不可避免地反復(fù)使用多種廣譜抗生素和激素，進(jìn)而導(dǎo)致患者免疫功能低下、菌群失調(diào)及黏膜組織抵抗力降低，極易引發(fā)肺部真菌感染，嚴(yán)重者甚至危及患者生命安全［10-11］。

肺部真菌感染治療療程長，費(fèi)用昂貴，病情反復(fù)，且療效不確定［12］。COPD患者繼發(fā)肺部真菌感染后病情加重，激素治療又會(huì)導(dǎo)致真菌感染控制效果差，因此針對(duì)AECOPD患者進(jìn)行預(yù)防性抗真菌治療已引起臨床重視。目前，預(yù)防性應(yīng)用抗真菌藥可能增加真菌耐藥性，因此該方案尚存在爭議。國內(nèi)多項(xiàng)研究表明，預(yù)防性應(yīng)用抗真菌藥可有效降低COPD患者真菌感染發(fā)生率［13-14］。

表3 3組患者治療前后細(xì)胞免疫功能指標(biāo)比較（±s）Table 3 Comparison of cellular immune function indicators in the three groups before and after treatment

表3 3組患者治療前后細(xì)胞免疫功能指標(biāo)比較（±s）Table 3 Comparison of cellular immune function indicators in the three groups before and after treatment

注：與對(duì)照組比較，aP＜0.05

細(xì)胞比值治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照組 40 49.75±12.02 50.34±14.13 31.56±6.03 33.23±6.85 30.26±5.32 29.33±4.91 1.28±0.06 1.36±0.08小劑量組 40 50.02±13.18 60.24±15.47a 32.02±6.11 38.46±7.94a 29.67±5.52 27.13±4.35a 1.32±0.06 1.87±0.12a大劑量組 40 48.42±13.42 58.43±17.75a 31.69±6.13 37.98±7.26a 30.59±5.16 26.21±4.53a 1.31±0.10 1.92±0.14a F值 0.18 4.42 0.06 6.17 0.31 4.85 3.02 285.25 P 值 0.84 0.01 0.94 ＜0.01 0.74 0.01 0.05 ＜0.01組別 例數(shù) CD3細(xì)胞分?jǐn)?shù)（%） CD4細(xì)胞分?jǐn)?shù)（%） CD8細(xì)胞分?jǐn)?shù)（%） CD4/CD8

氟康唑是三唑類廣譜抗真菌藥，主要經(jīng)腎臟排泄，血清消除t1/2為27～37 h［15］，其對(duì)白色假絲酵母菌感染治療效果確切，可通過抑制細(xì)胞色素依賴酶而使麥角固醇合成受阻，破壞真菌細(xì)胞的完整性，進(jìn)而發(fā)揮抗菌作用［16］。鐘風(fēng)芳等［14］研究表明，氟康唑可有效降低重度COPD患者肺部真菌感染發(fā)生率，改善患者體液免疫功能、縮短住院時(shí)間，且安全性較高。本研究結(jié)果顯示，小劑量組和大劑量組患者治療期間真菌感染發(fā)生率低于對(duì)照組；治療后小劑量組和大劑量組患者IgA、IgG、IgM水平及CD+細(xì)胞分?jǐn)?shù)、CD+細(xì)胞分?jǐn)?shù)、CD+/CD+3448細(xì)胞比值高于對(duì)照組，CD8+細(xì)胞分?jǐn)?shù)低于對(duì)照組，提示小劑量（0.2 g/次、1次/d）和大劑量（0.2 g/次、2次/d）氟康唑?qū)ECOPD患者肺部真菌感染的預(yù)防作用及免疫功能的改善效果相似。王洪偉［17］對(duì)重癥監(jiān)護(hù)病房真菌感染患者采用氟康唑治療，結(jié)果顯示，治療后患者臨床總有效率為58.6%，過早停藥率為10.3%，突破性真菌感染率為6.9%，不良反應(yīng)發(fā)生率為17.2%，提示氟康唑治療真菌感染的臨床療效不是很理想，且不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較高。本研究采用氟康唑預(yù)防性治療AECOPD患者肺部真菌感染，結(jié)果顯示，治療期間3組患者均未出現(xiàn)明顯肝腎功能損傷、皮疹、胃腸道不適等不良反應(yīng)，提示氟康唑預(yù)防性治療AECOPD的安全性較高，分析本研究與上述研究結(jié)果不同的原因可能與氟康唑用法不同有關(guān)。

綜上所述，小劑量（0.2 g/次、1次/d）和大劑量（0.2 g/次、2次/d）氟康唑?qū)ECOPD患者肺部真菌感染的預(yù)防作用及免疫功能的改善效果相似，且安全性均較高。因此，氟康唑0.2 g/次、1次/d即可達(dá)到預(yù)防AECOPD患者肺部真菌感染的目的。但本研究為單中心研究，樣本量較小，且觀察時(shí)間較短，故氟康唑?qū)ECOPD患者肺部真菌感染的預(yù)防作用及最佳使用劑量仍有待大樣本量、多中心聯(lián)合研究進(jìn)一步證實(shí)。