兒童遺尿癥診治進(jìn)展

袁 慧,丁桂霞

(南京醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院腎內(nèi)科,南京 210008)

遺尿癥源自希臘詞語“Enourein”，指與個(gè)人年齡或成熟程度不相符的，在睡眠期間不能自主醒來排尿，睡眠中將尿液排出的行為。世界衛(wèi)生組織兒童和青少年心理行為障礙分類(第10版)和美國精神疾病診斷和統(tǒng)計(jì)手冊(第5版)將遺尿定義為兒童(年齡>5歲)排除器質(zhì)性疾病，仍有尿床[1-2]。美國精神疾病診斷和統(tǒng)計(jì)手冊(第5版)對遺尿癥的定義更具臨床意義，指每周2次尿床，且至少連續(xù)3個(gè)月或嚴(yán)重?fù)p害社交、學(xué)業(yè)(職業(yè))等其他領(lǐng)域的功能，排除使用利尿劑、抗精神病藥等藥物引起尿失禁或意識喪失等情況[2]。國際小兒尿控協(xié)會推薦的遺尿癥定義是年齡>5歲，每月≥1次夜間不自主漏尿，且持續(xù)時(shí)間>3個(gè)月[3]。中國兒童遺尿管理協(xié)作組采用精神疾病診斷和統(tǒng)計(jì)手冊(第5版)將兒童遺尿癥定義為年齡>5歲，平均每周≥2次夜間不自主漏尿，并且持續(xù)>3個(gè)月[4]。國際小兒尿控協(xié)會根據(jù)是否伴有下尿路癥狀(lower urinary tract symptom，LUTS) 將遺尿癥分為單癥狀性遺尿癥(monosymptomatic nocturnal enuresis，MNE)和非單癥狀性遺尿癥(non-monosymptomatic nocturnal enuresis，NMNE)[5]。此外，還可根據(jù)患兒有無6個(gè)月以上不尿床期，將遺尿癥分為原發(fā)性遺尿癥(primary nocturnal enuresis，PNE)和繼發(fā)性遺尿癥[6]?，F(xiàn)對兒童遺尿癥診治的研究進(jìn)展予以綜述。

1 流行病學(xué)及病因

遺尿癥常見于學(xué)齡兒童。據(jù)統(tǒng)計(jì)，約有16%的5歲兒童、10%的7歲兒童和5%的11～12歲兒童患有遺尿癥[7]。遺尿癥男女比例為1.5～2∶1，隨著年齡的增長，每年發(fā)病率自發(fā)減少12%～15%，若不給予治療有0.5%～2%患兒的遺尿癥狀可持續(xù)至成年[7-8]。

遺尿癥的病因可能涉及遺傳、生理和心理因素。如果父母一方幼時(shí)遺尿，孩子遺尿的風(fēng)險(xiǎn)為43%；如果父母雙方均有遺尿，則孩子遺尿風(fēng)險(xiǎn)高達(dá)77%[9]。研究表明，大多數(shù)遺尿癥與常染色體顯性遺傳有關(guān)，只有1/3的病例散發(fā)，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)第12號、第13號和第22號染色體上的某些位點(diǎn)與遺尿癥的遺傳性有關(guān)[10]。與遺尿癥相關(guān)的生理因素可能涉及激素分泌水平及神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育方面，如夜間多尿可能與精氨酸升壓素(arginine vasopressin，AVP)水平降低以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)對低尿滲透壓反應(yīng)較小有關(guān)。對血漿AVP水平的研究發(fā)現(xiàn)，23：00～04：00期間，夜尿增多組AVP水平較正常對照組顯著降低，提示夜間多尿可能繼發(fā)于抗利尿激素的晝夜節(jié)律紊亂[11]。

關(guān)于兒童夜間功能性膀胱容量縮小是否為遺尿癥的病因尚存在爭議。心理因素一直是影響遺尿癥發(fā)病的重要因素，同時(shí)，遺尿癥患兒的神經(jīng)精神并發(fā)癥也較常見。此外，阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征、肥胖以及與父母共同睡眠也與遺尿癥發(fā)病率高有關(guān)[9,12-13]。

2 診 斷

遺尿癥患者應(yīng)該接受詳細(xì)的初步評估，包括病史采集、體格檢查和輔助檢查等,以指導(dǎo)臨床治療方案的選擇。病史采集及排尿日記對遺尿癥的診斷十分重要，然而其主觀性較強(qiáng)，影響對病情嚴(yán)重程度、遺尿類型等方面的判斷，導(dǎo)致不準(zhǔn)確的診斷及治療，因此測量血漿AVP水平對診斷、治療及預(yù)后具有重要意義。

2.1病史采集 詳細(xì)的病史采集是診斷遺尿癥的關(guān)鍵步驟，其主要通過詢問患兒監(jiān)護(hù)人,具有較強(qiáng)的主觀性。醫(yī)務(wù)工作者應(yīng)詢問患兒日常飲食飲水習(xí)慣(包括飲水次數(shù)、飲水量、時(shí)間點(diǎn)等)、排尿排便習(xí)慣(鑒別有無尿頻、多尿、便秘等)、遺尿特點(diǎn)(包括有無LUTS、膀胱功能障礙等)、合并癥(如注意力缺陷多動(dòng)障礙、睡眠障礙等)、社交情況。根據(jù)病史可了解癥狀嚴(yán)重程度，全面掌握患兒病情，協(xié)助制訂治療方案。

2.2體格檢查 詳細(xì)的體格檢查是診斷遺尿癥所必需的，可協(xié)助臨床醫(yī)師排除解剖學(xué)或神經(jīng)源性等原因，包括一般檢查(血壓、體重及身高)、外生殖器檢查(有無尿道下裂、包莖)、腰骶椎檢查(有無皮膚凹陷、多毛、骶骨發(fā)育不良)、簡單的神經(jīng)系統(tǒng)檢查(包括肌力、肌張力等)。腹部觸診有助于發(fā)現(xiàn)直腸團(tuán)塊和巨大膀胱。

2.3輔助檢查 輔助檢查是兒童遺尿癥診斷的重要步驟，可協(xié)助臨床醫(yī)師判斷患兒病情，排除可能引起遺尿的其他疾病，指導(dǎo)相關(guān)臨床治療，現(xiàn)常用的主要輔助檢查包括實(shí)驗(yàn)室檢查、超聲檢查、尿動(dòng)力學(xué)檢查和其他輔助檢查等。

2.3.1實(shí)驗(yàn)室檢查 所有遺尿的初診兒童都應(yīng)完善血常規(guī)、血生化、尿常規(guī)檢查，以排除糖尿病、腎臟疾病、尿崩癥、泌尿系感染等引起的遺尿。AVP缺乏與夜間尿床(特別是前半夜)有明顯相關(guān)性，血漿AVP水平可用于診斷、指導(dǎo)治療及預(yù)后[14]。但由于AVP的不穩(wěn)定性和血漿半衰期非常短，實(shí)驗(yàn)室很難準(zhǔn)確測量[15]。和肽素是由39個(gè)氨基酸組成的糖肽，是AVP合成過程中的裂解產(chǎn)物，可反映體內(nèi)AVP水平，隨AVP水平的變化而變化，在基礎(chǔ)狀態(tài)下穩(wěn)定，實(shí)驗(yàn)室容易測得，并且在遺尿癥嚴(yán)重程度方面有更高的敏感性[16-17]。有關(guān)生物標(biāo)志物的研究已指出，和肽素可作為AVP的替代指標(biāo)[18]。

2.3.2超聲檢查 泌尿系超聲檢查可以發(fā)現(xiàn)潛在的泌尿系結(jié)構(gòu)異常，包括腎積水、輸尿管積水、輸尿管囊腫、膀胱增大等。據(jù)報(bào)道，超聲測量嚴(yán)重夜間遺尿癥患兒的膀胱壁厚度與膀胱功能相關(guān)性良好，故可作為治療效果的預(yù)測因素[19]。膀胱容量-厚度指數(shù)與行為治療的療效密切相關(guān)[20]。便秘患兒的直腸擴(kuò)張可能壓迫膀胱并降低膀胱容量，增加夜間遺尿的風(fēng)險(xiǎn)，故初步評估時(shí)可行超聲檢查直腸直徑[21]。膀胱壁厚度>2.5 mm(膀胱功能障礙)或直腸直徑>25 mm(糞便滯留和便秘)，提示NMNE[22]。

2.3.3尿動(dòng)力學(xué)檢查 對疑似夜間遺尿合并LUTS的患兒，可常規(guī)測量殘余尿量和尿流量，減少侵入性尿動(dòng)力學(xué)檢查。殘余尿>20 mL(膀胱排空不全)可能提示NMNE。流出道梗阻或神經(jīng)性膀胱引起的功能障礙性排尿可通過測量殘余尿量和尿流率來確定[22]。對NMNE或規(guī)范治療半年以上效果不佳的患兒，可選擇影像尿動(dòng)力學(xué)檢查，以明確是否有膀胱逼尿肌和尿道括約肌協(xié)同失調(diào)、膀胱輸尿管反流及膀胱尿道形態(tài)異常等，且對患者的治療方案制訂具有指導(dǎo)意義，如能否加用M受體阻滯劑等。

2.3.4其他檢查 其他可能引起遺尿的潛在誘因的檢查，如腦電圖可排除癲癇，睡眠呼吸暫停綜合征可通過睡眠呼吸監(jiān)測診斷，對于椎管內(nèi)異?；颊叱０橛蠰UTS和(或)下肢癥狀，建議完善磁共振成像檢查。

2.4排尿日記 推薦用排尿日記評估膀胱容量、日間尿失禁以及尿床的頻率和嚴(yán)重程度。如伴有日間LTUS，則需完善連續(xù)48 h排尿日記[23]。白天排尿日記可以評估最大排尿量，連續(xù)7晚完成的夜間排尿日記可評估夜間多尿。大多數(shù)MNE患兒夜間尿床可歸因于最大排尿量少[小于年齡預(yù)期膀胱容量的65%，預(yù)期膀胱容量=(年齡+1)×30 mL]、夜間多尿(夜間尿量>130%預(yù)期膀胱容量)以及覺醒障礙[24]。如果排尿日記顯示存在日間LUTS，說明患者合并膀胱功能障礙，表明遺尿類型為NMNE，應(yīng)首先選擇治療合并癥[25]。

3 治 療

遺尿癥的治療方法主要包括基礎(chǔ)療法、報(bào)警器療法、藥物療法。臨床上，應(yīng)結(jié)合患兒年齡、病史特點(diǎn)、排尿日記及相關(guān)檢查等選擇治療方案。一般建議在治療遺尿前首先治療合并癥，如首先治療便秘或大便失禁，腸道合并癥的有效治療可緩解白天的尿失禁癥狀[26-27]。此外，對LUTS、膀胱過度活動(dòng)癥的有效治療可能會終止夜間遺尿。首先治療合并的LUTS，如膀胱過度活動(dòng)癥的有效治療可使患兒夜間遺尿好轉(zhuǎn)甚至痊愈，若合并精神心理障礙，往往需要特殊治療(如共患注意力缺陷多動(dòng)障礙需藥物和行為治療)，若合并癥治愈后夜間遺尿癥仍持續(xù)存在，可繼續(xù)按標(biāo)準(zhǔn)治療MNE。國際小兒尿控協(xié)會對遺尿癥的治療效果分為無效(遺尿夜晚數(shù)的減少<50%)、部分有效(遺尿夜晚數(shù)減少50%～99%)和痊愈(夜間遺尿完全停止)[28]。

3.1基礎(chǔ)治療 國際小兒尿控協(xié)會的共識指導(dǎo)方針推薦，將教育和鼓勵(lì)療法以及對兒童的行為建議作為一線治療[29]。臨床工作者應(yīng)加強(qiáng)對患兒家長的教育，講解關(guān)于遺尿癥的基本信息，指導(dǎo)家長幫助患兒調(diào)整生活習(xí)慣，養(yǎng)成良好的排尿、排便習(xí)慣。家長應(yīng)加強(qiáng)與孩子溝通，減輕孩子的心理負(fù)擔(dān)，樹立戰(zhàn)勝遺尿的信心。有研究發(fā)現(xiàn)，以上簡單措施可實(shí)現(xiàn)15%～20%病例尿床好轉(zhuǎn)，且不需要進(jìn)一步干預(yù)[30]。

3.2遺尿報(bào)警器 若患兒排尿日記顯示膀胱容量降低或夜間尿量正常，應(yīng)優(yōu)先選用遺尿報(bào)警器治療。遺尿癥警報(bào)治療具有最高的整體治愈率[31]。遺尿報(bào)警器需要堅(jiān)持使用才能達(dá)到理想效果，大多數(shù)需要使用8～10周，有些需要更長時(shí)間，連續(xù)14晚未尿床，可以認(rèn)為治愈并停止使用[3]。一項(xiàng)對12例7～12歲遺尿癥患兒使用遺尿報(bào)警器治療的研究發(fā)現(xiàn)，所有成功治療患兒均顯示尿濃度增加，且1/2與治療后AVP增加有關(guān)[32]。報(bào)警器療法具有最高治愈率和較低的復(fù)發(fā)率，是較為有效的治療遺尿癥的方法。一項(xiàng)涉及1 125例遺尿癥患兒的22項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，遺尿報(bào)警器療法是治療遺尿癥最有效的方法，從長遠(yuǎn)來看，報(bào)警器療法可能比去氨加壓素和三環(huán)類抗抑郁藥更有效[33-34]。但報(bào)警器療法的應(yīng)用也存在一些限制，如影響睡眠、難以堅(jiān)持、季節(jié)影響等。日本的一項(xiàng)研究表明，冬季是報(bào)警器治療失敗的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[35]。

3.3藥物治療

3.3.1去氨加壓素 去氨加壓素是AVP的合成類似物，作用于腎臟遠(yuǎn)端小管并可增加水在集合管的重吸收，從而減少夜間尿量生成。在基礎(chǔ)治療效果不佳的情況下，建議完成排尿日記并根據(jù)有無LUTS及相關(guān)檢查區(qū)分NMNE和MNE，若患者被診斷為MNE，根據(jù)排尿日記，夜尿增多型遺尿癥患兒(夜間尿液產(chǎn)生量超過年齡預(yù)期膀胱容量的130%)、膀胱容量正常的患兒(最大排尿量大于年齡預(yù)期膀胱容量的70%)首選去氨加壓素療法[4]。此外，遺尿報(bào)警器治療失敗或不能遵守遺尿報(bào)警器療法的患兒可選擇去氨加壓素方案，夏令營和短期睡眠預(yù)防遺尿也有效。

長期以來，去氨加壓素一直是遺尿癥治療的優(yōu)先選擇。一項(xiàng)涉及MNE的前瞻性研究中，去氨加壓素單獨(dú)使用顯示出與警報(bào)治療或警報(bào)聯(lián)合去氨加壓素相同的效果，并且能同時(shí)改善遺尿患兒的睡眠和生活質(zhì)量[36]。去氨加壓素主要有口腔崩解凍干劑、固體片劑和鼻噴霧劑3種劑型。研究表明，去氨加壓素口腔凍干劑與食物相互作用較低，藥效學(xué)優(yōu)于片劑，且可改善遺尿癥的反應(yīng)性和依從性[37]。由于鼻噴霧劑可導(dǎo)致較高比例的低鈉血癥，故不推薦使用。

去氨加壓素的不良反應(yīng)很少見，包括腹部不適、惡心、頭痛和鼻出血，服藥過程攝入大量液體會引起水中毒，伴有低鈉血癥和驚厥，故去氨加壓素療法要與液體限制相結(jié)合，主要禁忌證包括習(xí)慣性多飲、高血壓和心臟病[6]。去氨加壓素的應(yīng)用已成為MNE的標(biāo)準(zhǔn)治療方法，但仍有20%～60%的兒童對治療無反應(yīng)或?qū)θグ奔訅核啬退?，從而增加了對去氨加壓素替代治療方案的需求[29]。

3.3.2抗膽堿能藥物 奧昔布寧、托特羅定和丙哌維林是用于治療夜間遺尿癥的抗膽堿能藥物?？鼓憠A能藥主要通過抑制逼尿肌過度活動(dòng)治療白天尿頻、尿急以及夜間遺尿癥的兒童。一項(xiàng)評估PMNE對去氨加壓素難治兒童(有或無報(bào)警器療法)的研究發(fā)現(xiàn)，34%的患者存在白天正常的尿動(dòng)力學(xué)和明顯的夜間膀胱不穩(wěn)定性，證實(shí)抗膽堿能藥在PMNE治療中的作用[38]。但只有標(biāo)準(zhǔn)治療失敗時(shí)才能對PMNE患兒使用抗膽堿能藥物，其不良反應(yīng)主要與藥物的抗膽堿能作用有關(guān)，包括面色潮紅、視力模糊、便秘、震顫、流涎減少等[39]。

3.3.3丙咪嗪 三環(huán)類抗抑郁藥(如丙咪嗪)已成為一種有效選擇，可通過減少溶質(zhì)清除和增加腎臟尿素和水的重吸收起作用[40]。過量服用丙咪嗪具有心臟毒性，但新的抗抑郁藥(如瑞波西汀)無心臟毒性。一項(xiàng)安慰劑對照研究表明，與安慰劑相比，瑞波西汀(4 mg)單藥治療以及與去氨加壓素聯(lián)合治療的尿床天數(shù)顯著減少(P=0.002)，證明了瑞波西汀治療遺尿癥的作用[41]。

3.3.4舍曲林 青少年P(guān)MNE的治療過程中，常見去氨加壓素等治療方案的失敗，因此需要更新藥物，從而獲得更好的效果和更少的不良反應(yīng)。舍曲林是一種選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑，是較新的夜間遺尿癥治療藥物。一項(xiàng)舍曲林治療25例去氨加壓素治療失敗的PMNE患兒的前瞻性研究表明，18例(72%)獲得緩解，其中12例完全緩解，6例部分緩解，隨訪6個(gè)月后，16%的患兒復(fù)發(fā)，且與藥物有關(guān)的不良事件很少見[42]。舍曲林的不良反應(yīng)包括睡眠障礙、頭痛、震顫、躁動(dòng)和胃腸不適。因此，需要進(jìn)一步研究確保舍曲林對遺尿癥患者的有效性和安全性。

3.3.5聯(lián)合治療 夜尿頻繁合并膀胱容量降低或使用警報(bào)器治療患兒可使用去氨加壓素聯(lián)合遺尿報(bào)警器。一項(xiàng)比較71例遺尿患兒去氨加壓素聯(lián)合遺尿報(bào)警器治療與單獨(dú)遺尿報(bào)警器治療的研究顯示，27例(76%)聯(lián)合治療患兒完全緩解，只使用遺尿報(bào)警器治療的患兒僅有16例(46%)完全緩解，但復(fù)發(fā)率相似[43]。此外，對疑似合并膀胱過度活動(dòng)癥或夜間排尿次數(shù)過多的患兒，排除器質(zhì)性疾病后可考慮聯(lián)合使用抗膽堿藥物和去氨加壓素，有效抑制膀胱逼尿肌過度活動(dòng)，降低患兒夜間遺尿頻率。此外，去氨加壓素抵抗患者遺尿的機(jī)制可能與夜間前列腺素產(chǎn)生過量有關(guān)，故少數(shù)對去氨加壓素或遺尿報(bào)警器治療方案反應(yīng)不佳的患兒可建議嘗試聯(lián)合非甾體抗炎藥(如吲哚美辛)治療[44]。

3.3.6中醫(yī)療法 中醫(yī)認(rèn)為遺尿以虛證居多，實(shí)證較少，病位在腎和膀胱。根據(jù)遺尿特點(diǎn)主要分為下元虛寒、肺脾氣虛、脾腎兩虛、心腎不交4種類型，分別給予溫補(bǔ)腎陽，固攝止遺、補(bǔ)肺健脾，固攝小便、健脾益腎，固攝縮尿、清心滋腎，安神固脬施治[45]。此外，針刺、艾灸、推拿、穴位貼敷療法也可用來治療遺尿。

4 小 結(jié)

遺尿是一種復(fù)雜的疾病，治療前需要進(jìn)行相關(guān)?？茩z查，治療過程需要醫(yī)師、家長及患兒積極主動(dòng)配合才能達(dá)到理想的效果。大多數(shù)遺尿癥患兒的遺尿癥狀可隨年齡增長改善，因此，干預(yù)措施應(yīng)該個(gè)體化，并注意對患兒的心理疏導(dǎo)和人文關(guān)懷。和肽素似乎是一種有效的AVP生物標(biāo)志物，可用于診斷、指導(dǎo)治療及預(yù)后。治療方面遺尿報(bào)警器治療較單獨(dú)藥物治療的治愈率高，去氨加壓素是與遺尿癥相關(guān)MNE的治療首選，少數(shù)耐藥患者可考慮使用抗膽堿能藥、丙咪嗪或舍曲林，但后兩者的使用需要更多的研究來支持。