內(nèi)鏡逆行胰膽管造影術(shù)后出血危險(xiǎn)因素分析*

宗 偉,李玉龍,萬(wàn)兵兵,吳武軍

1.陜西省人民醫(yī)院消化內(nèi)一科(西安 710068)；2.陜西省人民醫(yī)院肝膽外科(西安 710068)

近年來(lái)，內(nèi)鏡逆行胰膽管造影術(shù)(Endoscopic retrograde cholangiopancreatography，ERCP) 已成為診治膽胰疾病的重要方法，該手術(shù)雖然為微創(chuàng)手術(shù)，但由于其操作中仍具有一定侵入性，加之膽胰系統(tǒng)特殊解剖結(jié)構(gòu)，仍會(huì)有一些并發(fā)癥的出現(xiàn)。常見(jiàn)的ERCP術(shù)后并發(fā)癥包括急性胰腺炎、穿孔、出血、膽道感染等。消化道出血是ERCP術(shù)后常見(jiàn)的并發(fā)癥之一，發(fā)生率約0.76%～2%至 10%～48%[1]。絕大多數(shù)出血出現(xiàn)在ERCP術(shù)中括約肌切開(kāi)術(shù)(Endoscopic sphincterotomy，EST)引起的十二指腸乳頭出血[2]，盡管大部分ERCP術(shù)后出血可自發(fā)性停止，但在少數(shù)病例中，仍有術(shù)中大出血或術(shù)后遲發(fā)性出血[3]，嚴(yán)重者可危及患者生命。臨床工作中我們發(fā)現(xiàn)，除了已經(jīng)證實(shí)凝血功能障礙、血小板減少癥等可增加ERCP術(shù)后出血風(fēng)險(xiǎn)[4-7]，原發(fā)疾病、手術(shù)中具體操作步驟等因素也與術(shù)后出血相關(guān)，但具體哪些因素易引發(fā)術(shù)后出血目前報(bào)道較少，因此本研究力圖闡明其他風(fēng)險(xiǎn)因素如原發(fā)病及操作技術(shù)方面等與ERCP術(shù)后出血的關(guān)系[8-9]。

對(duì)象和方法

1 研究對(duì)象 收集2008年8月至2018年8月在陜西省人民醫(yī)院行ERCP術(shù)的患者921例，其中術(shù)后十二指腸乳頭出血患者共有43例作為出血組；在其余未出血的患者中按1∶2的比例匹配年齡、性別相近的86例作為對(duì)照組。兩組間在年齡、性別、術(shù)前血小板計(jì)數(shù)及凝血時(shí)間比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。研究病例納入標(biāo)準(zhǔn)：ERCP術(shù)后出血包括急性出血和遲發(fā)性出血[10]：①急性出血包括ERCP術(shù)中出現(xiàn)的無(wú)自限傾向的活動(dòng)性出血，需采取術(shù)中止血治療(包括電凝、金屬鈦夾夾閉、局部噴灑藥物、覆膜金屬支架置入等)；②遲發(fā)性出血包括ERCP術(shù)中首次出血成功止血后，再次出現(xiàn)黑便、嘔血、便血等癥狀，伴有血色素下降，需進(jìn)行再次內(nèi)鏡下止血治療或介入治療。此外出血的嚴(yán)重程度被分為少量出血(不需輸血治療)；中等量出血(需輸血，小于4U)；大出血(輸血大于5U，甚至需血管造影栓塞或手術(shù)治療)[7]。排除標(biāo)準(zhǔn)：①血小板減少癥患者(血小板小于70×109/L)；②凝血功能異常患者(凝血酶原時(shí)間大于正常3s)；③ERCP術(shù)前1周內(nèi)有口服阿司匹林或NSAIDs相關(guān)藥物；④ERCP術(shù)中未行EST；⑤ERCP術(shù)后出血非十二指腸乳頭出血；⑥妊娠或哺乳期婦女；⑦患有嚴(yán)重心功能不或肝、腎功能不全的患者；⑧有穿孔、急性膽管炎或急性胰腺炎等其他并發(fā)癥的患者。

2 研究方法 所有ERCP術(shù)后出血組43例及對(duì)照組86例患者均根據(jù)在病史資料及手術(shù)操作中的記錄內(nèi)容，分析影響ERCP術(shù)后出血的因素，將所有因素進(jìn)行單因素分析，選擇單因素分析中P<0.05的因素作為潛在危險(xiǎn)因素，進(jìn)一步行多因素分析。

3 觀(guān)察指標(biāo) 觀(guān)察出血組和對(duì)照組患者原發(fā)病情況和術(shù)中操作因素，包括：膽總管結(jié)石、壺腹癌、Oddi括約肌功能障礙(Sphintcer of oddi dysfunction，SOD)、膽管癌、壺腹部憩室、括約肌大切開(kāi)、括約肌預(yù)切開(kāi)、球囊擴(kuò)張、網(wǎng)籃取石、球囊取石、留置鼻膽引流管等。評(píng)價(jià)原發(fā)病因素及操作因素與出血風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系。

結(jié) 果

1 兩組患者基線(xiàn)特征比較 兩組患者中男性70例，女性例59例，年齡18～90歲；原發(fā)疾病包括膽總管結(jié)石78例，Oddi括約肌功能障礙(SOD)20例，壺腹癌10例。膽總管癌24例，其中合并壺腹部憩室39例。出血組與對(duì)照組在年齡、性別、血小板計(jì)數(shù)、凝血時(shí)間等比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。兩組患者基線(xiàn)特征見(jiàn)表1。

表1 兩組患者基線(xiàn)特征比較

2 出血組患者出血特征 本次研究共納入患者921例，其中出血患者43例，總出血率4.7%。43例出血組有81.4%(35 /43)的患者出現(xiàn)急性出血，18.6%(8/ 43)為遲發(fā)性出血。其中輕度出血36例(83.7%)、中度出血5例(11.6%)、重度出血2例(4.7%) 。37例患者術(shù)中在出血點(diǎn)及其周?chē)⑸?∶10000腎上腺素及球囊壓迫成功止血；4例患者需行鈦鋏止血；1例患者行全覆膜金屬支架置入止血；1例患者出現(xiàn)嚴(yán)重的頑固性出血，內(nèi)鏡下止血失敗，接受血管造影及動(dòng)脈栓塞治療。無(wú)患者行急診手術(shù)治療，未出現(xiàn)出血引起死亡病例。

3 兩組風(fēng)險(xiǎn)因素比較 兩組單因素分析配對(duì)t檢驗(yàn)顯示：膽總管結(jié)石(P=0.022)、括約肌預(yù)切開(kāi)(P=0.013)、括約肌大切開(kāi)(P=0.001)、鼻膽引流管(P=0.009)、球囊取石(P=0.033)為出血風(fēng)險(xiǎn)因素(P<0.05)；而膽管癌(P=0.055)、SOD(P=0.169)、球囊擴(kuò)張(P=0.076)、網(wǎng)籃取石(P=0.255)、壺腹癌(P=0.063)、壺腹部憩室(P=0.416)不是出血的風(fēng)險(xiǎn)因素(P>0.05)。見(jiàn)表1。

4 對(duì)ERCP術(shù)后出血影響有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素分析 選取單因素分析中P<0.05的因素(膽總管結(jié)石、括約肌預(yù)切開(kāi)、鼻膽引流管、球囊取石、括約肌大切開(kāi))作為潛在危險(xiǎn)因素進(jìn)入多因素分析，多元逐步 Logistic 回歸分析對(duì)ERCP術(shù)后出血影響有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素有：括約肌大切開(kāi)(OR 3.245，95%CI 1.210～8.699)、括約肌預(yù)切開(kāi)(OR 3.957，95%CI 1.395～11.223)、球囊取石 (OR 3.492，95%CI 1.371～8.898)，見(jiàn)表2、3。

表2 多因素分析賦值狀況

表3 多元逐步 Logistic 回歸分析對(duì)ERCP術(shù)后出血影響

討 論

盡管技術(shù)上的提升與改進(jìn)使ERCP術(shù)后并發(fā)癥已明顯減少，但ERCP術(shù)后仍常常出現(xiàn)出血現(xiàn)象，本研究所有ERCP及EST均由2名有經(jīng)驗(yàn)的內(nèi)鏡醫(yī)師完成。在出血組與對(duì)照組間應(yīng)用配對(duì)t檢驗(yàn)顯示膽總管結(jié)石、括約肌預(yù)切開(kāi)、括約肌大切開(kāi)、球囊取石、鼻膽引流管均增加ERCP術(shù)后出血風(fēng)險(xiǎn) (P<0.05)。進(jìn)一步行Logistic回歸分析顯示括約肌大切開(kāi)、括約肌預(yù)切開(kāi)、球囊取石為獨(dú)立的出血危險(xiǎn)因素。

對(duì)于膽總管內(nèi)較大結(jié)石一般EST時(shí)多行大切開(kāi)(大于1cm)以保證結(jié)石順利取出，本研究顯示括約肌大切開(kāi)為增加ERCP術(shù)后出血的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，這與十二指腸乳頭特殊的解剖結(jié)構(gòu)有關(guān)：膽總管的十二指腸壁內(nèi)段上方有十二指腸后動(dòng)脈分支通過(guò)，此動(dòng)脈直徑約l mm。該動(dòng)脈的大分支(約85%)高于十二指腸乳頭開(kāi)口3 cm以上，而其余15%則在乳頭開(kāi)口上l cm附近。若EST切開(kāi)長(zhǎng)度>l cm時(shí)，切斷該血管大分支的概率隨之增大，出血概率亦相應(yīng)增加，一旦切斷此動(dòng)脈大分支，即可能發(fā)生難以控制的大出血。此外，膽胰間隔的長(zhǎng)度約6～12mm。切開(kāi)長(zhǎng)度若超過(guò)這一安全域亦可直接傷及血運(yùn)豐富的胰實(shí)質(zhì)而導(dǎo)致大出血[11]。同時(shí)膽總管結(jié)石合并急性膽管炎可能是另一個(gè)風(fēng)險(xiǎn)因素，在急性炎癥期、十二指腸乳頭及膽總管末端循環(huán)豐富、血運(yùn)增加，一旦實(shí)施括約肌大切開(kāi)，出血等風(fēng)險(xiǎn)可顯著增加[12]。一些出血在術(shù)中并不明顯，但術(shù)后出現(xiàn)遲發(fā)性出血[13]。

經(jīng)胰管括約肌預(yù)切開(kāi)術(shù)是在膽管插管困難時(shí)常用的技術(shù)，最早于1995年被Goff報(bào)道[14]。該技術(shù)是當(dāng)導(dǎo)絲膽管插管困難，調(diào)整切開(kāi)刀方向，沿膽管方向進(jìn)行預(yù)切開(kāi)，打開(kāi)共同通道，從而暴露膽管解剖結(jié)構(gòu)，進(jìn)行膽管插管。本研究顯示括約肌預(yù)切開(kāi)能增加EST術(shù)后出血風(fēng)險(xiǎn)。這可能仍與乳頭處特殊解剖結(jié)構(gòu)有關(guān)，同時(shí)預(yù)切開(kāi)常常難以嚴(yán)格沿11點(diǎn)方向進(jìn)行切開(kāi)，一旦偏向乳頭右側(cè)1點(diǎn)方向，則容易引起出血。實(shí)際上操作者看到切開(kāi)時(shí)發(fā)生出血時(shí)也是此種情形，切口軸向往往發(fā)生偏離[15]。

本研究中，球囊取石在出血組中明顯高于對(duì)照組，多因素分析也提示球囊取石是ERCP術(shù)后出血的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素。在應(yīng)用取石球囊操作過(guò)程中，為防止膽總管下段及乳頭開(kāi)口處仍有小結(jié)石殘留，反復(fù)將未減壓的球囊拽拉出，強(qiáng)力摩擦有造成已行EST的乳頭及壺腹部再次出血的可能[16]，但也大部分出血患者為術(shù)后急性滲血、出血量小，提示在球囊取石過(guò)程中，在乳頭開(kāi)口處將球囊適當(dāng)減壓可減少出血風(fēng)險(xiǎn)。如出血不能自行停止，用球囊在乳頭內(nèi)側(cè)及外側(cè)壓迫可起到較好的效果。這與其他研究相一致[17-20]。本次研究中，38例患者行EST+球囊擴(kuò)張治療，結(jié)果顯示球囊擴(kuò)張與網(wǎng)籃取石均與EST后出血無(wú)關(guān)聯(lián)。事實(shí)上，一些研究顯示，括約肌小切開(kāi)+擴(kuò)張球囊應(yīng)用出血的風(fēng)險(xiǎn)因素較單獨(dú)EST低，提示擴(kuò)張球囊的壓迫有止血作用[20]。

在單因素分析中，ERCP術(shù)后出血與膽總管結(jié)石病有一定的關(guān)系，病史長(zhǎng)、結(jié)石多發(fā)者出血發(fā)生率高，結(jié)石直徑大于1.2cm、反復(fù)碎石取石的患者，發(fā)生率更高?？赡茉蛞环矫媾c結(jié)石發(fā)病率高、行ERCP治療病例數(shù)多有關(guān)。另一方面與結(jié)石長(zhǎng)期壓迫膽管壁，同時(shí)并發(fā)感染，導(dǎo)致膽管壁及其鄰近組織發(fā)生壞死、糜爛。當(dāng)去除結(jié)石后，受壓的膽管壁血管裸露，從而發(fā)生出血有關(guān)[21]。有的出血術(shù)中不明顯，術(shù)后逐漸增多，量較大時(shí)導(dǎo)致失血性休克。但多因素分析中未提示其與出血有關(guān)，可能與本次研究大部分納入病例均為膽總管結(jié)石，在多因素分析中與其他因素相關(guān)性較高有關(guān)。膽總管結(jié)石在進(jìn)一步的研究中，我們也將納入更多合并化膿性膽管炎的膽總管結(jié)石患者進(jìn)行研究。

同樣，單因素分析顯示術(shù)后放置鼻膽管引流增加出血風(fēng)險(xiǎn)，而多因素分析提示無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究部分出血患者為遲發(fā)性，可能與鼻膽引流管摩擦EST切緣焦痂造成其脫落有關(guān)[22]。這其中分患者拔除鼻膽引流管后出血自行停止，但應(yīng)警惕拔除鼻膽引流管后血凝塊堵塞膽管造成急性膽管炎出現(xiàn)[23]。在本次研究中，出血組1例患者在拔除鼻膽管后雖然出血停止，但12h后隨即出現(xiàn)寒戰(zhàn)、發(fā)熱、黃疸等急性膽管炎表現(xiàn)，給予抗感染及再次置入鼻膽管后癥狀才好轉(zhuǎn) 。

綜上所述，除去凝血功能障礙、血小板減少等已知誘因外，ERCP出血可能還與術(shù)中具體操作步驟(括約肌大切開(kāi)、預(yù)切開(kāi)、球囊取石)等因素有關(guān)，預(yù)防或減少ERCP后出血應(yīng)貫穿于手術(shù)全過(guò)程，術(shù)前對(duì)患者全身情況應(yīng)進(jìn)行全面評(píng)估，糾正或改善高危因素；術(shù)中注意規(guī)范操作，發(fā)現(xiàn)出血及時(shí)選擇恰當(dāng)?shù)闹委?；術(shù)后嚴(yán)密監(jiān)測(cè)病情變化，出現(xiàn)出血征象及時(shí)采取止血措施。