原發(fā)胃腸間質(zhì)瘤臨床病理特征及預(yù)后分析：附314例報(bào)告

趙丁民，廖國慶，劉盛，漆靖，朱從波，劉葦行，蔡高強(qiáng)

（中南大學(xué)湘雅醫(yī)院 胃腸外科，湖南 長沙 410008）

胃腸間質(zhì)瘤（gastrointestinal stromal tumor，GIST）起源于Cajal細(xì)胞，是胃腸道最常見的間葉源性腫瘤，發(fā)病率約11～19/100萬[1-2]，占胃腸道惡性腫瘤的1%～3%[3-4]。隨著靶向藥物伊馬替尼的出現(xiàn)，GIST的治療模式發(fā)生了巨大的變化，由原來的單純手術(shù)完整切除到現(xiàn)在的以手術(shù)治療為主，靶向藥物酪氨酸激酶抑制劑為重要的輔助治療手段。

近年來，臨床工作中診治GIST患者越來越多，GIST已成為胃腸外科常見病之一。本研究通過對筆者醫(yī)院2012年1月—2018年8月期間診治的原發(fā)GIST患者的臨床病理資料進(jìn)行回顧性分析，探討GIST臨床病理特征及預(yù)后影響因素，以期為GIST的診治提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析中南大學(xué)湘雅醫(yī)院2012年1月—2018年8月期間診治的326例GIST患者的臨床病理資料。其中12例（3.7%）為 消化道惡性腫瘤伴發(fā)GIST，其余314例（96.3%）為原發(fā)GIST。原發(fā)GIST復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)根據(jù)2008年改良美國國立衛(wèi)生研究院（national institutes of health，NIH）危險(xiǎn)度分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：病理組織學(xué)和免疫組織化學(xué)檢查確診為GIST。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并有其他惡性腫瘤或惡性腫瘤病史者；臨床病理學(xué)資料不完整者。

1.2 隨訪

通過門診復(fù)查、電話或微信等方式進(jìn)行隨訪，了解患者的服藥情況、不良反應(yīng)、腫瘤有無復(fù)發(fā)和生存情況。隨訪時(shí)間截止至2018年10月。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

應(yīng)用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，數(shù)據(jù)以例數(shù)（百分率）[n（%）]表示，用Kaplan-Meier 法進(jìn)行生存分析。

2 結(jié) 果

2.1 患者臨床病理資料及治療情況

314例原發(fā)GIST患者中，男性169例（53.8%），女性145例（46.2%），中位年齡為55（24～86）歲。腫瘤直徑6（1～34）cm。原發(fā)部位位于胃者 165例（52.6%），十二指腸15例（4.8%），空回腸115例（36.6%），結(jié)直腸6例（1.9%），其他部位（腸系膜、腹膜后、盆腔等）13例（4.1%）。根據(jù)NIH 2008改良版分級(jí)，極低危患者11例（3.5%），低?；颊?09例（34.7%），中?；颊?0例（25.5%），高危患者114例（36.3%）。314例患者均接受手術(shù)治療，其中R0切除305例（97.1%），R1切除4例（1.3%），R2切除5例（1.6%）。194例中高?；颊咧?，67例（34.5%）患者術(shù)后接受伊馬替尼輔助治療。中位治療時(shí)間為26（7～56）個(gè)月。手術(shù)情況、核分裂象、基因突變等詳見表1。

表1 314例原發(fā)GIST患者的基本資料Table 1 The general data of the 314 patients with primary GIST

2.2 隨訪情況

314例患者中，268例（85.4%）獲得有效隨訪，失訪46例（14.6%），中位隨訪時(shí)間為37（2～69）個(gè)月。1、3、5年總體無復(fù)發(fā)生存率分別為97.0%、92.6%、81.7%（圖1A）；1、3、5年總體總存活率分別為99.4%、95.2%、88.2%（圖1B）。根據(jù)危險(xiǎn)度分級(jí)，極低危、低危、中危及高?；颊咂?年無復(fù)發(fā)存活率分別為100.0%、93.3%、79.1%、64.4%（圖2A）；5年總存活率分別為100.0%、94.1%、91.7%、74.9%（圖2B）。194例中高危GIST患者中，67例術(shù)后接受伊馬替尼輔助治療者及127例術(shù)后未接受伊馬替尼輔助治療者5年無復(fù)發(fā)存活率分別為73.8%、65.2%（χ2=4.910，P=0.027），有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。5年總存活率分別為87.5%、71.6%(χ2=3.160，P=0.075），無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

圖1 全組患者生存曲線Figure 1 Survival curves for the entire groups of patients

圖2 不同危險(xiǎn)度分級(jí)患者生存曲線Figure 2 Survival curves for patients with different risk degrees

3 討 論

GIST可發(fā)生于消化道的任何部位，也可發(fā)生于網(wǎng)膜、腸系膜、腹膜和腹盆腔等消化道外[6]，但最常見于胃（約60%），其次是小腸（25%～30%），少數(shù)發(fā)生于結(jié)直腸（約5%）、食管及其他部位[7]。本組病例資料結(jié)果顯示，胃和小腸是GIST最多見的發(fā)病部位，與以往文獻(xiàn)[8]報(bào)道相似。GIST一般高發(fā)于中老年人，好發(fā)年齡為50～70歲[9]。本研究中，發(fā)病中位年齡為55歲，50歲及以上者占比67.2%，和上述文獻(xiàn)報(bào)道相一致。

有臨床癥狀的GIST大約占70%左右，20%無臨床癥狀的GIST是偶然發(fā)現(xiàn)的，10%的GIST病灶僅在尸檢時(shí)才被發(fā)現(xiàn)。GIST患者癥狀和體征都無特異性，主要和腫瘤大小、部位及生長方式有關(guān)。本組數(shù)據(jù)中，以表現(xiàn)為腹痛、腹部不適者136例（43.3%）及消化道出血癥狀者118例（37.6%）最多見，與文獻(xiàn)[8,10-11]報(bào)道相似。CT等影像學(xué)檢查對GIST有重要診斷價(jià)值，但有些GIST向腔外生長，特別是巨大GIST，容易推壓、侵犯臨近組織器官，當(dāng)腫瘤與臨近組織器官關(guān)系密切時(shí)，診斷存在誤診可能[12]。同時(shí)由于GIST血供豐富，活體組織病理學(xué)檢查可能引起腫瘤的破潰、出血和增加腫瘤播散的危險(xiǎn)性，應(yīng)當(dāng)慎重施行。而對于術(shù)前評估可以完整切除并且不影響相應(yīng)臟器功能者不推薦術(shù)前活檢，可以直接行手術(shù)切除[13]。

對于原發(fā)局限性GIST，外科手術(shù)完整切除仍是最重要的治療手段[14]，具體手術(shù)方式及切除范圍根據(jù)腫瘤的生長部位、大小以及腫瘤與臨近組織器官關(guān)系而定。GIST的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率很低，本研究僅發(fā)現(xiàn)1例（0.3%）發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，故常規(guī)不必行淋巴結(jié)清掃。手術(shù)應(yīng)遵循無瘤原則和盡可能做到鏡下切緣陰性[15]。本組314例患者行R0切除305例（97.1%），R1切除4例（1.3%），R2切除5例（1.6%），術(shù)中3例（1.0%）患者出現(xiàn)腫瘤破裂。有些患者未能行R0切除，原因主要有腫瘤巨大合并有出血梗阻等并發(fā)癥，術(shù)中發(fā)現(xiàn)腫瘤侵犯周圍組織或者有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移無法行R0切除。首次手術(shù)完整切除和術(shù)中避免腫瘤破裂是GIST外科治療成功的關(guān)鍵[16]。此外，對于術(shù)前評估難以完整切除，或腫瘤過大，術(shù)中容易出血和破裂、或特殊部位的腫瘤，如胃食管結(jié)合部、十二指腸及低位直腸等，以及手術(shù)易損害重要臟器功能者，在取得活檢明確病理診斷后可先行伊馬替尼術(shù)前治療再考慮外科手術(shù)治療[17-19]。

Z9001臨床研究以安慰劑組或隨訪組作為對照，通過對比1年輔助治療組和對照組發(fā)現(xiàn)伊馬替尼可顯著改善有復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的GIST患者預(yù)后[20]。隨后SSGXV Ⅲ期隨機(jī)研究[21]發(fā)現(xiàn)對高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的患者給予術(shù)后伊馬替尼治療36個(gè)月較12個(gè)月能明顯改善其無復(fù)發(fā)存活率和總存活率。因此，對于中高?；颊邞?yīng)行伊馬替尼輔助治療，2017年版中國胃腸間質(zhì)瘤診斷治療共識(shí)推薦胃來源中危GIST應(yīng)輔助治療1年；非胃來源中危GIST應(yīng)輔助治療3年；高危GIST患者輔助治療至少3年；而對于發(fā)生腫瘤破裂者，可以考慮延長輔助治療時(shí)間[22]。本研究中，中高危GIST患者共194例，而行伊馬替尼輔助治療者僅67例（34.5%），比例偏低，原因主要有家庭經(jīng)濟(jì)能力無法承受伊馬替尼輔助治療費(fèi)用和對該疾病認(rèn)識(shí)不夠而拒絕行伊馬替尼治療。

美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南推薦對GIST患者常規(guī)進(jìn)行基因檢測。2017年版中國胃腸間質(zhì)瘤診斷治療共識(shí)也指出，對于原發(fā)可切除GIST，術(shù)后擬行伊馬替尼輔助治療者應(yīng)行基因檢測。基因突變類型對指導(dǎo)酪氨酸激酶抑制劑治療、判斷藥物療效及預(yù)測預(yù)后等方面均有重要作用[23]。因此，建議GIST患者行基因檢測，明確有無基因突變及突變類型。本組314例患者中，行基因檢測者85例，檢測率為27.1%。其中c-Kit外顯子11突變最常見，為52例（61.1%），其余依次為野生型18例（21.1%），c-Kit外顯子9突變6例（7.0%），c-Kit外顯子13及17突變各2例（2.4%），PDGFRA外顯子12及18突變各2例（2.4%），c-Kit外顯子11及13同時(shí)突變1例（1.2%），與以往報(bào)道[24-26]相似。

在臨床工作中，筆者發(fā)現(xiàn)有些高危GIST患者在術(shù)后伊馬替尼治療3年停藥后仍會(huì)出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的情況，而對于此類患者，莫非最終只能選擇不停藥？作為一種毒副反應(yīng)相對較小的靶向藥物，伊馬替尼的治療安全性的確很高，但一味延長伊馬替尼治療時(shí)間勢必會(huì)導(dǎo)致毒副反應(yīng)的增加，而且延長伊馬替尼治療時(shí)間是否會(huì)增加耐藥情況目前尚不可知。Lin等[27]的研究收集了234例行R0切除并接受了伊馬替尼術(shù)后輔助治療的GIST患者，并分析用藥時(shí)間對遠(yuǎn)期療效的影響。該研究發(fā)現(xiàn)隨著伊馬替尼治療時(shí)間的延長，高危GIST患者的遠(yuǎn)期預(yù)后有所改善，因此建議高危GIST患者接受至少5年的伊馬替尼治療。筆者認(rèn)為需要針對不同的高危GIST患者量身定制個(gè)體化治療方案，比如腫瘤＞10 cm，核分裂像＞10/50 HPF或者術(shù)中腫瘤破裂者，可適當(dāng)延長伊馬替尼輔助治療時(shí)間，并且在規(guī)范輔助治療的同時(shí)，還需進(jìn)行嚴(yán)密系統(tǒng)地隨訪。

綜上所述，胃和小腸是GIST最常見的發(fā)病部位，原發(fā)GIST外科手術(shù)完整切除并根據(jù)危險(xiǎn)度分級(jí)予以伊馬替尼輔助治療預(yù)后較好，但需針對不同的高危GIST患者量身定制個(gè)體化治療方案，并且在規(guī)范輔助治療的同時(shí)，還需進(jìn)行嚴(yán)密系統(tǒng)地隨訪。