新型口服抗凝藥在急性冠狀動脈綜合征及穩(wěn)定型冠心病中的應(yīng)用

齊晨

【摘 要】盡管抗血小板及抗凝治療的臨床治療方案不斷更新，但冠心病患者尤其是急性冠脈綜合征（ACS）患者血栓事件風(fēng)險仍較高。一些多中心隨機對照試驗評估了急性冠狀動脈綜合征和穩(wěn)定型冠心?。⊿CAD）患者使用新型口服抗凝血藥（NOACs）的有效性及安全性。結(jié)果顯示，低劑量的利伐沙班2.5mg 每日兩次，可以減少ACS患者的血栓形成事件和全因死亡率。同時低劑量利伐沙班與阿司林聯(lián)用可降低SCAD的患者發(fā)生血栓事件的風(fēng)險，盡管會以出血事件增加作為代價。

【關(guān)鍵詞】新型口服抗凝藥；急性冠脈綜合征；穩(wěn)定型冠心病

1 新型口服抗凝藥在ACS二級預(yù)防中的臨床試驗

NOACs包括Xa因子抑制劑和直接凝血酶抑制劑，用于多種血栓栓塞性疾病的預(yù)防與治療。目前已經(jīng)上市的藥物主要包括直接凝血酶（Ⅱa）抑制劑和活化凝血因子X（Xa）直接抑制劑兩類，代表藥物為達比加群酯、利伐沙班、阿哌沙班等。新型口服抗凝血藥具有起效快、半衰期短，治療窗廣，波動范圍小，藥物代謝過程穩(wěn)定，無需頻繁實驗室指標監(jiān)測等特點，目前已經(jīng)有多個臨床研究重新評估了NOACs在ACS發(fā)生后的二級預(yù)防作用。

1.1 直接凝血酶抑制劑

1.1.1 希美加群

希美加群是第一種被批準上市的NOAC。2003年的ESTEEM-Ⅱ臨床試驗[1]顯示，ACS后患者希美加群阿司匹林聯(lián)用6個月，與單用阿司匹林比較，全因死亡、心肌梗死、缺血復(fù)發(fā)等臨床終點事件發(fā)生率下降了24%（p=0.036）。與安慰劑組相比無明顯出血風(fēng)險差異。希美加群最終由于嚴重肝功能損害不良反應(yīng)撤市，但它為新型口服抗凝藥在ACS中的應(yīng)用提供了啟示。

1.1.2 達比加群酯

達比加群是目前唯一可用于臨床的口服直接凝血酶抑制劑。REDEEM Ⅱ期試驗[2]研究了ACS后患者達比加群結(jié)合阿司匹林加氯吡格雷雙聯(lián)抗血小板治療的有效性及安全性，該研究將患者隨機分為4種不同達比加群劑量的實驗組。6個月后發(fā)現(xiàn)，大出血及臨床相關(guān)的小出血事件明顯增加，呈顯著的劑量依賴性。除降低D-二聚體濃度外，達比加群未見到明顯療效終點獲益，因此該試驗未進行Ⅲ期臨床研究。

1.2 Xa因子直接抑制劑

1.2.1 阿哌沙班

APPRAISE Ⅱ期試驗[3]評估了1715例近期ACS后患者使用不同劑量的阿哌沙班的療效，所有患者均服用阿司匹林，76%的患者同時服用氯吡格雷。結(jié)果顯示，6個月后阿哌沙班組呈劑量依賴性地增加臨床相關(guān)出血的風(fēng)險，因此兩種高劑量組試驗被提前中斷。與安慰劑相比，阿哌沙班組顯示出減少缺血事件的趨勢，但心血管死亡、心肌梗死及中風(fēng)等終點事件發(fā)生率與安慰劑組相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.51）。在APPRAISE Ⅲ期試驗[4]階段，阿哌沙班組顱內(nèi)出血、致死性出血以及胃腸道嚴重出血風(fēng)險均顯著增加，由于該試驗沒有降低任何缺血事件風(fēng)險，反而增加了所有出血事件的風(fēng)險，試驗被提前終止。

1.2.2 利伐沙班

2009年ATLAS ACS-TIMI46 Ⅱ期試驗[5]共入選3491例近期ACS患者。結(jié)果顯示利伐沙班降低了主要臨床終點事件如死亡、心梗和腦卒中的發(fā)生率。與安慰劑組相比，利伐沙班呈劑量依賴性地增加臨床顯著出血的風(fēng)險。該試驗的結(jié)果提出了如何在保持療效的同時提高利伐沙班安全性的問題。后續(xù)的ATLAS ACS-TIMI51 Ⅲ期研究[6]觀察了較小劑量的利伐沙班（2.5mg、5mg，每日兩次）聯(lián)合阿司匹林的有效性。該研究共納入全世界44個國家766個臨床中心的15526例ACS患者。在13.1個月的平均治療期內(nèi)，利伐沙班組降低了心血管死亡、心梗和腦卒中的風(fēng)險發(fā)生率（p=0.008）。雖然顱內(nèi)出血增加（P=0.009），但是致死性出血風(fēng)險未增加（P=0.66）。利伐沙班5mg每日兩次組相比2.5mg每日兩次組并沒有獲得更好的臨床獲益。2017年的GEMINI-ACS-2臨床試驗[7]對比了近期ACS的患者在口服1種P2Y12受體拮抗劑的基礎(chǔ)上，聯(lián)合應(yīng)用利伐沙班2.5mg 每日2次或阿司匹林100mg 每日1次的效果和出血風(fēng)險，試驗結(jié)果顯示利伐沙班組與阿司匹林組出血風(fēng)險相當，心肌梗死、卒中、全因死亡、心血管死亡、支架內(nèi)血栓形成等風(fēng)險均無顯著差異。2012年歐洲心臟病學(xué)會年會（ESC）的STEMI指南首次推薦在口服阿司匹林和氯吡格雷抗血小板且出血風(fēng)險低的患者中可以考慮使用小劑量（2.5mg每日兩次）利伐沙班（Ⅱb-B）。

2 新型口服抗凝藥在穩(wěn)定型冠心病二級預(yù)防中的臨床研究

2017年公布在ESC的COMPASS Ⅲ期臨床試驗[8]首次評價了SCAD患者在阿司匹林基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用利伐沙班進行心血管疾病二級預(yù)防治療的有效性及安全性。研究共納入了納入30余個國家共 24824例SCAD患者，隨機分成3組（單用阿司匹林100mg每日1次、單用利伐沙班5mg每日2次、利伐沙班2.5mg 每日2次聯(lián)合阿司匹林100mg 每日1次）。由于到達了療效終點，該試驗提前一年終止。與單用阿司匹林相比，聯(lián)合治療組降低了心血管死亡、心梗、腦卒中風(fēng)險。單用利伐沙班治療并沒有比單用阿司匹林顯示出更好的臨床效果。聯(lián)合治療組和利伐沙班組與阿司匹林組相比，出血發(fā)生率都有所升高，主要是胃腸道出血事件，但致死性出血及顱內(nèi)發(fā)生率并沒顯著升高。2018年8月，歐盟委員會根據(jù)COMPASS研究的結(jié)果，正式批準了利伐沙班治療冠狀動脈疾?。–AD）/外周動脈疾?。≒AD）新適應(yīng)證：利伐沙班2.5mg每日2次聯(lián)合阿司匹林用于成人穩(wěn)定性冠狀動脈疾病或者外周動脈疾病，以降低主要心血管事件（卒中、心血管死亡和心肌梗死）風(fēng)險。2018年10月12日，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）也批準了此適應(yīng)證。

3 總結(jié)

近幾年NOACs在冠心病二級預(yù)防領(lǐng)域研究進展很快，NOACs與抗血小板藥物的組合已經(jīng)在幾個大型臨床試驗中進行了研究。目前證據(jù)表明，ACS之后在抗血小板治療基礎(chǔ)之上使用新型口服抗凝藥會降低復(fù)發(fā)性缺血事件如心肌梗死、卒中的發(fā)生率，但會以不同程度的出血風(fēng)險增加為代價。最新的證據(jù)表明較低劑量的利伐沙班與單一抗血小板藥阿司匹林治療相結(jié)合在穩(wěn)定型冠心病治療中可能是相對有效的，但是必須與出血風(fēng)險的增加進行權(quán)衡。仍然需要進一步的研究來評估低劑量的利伐沙班與雙聯(lián)抗血小板治療的有效性和安全性，以及制定冠心病患者個體化的治療方案。

（通訊作者：何青）

參考文獻

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