二甲雙胍的藥理作用研究進(jìn)展

楊 洛，郝亞榮

(武漢大學(xué)人民醫(yī)院老年病科，武漢 430060)

二甲雙胍是目前全球應(yīng)用最廣泛的口服降糖藥之一，其歷史可追溯到中世紀(jì)人們使用一種植物——山羊豆緩解糖尿病患者的多尿作用。二甲雙胍最初于1922年合成，但直到1950年才在歐洲被批準(zhǔn)用于治療糖尿病。2012年，二甲雙胍被美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)與歐洲糖尿病研究協(xié)會(huì)的專家聯(lián)合推薦為治療2型糖尿病的一線首選藥物[1]。英國(guó)前瞻性糖尿病研究顯示，二甲雙胍是減少2型糖尿病患者大血管并發(fā)癥的唯一口服降血糖藥[2]。二甲雙胍在我國(guó)有20多年的臨床應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)，中華醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌學(xué)分會(huì)組織多位臨床專家、藥學(xué)專家制訂并發(fā)布了《二甲雙胍臨床應(yīng)用專家共識(shí)》[3]，用以指導(dǎo)中國(guó)的臨床醫(yī)師和患者正確認(rèn)識(shí)、合理使用二甲雙胍。研究表明除降糖作用外，二甲雙胍還能對(duì)抗癌癥、調(diào)節(jié)免疫功能、改善多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome，PCOS)及與年齡有關(guān)的疾病[4-7]，即二甲雙胍可以減輕這些疾病患者的相關(guān)癥狀，并減少動(dòng)物和細(xì)胞模型中的疾病表型?，F(xiàn)就二甲雙胍的藥理作用研究進(jìn)展予以綜述。

1 降糖作用

二甲雙胍通?？诜o藥，在腎臟中以原形從尿液中清除，肝臟是其經(jīng)典作用部位，口服給藥后通過腸道吸收進(jìn)入血液循環(huán)，因?yàn)殚T靜脈循環(huán)的藥物水平高于全身循環(huán)，故肝臟能接觸到較其他器官更高水平的藥物。二甲雙胍的降糖原理包括：①提高胰島素敏感性；②減少肝糖輸出；③激活胰高血糖素樣肽1促進(jìn)葡萄糖依賴性胰島素的分泌，從而改善血糖；④可通過調(diào)節(jié)腸道微生物促進(jìn)降糖作用。Bauer等[8]證明，二甲雙胍可以調(diào)節(jié)腸道微生物的組成，增加小腸上段乳酸菌的數(shù)量，進(jìn)而增加小腸黏膜上鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)載體1的表達(dá)；鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)載體1不但能促進(jìn)小腸對(duì)葡萄糖的吸收，還可以促進(jìn)胰高血糖素樣肽1的分泌和釋放，從而調(diào)節(jié)肝臟中葡萄糖的合成，維持機(jī)體血糖水平的穩(wěn)定。Wu等[9]在一項(xiàng)雙盲研究中將接受過2型糖尿病治療的患者隨機(jī)分為安慰劑組或二甲雙胍組，結(jié)果表明二甲雙胍對(duì)腸道微生物群有很強(qiáng)的影響。同時(shí)他們還發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍影響了來(lái)自兩個(gè)不同門細(xì)菌的蛋白編碼基因，這些基因大部分編碼金屬蛋白或金屬轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，故其結(jié)果支持腸道菌群改變介導(dǎo)了二甲雙胍抗糖尿病作用的觀點(diǎn)。

二甲雙胍憑借其卓越的控糖療效和良好的安全性而廣泛應(yīng)用于臨床。有研究人員通過對(duì)48項(xiàng)觀察性和干預(yù)性研究進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病患者對(duì)二甲雙胍接受度很低，30%的患者并未按照要求服藥，與二肽基肽酶4抑制劑、磺脲類等藥物相比，其依從性最低[10]。故推測(cè)，某些藥物的服用依從性較低可能與藥物不良反應(yīng)相關(guān)。二甲雙胍常見的不良反應(yīng)為胃腸道反應(yīng)，多數(shù)患者隨治療時(shí)間的延長(zhǎng)可逐漸耐受或癥狀消失。雖然二甲雙胍不被肝臟代謝，不與蛋白質(zhì)結(jié)合，并以原形被腎臟迅速消除，無(wú)肝腎毒性，但肝腎功能受損會(huì)增加乳酸酸中毒的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

因此，大多數(shù)指南不提倡將二甲雙胍用于中度至重度慢性腎臟病患者。二甲雙胍與乳酸代謝有多種聯(lián)系，包括通過糖異生作用抑制乳酸轉(zhuǎn)化、干擾線粒體電子傳遞鏈復(fù)合體的功能、阻止丙酮酸氧化進(jìn)入三羧酸循環(huán)從而導(dǎo)致丙酮酸轉(zhuǎn)化成乳酸等。但有研究顯示，二甲雙胍與乳酸酸中毒相關(guān)性被夸大了[11]。2016年，歐洲藥品局和美國(guó)食品藥品管理局取消了二甲雙胍在慢性腎臟病3a和3b階段中的限制。Lalau等[12]對(duì)二甲雙胍的安全性和有效性進(jìn)行前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，只要根據(jù)腎功能調(diào)整好治療劑量，中度至重度慢性腎臟病患者采用二甲雙胍治療是安全有效的。

2 降糖外作用

作為一種安全有效的降糖劑，全世界數(shù)億人普遍使用二甲雙胍來(lái)治療2型糖尿病。其廣泛應(yīng)用，使得有大量的流行病學(xué)數(shù)據(jù)可用于了解二甲雙胍如何影響其他疾病狀態(tài)。其中，最受關(guān)注的為服用二甲雙胍與改善癌癥預(yù)后，降低癌癥發(fā)病率、降低多種類型腫瘤死亡率的相關(guān)作用。同時(shí)，二甲雙胍在免疫、延緩衰老和PCOS中的作用也被重視。

2.1抗腫瘤方面的作用 自2005年起，二甲雙胍對(duì)腫瘤的影響已成為熱門話題。一項(xiàng)關(guān)于2型糖尿病患者接受二甲雙胍治療后腫瘤發(fā)生率的大型病例對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍治療與癌癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低有關(guān)，且二甲雙胍的保護(hù)效應(yīng)隨使用時(shí)間的延長(zhǎng)和次數(shù)增加呈增強(qiáng)趨勢(shì)[13]。臨床研究顯示，二甲雙胍治療能顯著降低糖尿病患者癌癥的總體發(fā)病率和死亡率[6]。最初認(rèn)為，二甲雙胍通過改善患者的血糖和胰島素抵抗，降低合并腫瘤糖尿病患者的死亡率。隨著研究的深入，大量的體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)表明二甲雙胍能通過多種機(jī)制抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)[14-17]。

2.1.1激活A(yù)MP活化的蛋白激酶(AMP-activated protein kinase，AMPK)和抑制胰島素樣生長(zhǎng)因子通路 AMPK是細(xì)胞內(nèi)能量狀態(tài)的主要傳感器和調(diào)控器，在介導(dǎo)二甲雙胍的抑癌效應(yīng)中起重要作用。①激活A(yù)MPK可觸發(fā)p53和unc-51樣激酶，進(jìn)而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、細(xì)胞周期阻滯和自噬等相關(guān)抗癌機(jī)制。②肝激酶B1是AMPK的主要上游激酶，在通路中磷酸化蘇氨酸172，是腫瘤抑制因子。目前，已在許多類型的癌癥中發(fā)現(xiàn)肝激酶B1的突變或缺失。雖然肝激酶B1不是被二甲雙胍直接激活，但它是AMPK達(dá)到最大活化程度所必需。因此，二甲雙胍的抗增殖作用在缺乏肝激酶B1的腫瘤細(xì)胞中減弱。此外，有文獻(xiàn)報(bào)道二甲雙胍可誘導(dǎo)肝激酶B1的胞質(zhì)易位，增強(qiáng)AMPK的活化[14]。③AMPK通過抑制結(jié)節(jié)性硬化復(fù)合物2 抑制磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B/哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白通路，而哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白是調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)翻譯和細(xì)胞周期進(jìn)程的重要蛋白激酶[18]。④癌癥特異性MAGE-A3/6-TRIM28 泛素連接酶復(fù)合物的泛素化能解除AMPK對(duì)癌細(xì)胞的調(diào)控[19]。且AMPK抑制會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞自噬、哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白信號(hào)激活和二甲雙胍敏感的抑制[20]。⑤DNA去甲基化酶中的甲基胞嘧啶雙加氧酶2蛋白可以催化 5-甲基胞嘧啶轉(zhuǎn)化為5-羥甲基胞嘧啶，在癌細(xì)胞中5-羥甲基胞嘧啶水平的下降可作為評(píng)價(jià)癌癥惡性程度的標(biāo)準(zhǔn)。中國(guó)科學(xué)家首次發(fā)現(xiàn)了二甲雙胍通過激活A(yù)MPK，并磷酸化下游的甲基胞嘧啶雙加氧酶2，通過增強(qiáng)甲基胞嘧啶雙加氧酶2及其產(chǎn)物5-羥甲基胞嘧啶的穩(wěn)定性來(lái)抑制腫瘤的生長(zhǎng)，且二甲雙胍的抑癌作用明顯依賴甲基胞嘧啶雙加氧酶2的存在[17]。

胰島素能通過結(jié)合胰島素受體和胰島素樣生長(zhǎng)因子受體，促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)，胰島素樣生長(zhǎng)因子受體1的下游激活包括磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B/哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白和促分裂原活化的蛋白激酶/胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶通路，兩者均與細(xì)胞增殖和腫瘤促進(jìn)有關(guān)[20-21]。同時(shí)，胰島素樣生長(zhǎng)因子的增加也會(huì)促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的有絲分裂。二甲雙胍可以通過改善胰島素抵抗下調(diào)胰島素、胰島素受體、胰島素樣生長(zhǎng)因子受體1來(lái)抑制腫瘤。

2.1.2抑制線粒體呼吸功能和天冬氨酸的合成 二甲雙胍可通過抑制α磷酸甘油穿梭來(lái)抑制線粒體的呼吸作用[16]。體外生化研究表明，二甲雙胍直接抑制線粒體復(fù)合物Ⅰ(還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸脫氫酶)也可導(dǎo)致線粒體呼吸減少[22]。細(xì)胞培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍導(dǎo)致葡萄糖消耗增加，乳酸產(chǎn)量增加，線粒體葡萄糖氧化減少[23]。線粒體復(fù)合物Ⅰ作為二甲雙胍在癌癥中的重要靶點(diǎn)，有研究者通過培養(yǎng)具有二甲雙胍抵抗的復(fù)合體Ⅰ酵母類似物細(xì)胞發(fā)現(xiàn)，移植瘤中二甲雙胍的抑癌作用被抑制[24]。此外，其他線粒體復(fù)合物Ⅰ抑制劑也表現(xiàn)出抗腫瘤的功效[25]。這些數(shù)據(jù)均支持了二甲雙胍抑制線粒體復(fù)合物Ⅰ，從而抑制線粒體呼吸這一機(jī)制在其抗腫瘤效應(yīng)中的重要作用。

癌細(xì)胞在腫瘤中的增殖速度較標(biāo)準(zhǔn)培養(yǎng)條件下慢，表明體內(nèi)代謝可能會(huì)限制體內(nèi)的細(xì)胞增殖。天冬氨酸是血液中水平最低的氨基酸之一，對(duì)細(xì)胞DNA的合成和供能至關(guān)重要。在缺氧條件下，天冬氨酸合成受阻可以限制癌細(xì)胞增殖。研究顯示，二甲雙胍可通過自主抑制癌細(xì)胞線粒體復(fù)合物Ⅰ來(lái)抑制天冬氨酸的合成。二甲雙胍的抗癌活性與天冬氨酸水平的降低相對(duì)應(yīng)，提示二甲雙胍可能通過天冬氨酸的限制抑制腫瘤的生長(zhǎng)[15]。為驗(yàn)證這一點(diǎn)，Sullivan等[26]將含有豚鼠天冬酰胺酶1的143 B細(xì)胞植入純合子無(wú)胸腺裸鼠體內(nèi)，當(dāng)腫瘤達(dá)到45 mm3時(shí)，用二甲雙胍治療小鼠。結(jié)果顯示，二甲雙胍能夠抑制雜合子正常對(duì)照組腫瘤的生長(zhǎng)，而對(duì)豚鼠天冬酰胺酶1表達(dá)的實(shí)驗(yàn)組小鼠腫瘤生長(zhǎng)無(wú)影響。這些數(shù)據(jù)支持了，二甲雙胍可通過加劇內(nèi)源性天冬氨酸限制來(lái)抑制腫瘤生長(zhǎng)的假說。但在荷蘭進(jìn)行的一項(xiàng)雙盲、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，增加常規(guī)糖尿病治療劑量的二甲雙胍，并沒有改善吉西他濱和厄洛替尼治療晚期胰腺癌的效果[27]。Davidson等[28]研究發(fā)現(xiàn)，胰腺癌細(xì)胞能夠分解細(xì)胞外蛋白質(zhì)來(lái)提供天冬氨酸，這解釋了二甲雙胍在胰腺癌中不起作用的原因。

2.1.3調(diào)控腫瘤相關(guān)的微RNAs(microRNAs，miRNAs) miRNAs是一種保守的小非編碼RNA，通過靶向多個(gè)分子參與基因表達(dá)的調(diào)控。早期研究表明，miRNAs在不同腫瘤組織和癌細(xì)胞株中的表達(dá)有明顯變化，而這種變化幾乎涉及所有的生物過程，包括細(xì)胞的存活、凋亡、增殖、侵襲、遷移、分化、耐藥和血管生成[29]。越來(lái)越多的證據(jù)表明，miRNAs失調(diào)是癌癥、自身免疫性疾病等多種病理狀態(tài)的生物標(biāo)志，miRNAs在腫瘤發(fā)生的不同階段發(fā)揮著致癌基因或抑癌基因的作用[30-32]。

研究數(shù)據(jù)表明，二甲雙胍能夠影響2型糖尿病受試者的miRNAs譜[33]。其抗癌作用可通過直接調(diào)控miRNAs，從而進(jìn)一步調(diào)控代謝或原癌途徑中的幾個(gè)下游基因來(lái)實(shí)現(xiàn)。因此，這些miRNAs是二甲雙胍治療癌癥的潛在治療靶點(diǎn)?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)的與二甲雙胍抗腫瘤作用有關(guān)的miRNAs有20多種，且數(shù)字還在不斷增長(zhǎng)中。二甲雙胍通過調(diào)控miRNAs抑制惡性腫瘤的機(jī)制包括：①調(diào)控細(xì)胞周期蛋白的表達(dá)，抑制腫瘤細(xì)胞的增殖；②促進(jìn)胱天蛋白酶3表達(dá)及抑制抗凋亡因子Bcl-2表達(dá)，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡；③削弱腫瘤細(xì)胞的侵襲遷移能力；④抑制腫瘤干細(xì)胞增殖和間充質(zhì)轉(zhuǎn)化；⑤下調(diào)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子表達(dá)，抑制腫瘤血管形成；⑥減少有氧糖酵解的關(guān)鍵調(diào)節(jié)蛋白。

2.2在免疫調(diào)節(jié)中的作用 目前，尚不認(rèn)為給藥后的免疫缺陷或自身免疫增強(qiáng)是藥物的不良反應(yīng)。雖然還沒有研究證明二甲雙胍對(duì)免疫功能的影響，但實(shí)驗(yàn)室研究為二甲雙胍的各種免疫調(diào)節(jié)作用提供了大量證據(jù)[34-38]。Blagih等[34]的研究表明，AMPK依賴的代謝穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)是T細(xì)胞介導(dǎo)的適應(yīng)性免疫的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。雖然二甲雙胍能夠影響免疫系統(tǒng)的部分細(xì)胞系的能量代謝，從而影響免疫功能，但尚不清楚哪些免疫細(xì)胞亞群受藥物的影響最大。腫瘤免疫學(xué)的結(jié)果提供了由于二甲雙胍暴露而增強(qiáng)免疫功能的例子[36]，而在其他情況(肺結(jié)核和多發(fā)性硬化癥)下的研究提示抗炎作用[38-39]。

Eikawa等[36]比較了二甲雙胍作為一種抗腫瘤藥物對(duì)完整和免疫缺陷小鼠的療效，結(jié)果顯示該藥物在具有功能性免疫系統(tǒng)小鼠體內(nèi)的抗腫瘤活性顯著提高，其中二甲雙胍以AMPK依賴的方式增加CD8陽(yáng)性腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞的數(shù)量。在實(shí)驗(yàn)室模型中，二甲雙胍對(duì)免疫的影響是通過增強(qiáng)抗腫瘤疫苗的效力來(lái)實(shí)現(xiàn)的，并對(duì)宿主生存期的延長(zhǎng)有顯著影響[40]。Moiseeva等[37]實(shí)驗(yàn)表明，二甲雙胍可以抑制與衰老相關(guān)的炎癥；且體內(nèi)和體外模型也有表明，二甲雙胍能抑制癌癥相關(guān)炎癥[41]。在這兩種情況下，核因子κB激活被抑制，炎癥細(xì)胞因子的分泌減少，但二甲雙胍抑制核因子κB的確切分子靶點(diǎn)仍有待確定。雖然模型系統(tǒng)中已觀察到二甲雙胍抑制真菌感染的天然免疫反應(yīng)[35]，但該觀察的臨床相關(guān)性仍有待確定。

在多發(fā)性硬化癥中，二甲雙胍可以減輕中樞神經(jīng)系統(tǒng)的炎癥并改善疾病的預(yù)后[38]。同時(shí)，其還通過增加AMPK表達(dá)影響CD T細(xì)胞代謝和B細(xì)胞分化，從而降低自身免疫，改善系統(tǒng)性狼瘡、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等自身免疫性疾病。此外，二甲雙胍還可以減少與肺結(jié)核有關(guān)的炎癥[42]，但其對(duì)宿主和分枝桿菌的影響還需進(jìn)一步闡明?？梢?，二甲雙胍參與了調(diào)節(jié)系統(tǒng)自身免疫性疾病的重要免疫病理機(jī)制，如輔助性T細(xì)胞17/調(diào)節(jié)性T細(xì)胞平衡、生發(fā)中心形成、自身抗體生成、巨噬細(xì)胞極化、細(xì)胞因子合成、中性粒細(xì)胞胞外誘捕網(wǎng)釋放、骨或細(xì)胞外基質(zhì)重構(gòu)等[7]。這些機(jī)制均能夠促進(jìn)二甲雙胍的抗衰老和抗癌作用。

2.3在延緩衰老中的作用 衰老是指生物功能隨著時(shí)間增加而衰退，其特征包括基因組不穩(wěn)定、端粒損耗、表觀遺傳改變、蛋白質(zhì)平衡喪失、營(yíng)養(yǎng)敏感失調(diào)、線粒體功能障礙、細(xì)胞衰老、干細(xì)胞衰竭和細(xì)胞間通信改變[43]。目前，人口老齡化已經(jīng)成為發(fā)達(dá)和發(fā)展中國(guó)家面臨的巨大挑戰(zhàn)和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。2016年，美國(guó)第一項(xiàng)臨床試驗(yàn)——用二甲雙胍抗衰老的研究獲得食品藥品管理局批準(zhǔn)[4]。二甲雙胍被認(rèn)為是一種很有希望的保護(hù)劑，其能有效緩解各種功能障礙，包括心血管疾病、癌癥和認(rèn)知能力下降，并減少老年糖尿病患者的死亡人數(shù)。此外，二甲雙胍對(duì)延長(zhǎng)壽命的影響已在動(dòng)物模型中得到證實(shí)，包括蠕蟲和老鼠。目前已達(dá)成共識(shí)，二甲雙胍可靶向與衰老密切相關(guān)的多種細(xì)胞信號(hào)通路，如炎癥、細(xì)胞存活、應(yīng)激防御、自噬和蛋白質(zhì)合成[4]。二甲雙胍介導(dǎo)壽命延長(zhǎng)的一個(gè)公認(rèn)的機(jī)制是它能夠通過刺激細(xì)胞中的主要能量傳感器AMPK來(lái)模擬飲食限制的影響，以減少能量消耗過程。

生物體內(nèi)的新陳代謝產(chǎn)生活性氧。雖然正常水平的活性氧類是多種信號(hào)通路的調(diào)節(jié)因子，但其過量積累可能會(huì)造成生物大分子損傷和細(xì)胞毒性。核因子E2相關(guān)因子2對(duì)調(diào)節(jié)許多抗氧化反應(yīng)至關(guān)重要，這種作用是通過核因子E2相關(guān)因子2與靶基因啟動(dòng)子區(qū)域的抗氧化反應(yīng)元件結(jié)合而產(chǎn)生。核因子E2相關(guān)因子2-抗氧化物反應(yīng)原件活性受損不僅出現(xiàn)在生理衰老中，還存在于早衰癥中。在線蟲中，SKN-1(skinhead-1)(脊椎動(dòng)物同源物為核因子E2相關(guān)因子2)參與了二甲雙胍的作用機(jī)制[44]。Fang等[45]研究發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)時(shí)間低劑量的二甲雙胍處理，可延緩人類成纖維細(xì)胞和間充質(zhì)干細(xì)胞的衰老。同時(shí)還發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍可升高抗氧化轉(zhuǎn)錄因子核因子E2相關(guān)因子2的轉(zhuǎn)錄活性和上調(diào)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)谷胱甘肽過氧化物酶7的表達(dá)，從而維持內(nèi)質(zhì)網(wǎng)蛋白質(zhì)的氧化折疊和氧化還原穩(wěn)態(tài)。

2.4在PCOS中的作用 PCOS影響了5%～13%的育齡婦女[46]，使其有較高的不良妊娠風(fēng)險(xiǎn)，并有可能導(dǎo)致子宮內(nèi)環(huán)境改變。PCOS患者機(jī)體存在高雄激素血癥、高胰島素血癥、糖耐量異常，并表現(xiàn)為肥胖、月經(jīng)稀發(fā)、慢性無(wú)排卵、多毛和卵巢多囊性增大等。而胰島素抵抗和高雄激素是復(fù)雜病因的中心，影響著代謝和生殖。一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究表明，在PCOS母親的后代中，畸形、代謝綜合征、肥胖和晚期住院的發(fā)生率增加[47]。同時(shí)，二甲雙胍也越來(lái)越多地應(yīng)用于PCOS、妊娠糖尿病、2型糖尿病和最近肥胖的孕婦中，并被建議在PCOS母親妊娠期間使用以降低相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[5]。但二甲雙胍對(duì)PCOS患者長(zhǎng)期療效的研究尚不充分。Yang等[48]進(jìn)行了一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究旨在評(píng)估用二甲雙胍治療24個(gè)月以上對(duì)PCOS患者月經(jīng)、激素和代謝譜的影響。結(jié)果表明，二甲雙胍治療24個(gè)月可以改善超重和體重正常PCOS婦女的月經(jīng)周期和大多數(shù)激素水平，大多數(shù)指標(biāo)在治療6個(gè)月后達(dá)到最佳狀態(tài)。

此外，二甲雙胍能通過胎盤并存在于臍帶血中，而其致畸性尚未有報(bào)道。由于研究設(shè)計(jì)的局限性，二甲雙胍的長(zhǎng)期健康影響仍不確定。只有少數(shù)研究描述了子宮內(nèi)二甲雙胍暴露對(duì)PCOS母親后代健康的影響。一項(xiàng)非隨機(jī)研究顯示，與美國(guó)嬰兒的標(biāo)準(zhǔn)數(shù)據(jù)相比，18個(gè)月前接觸二甲雙胍兒童的生長(zhǎng)沒有任何偏差[49]。然而，在Hanem等[50]對(duì)兩項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行的隨訪研究中發(fā)現(xiàn)，妊娠期間接受二甲雙胍治療的PCOS母親的后代體質(zhì)指數(shù)較高，4歲時(shí)超重/肥胖患病率增加。因此，二甲雙胍暴露對(duì)PCOS母親后代代謝健康情況的影響還需更多的研究證實(shí)。

3 小 結(jié)

二甲雙胍作為安全有效的2型糖尿病核心藥物，在臨床應(yīng)用廣泛。隨著對(duì)其療效和作用機(jī)制研究的深入，已發(fā)現(xiàn)二甲雙胍除降低血糖、改善胰島素抵抗外，還具有抗氧化、抗炎、影響免疫系統(tǒng)、調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖凋亡的作用，其適應(yīng)證也拓展到其他疾病(腫瘤、自身免疫性疾病、PCOS等)領(lǐng)域，并給人類帶來(lái)有益影響。未來(lái)還需要大量的臨床試驗(yàn)觀察和評(píng)估二甲雙胍除降糖作用外的多種效應(yīng)。相信隨著研究的深入，二甲雙胍的臨床適應(yīng)證將會(huì)進(jìn)一步擴(kuò)展。