經(jīng)皮冠狀動脈介入術后雙聯(lián)抗血小板藥物致表淺輕微出血分析

雙聯(lián)抗血小板治療(DAPT)是冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(冠心病)經(jīng)皮冠狀動脈介入術(PCI)后的標準治療方案。盡管相關指南不斷修訂[1-2]，但有關該方案抗血小板藥物強度、用藥持續(xù)時間、臨床個體化治療方面的意見仍不統(tǒng)一，學者們?nèi)栽谔接懭绾蝺?yōu)化該方案，增加患者的臨床獲益，并減少出血風險。早期研究表明，PCI后根據(jù)血小板功能調(diào)整抗血小板藥物的方案，并沒有減少患者心血管事件的發(fā)生[3]。盡管有學者建議根據(jù)血小板功能以及基因檢測結(jié)果指導P2Y12抑制劑的應用，但近期的指南認為，目前仍無可靠證據(jù)支持這種做法有助于進一步改善患者的臨床結(jié)局，其推薦級別多為Ⅱb類[4-5]。PCI后DAPT最常見的出血表現(xiàn)是表淺輕微出血，在這種情況下，有關血小板功能檢測意義及如何調(diào)整DAPT藥物的報道較少[6]，本文就此問題進行分析。

1 對象與方法

1.1 研究對象

分析2016年6月至2017年12月在周浦醫(yī)院心內(nèi)科因心絞痛、急性冠脈綜合征行PCI的500例患者。所有患者均置入藥物洗脫支架，術后服用阿司匹林100 mg/d，氯吡格雷75 mg/d，觀察表淺輕微出血的發(fā)生率及發(fā)生情況。表淺輕微出血定義為自發(fā)的體表皮膚瘀斑、口腔黏膜瘀斑、鼻黏膜滲血、結(jié)膜下出血。37例患者在PCI后出現(xiàn)表淺輕微出血，設為表淺輕微出血組；另從無表淺輕微出血患者中隨機選取40例作為對照組。

1.2 相關生化指標檢測

所有患者入院后常規(guī)檢測血常規(guī)、血糖、血脂、肝腎功能、腦鈉素等指標。

1.3 血栓彈力圖(TEG)檢測血小板功能

TEG 5000型凝血分析儀與檢測試劑購自美國Haemoscope公司。二磷酸腺苷(ADP)誘導的血小板抑制率(ADP抑制率)用于監(jiān)測氯吡格雷療效，ADP抑制率≤30%提示治療無效、30%～75%提示治療起效、>75%提示治療效果良好；花生四烯酸(AA)誘導的血小板抑制率(AA抑制率)用于監(jiān)測阿司匹林療效，AA抑制率≤50%提示治療無效、50%～75%提示治療起效、>75%提示治療效果良好。

1.4 觀察指標

記錄患者表淺輕微出血的終止情況，阿司匹林和氯吡格雷的調(diào)整劑量、使用時間，心血管事件(包括再發(fā)心絞痛、再發(fā)急性冠脈綜合征、心臟猝死等)的發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計學分析

采用SPSS 19.0軟件進行統(tǒng)計學分析。符合正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標準差表示，非正態(tài)分布的計量資料采用中位數(shù)、四分位間距表示，組間比較采用t檢驗；計數(shù)資料以例和百分數(shù)表示，組間比較采用卡方檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料比較

500例患者中，37例在PCI后出現(xiàn)表淺輕微出血，發(fā)生率為7.4%，患者體質(zhì)量指數(shù)為(21.2±4.3)kg/m2，其中男性23例，平均年齡(73.6±10.2)歲，女性14例，平均年齡(66.3±10.8)歲。表淺輕微出血組與對照組患者冠心病相關危險因素如高血壓、糖尿病、高脂血癥等相當[7]，表淺輕微出血組患者平均年齡較大，體質(zhì)量指數(shù)較低，與對照組比較差異有統(tǒng)計學意義(P均<0.05)，兩組血小板計數(shù)、血紅蛋白、尿素氮、肌酐、尿酸及腦鈉肽的差異無統(tǒng)計學意義。見表1。

注：與對照組相比，(1)P<0.05，(2)P<0.01

2.2 PCI后表淺輕微出血情況、治療及預后

37例表淺輕微出血患者中，肢體瘀斑27例，肢體瘀斑合并腹部瘀斑1例，腹部瘀斑2例，肢體瘀斑合并鼻黏膜滲血2例，鼻黏膜滲血1例，牙齦滲血1例，口腔內(nèi)唇瘀斑1例，結(jié)膜下出血1例，左下肢反復瘀斑伴痰中輕微血絲1例。所有患者出血情況，AA抑制率，ADP抑制率，阿司匹林/氯吡格雷劑量調(diào)整情況見表2。所有患者通過血栓彈力圖檢查，未見阿司匹林、氯吡格雷抵抗，AA、ADP抑制率均在有效范圍內(nèi)。對于表淺輕微出血患者，均給予密切觀察，并進行細致交流，以消除患者顧慮。在PCI后的12個月內(nèi)，患者繼續(xù)采用DAPT方案治療，根據(jù)出血距PCI的時間，首先調(diào)整阿司匹林劑量至50 mg，仍有微小出血者，繼續(xù)減量，必要時在PCI后的6個月內(nèi)停藥。如仍有出血，減少氯吡格雷劑量，可由75 mg/d減為50 mg/d，極端病例可繼續(xù)減量。37例患者中，僅1例患者未調(diào)整雙抗劑量，出血在1個月后消失，無相關心腦血管事件發(fā)生。

表2 PCI后表淺輕微出血調(diào)整雙聯(lián)抗血小板治療藥物病例分析

續(xù)表2 PCI后表淺輕微出血調(diào)整雙聯(lián)抗血小板治療藥物病例分析

注：ADP為二磷酸腺苷，AA為花生四烯酸；ADP抑制率≤30%為治療無效，30%～75%為治療起效，>75%為治療效果良好； AA抑制率≤50%為治療無效，50%～75%為治療起效，>75%為治療效果良好；治療無效為0，治療起效為1，治療效果良好為2

3 討論

PCI后應用DAPT的患者出現(xiàn)出血傾向，以輕微表淺部位出血最多見，本研究中表淺輕微出血的發(fā)生率為7.4%，說明PCI后采用標準DAPT的患者出現(xiàn)表淺輕微出血并不少見，盡管直接危害性不大，但可能會增加患者的心理負擔。

國內(nèi)外均有關于PCI后DAPT方案的指南和建議，但不同指南對DAPT的意見仍有所不同。2016年美國心臟病學會/美國心臟協(xié)會(ACC/AHA)冠心病患者DAPT指南建議：對于PCI后接受DAPT的患者，阿司匹林推薦劑量為每日81 mg(每日服用劑量范圍為75～100 mg)；穩(wěn)定性缺血性心臟病PCI后氯吡格雷至少服用6個月，有高危出血風險的患者3個月后停藥；急性冠脈綜合征PCI后氯吡格雷至少服用12個月，有高危出血風險的患者6個月后停藥[8]。2016年中國經(jīng)皮冠狀動脈介入治療指南中關于PCI后DAPT的建議[9]與美國ACC/AHA指南類似，推薦穩(wěn)定型心絞痛患者PCI后接受6個月DAPT，對于有高危出血風險的患者，可考慮將DAPT縮短在6個月之內(nèi)；對于急性冠脈綜合征患者，推薦長期服用阿司匹林100 mg/d，并加用P2Y12受體拮抗劑治療至少12個月，除非存在禁忌證，如出血風險較高[9]。但指南中對DAPT出血的具體問題講述得不夠詳細。歐洲心臟病學會(ESC)的PCI后抗血小板治療共識對DAPT后出血及干預的界限解釋得最為詳細：對于輕微出血(無需任何藥物干預或進一步評估的出血)，如皮膚瘀點或瘀斑等，建議持續(xù)治療，但應向患者充分溝通，告知DAPT依從性的意義，使其認識到治療對預防心血管事件的重要性；對于小出血(任何需要醫(yī)療照顧但不需住院治療的出血)，建議縮短DAPT的療程；既能減少缺血事件也能減少出血風險的阿司匹林推薦劑量為75～100 mg/d[4]。

不同指南對于PCI后DAPT推薦的核心問題是藥物的使用時間、藥物的種類和劑量及個體化治療。當患者有高危出血風險時，優(yōu)先考慮縮短DAPT時間，其次是調(diào)整DAPT藥物劑量。本研究發(fā)現(xiàn)，PCI后表淺輕微出血患者以肢體首發(fā)瘀斑最為多見，其他如眼球結(jié)膜下出血、鼻黏膜滲血、口腔黏膜及牙齦滲血等較少見，此類患者血栓彈力圖檢測提示AA、ADP抑制率與無出血對照組比較無明顯差異。在本研究中，我們結(jié)合指南、患者臨床診斷、冠狀動脈病變嚴重程度、支架置入情況、PCI后發(fā)生表淺輕微出血時間等因素，決定是否改用單一抗血小板藥物或減少DAPT的藥物劑量；血栓彈力圖的檢測對調(diào)整DAPT 用藥的指導意義有限。

中國冠心病患者PCI后的DAPT采用標準化劑量，每日服用阿司匹林100 mg、氯吡格雷75 mg，1年后改用單一抗血小板藥物；冠心病病情嚴重者、支架置入較多者DAPT的使用時間可延長，但如果治療時間過長，出血風險會增加[9]。中國人整體身高、體質(zhì)量指數(shù)均低于歐美國家人群，相對于AHA/ACC指南中阿司匹林81 mg/d(75～100 mg/d)的推薦劑量[8]和ESC指南中的75～100 mg/d[4]，中國指南中阿司匹林100 mg/d的推薦劑量偏大；而長期采用DAPT的PCI患者也存在對血小板反應的多樣性，這是多種因素共同作用的結(jié)果，CYP2C19基因多態(tài)性只是次要的因素。目前，血小板功能學檢測方法標準不統(tǒng)一[10]，東亞/中國人群中，CYP2C19基因慢代謝型較多，藥物反應的個體差異大[11]，提示需行個體化抗血小板治療[12]。在個體化抗血小板治療中，診療醫(yī)生起了決定性作用。對于PCI后最常見的表淺輕微出血患者，本研究在調(diào)整DAPT藥物的基礎上，謹慎調(diào)整藥物劑量，首先減少阿司匹林的劑量，由100 mg減至75 mg,必要時減為50 mg；若仍有輕微出血，減少氯吡格雷劑量，由75 mg減至50 mg；若出血未終止，則停用阿司匹林，單獨應用氯吡格雷，并根據(jù)出血情況，漸次減少其用量。表淺輕微出血患者一般1～3個月出血終止，極少部分患者的出血為一過性，但也有患者在減少抗血小板藥物后，仍有持續(xù)或反復輕微出血，時間長達12個月以上。其中1例患者反復肢體瘀斑，無支氣管炎病史，但反復咳嗽，痰中帶少量血絲，后減停阿司匹林，并將氯吡格雷減至25 mg隔日1次，輕微出血才終止，隨訪3年，無相關心腦血管事件。

總之，我們在實踐中體會到中國指南標準中阿司匹林100 mg/d的基礎劑量偏大，對于高齡及瘦小患者，氯吡格雷劑量也有待商榷；對于PCI后DAPT藥物改為單一抗血小板藥物的時間，盡可能參照指南用到規(guī)定時間，必要時漸次減量，先減阿司匹林劑量，再減氯吡格雷劑量；必要時可提前改為單一抗血小板藥物，以用氯吡格雷為主，可由75 mg/d減為50 mg/d，極端病例可繼續(xù)減量。本研究為單中心研究，期待有更多的多中心數(shù)據(jù)和證據(jù)，以更好地指導國內(nèi)PCI后DAPT。