火針聯(lián)合光療治療白癜風(fēng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的Meta分析*

王禹毅，李 敏，盧 芳，寧春竹，溫 馨，熊 瓊，陶春蓉，賈瑞玲，刁慶春，婁方璐

(重慶市中醫(yī)院皮膚科 400014)

白癜風(fēng)是一種局限性或泛發(fā)性色素異常性疾病，全世界的發(fā)病率為0.5%～2.0%[1]，大多數(shù)患者在20歲以前發(fā)病[2]。白癜風(fēng)可見于患者體表任何部位[3]，給患者帶來了較大的心理壓力，特別是面部、手部等暴露部分，嚴(yán)重影響了患者的生活質(zhì)量[4]。白癜風(fēng)發(fā)病機(jī)制尚不清楚，目前認(rèn)為與遺傳學(xué)說[5]、自身免疫學(xué)說[6]、氧化應(yīng)激學(xué)說[7]、黑素細(xì)胞自身破壞學(xué)說[8]及精神因素[9]等有關(guān)。西醫(yī)目前沒有完全治愈白癜風(fēng)的方法，主要以光療與外用激素為主[10]。傳統(tǒng)中醫(yī)藥治療方法多樣，在治療白癜風(fēng)方面積累了豐富的經(jīng)驗(yàn)。火針是臨床上最常用的中醫(yī)外治的方法，是西醫(yī)治療白癜風(fēng)的重要補(bǔ)充。本研究采用meta分析的方法，對(duì)火針聯(lián)合光療治療白癜風(fēng)的療效和安全性進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)。

1 資料與方法

1.1資料來源與檢索方法 電子檢索文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫:中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫(CNKI)、重慶維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(VIP)、萬方數(shù)據(jù)、中國生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫(Sinomed)、Pubmed和Cochrane Library中的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫。檢索日期截至2018年3 月。中文檢索詞“火針”“火療”“燒針”“308”“準(zhǔn)分子激光”“NB-UVB”“PUVA”“窄譜中波紫外線”“黑光”“白癜風(fēng)”“白駁風(fēng)”“隨機(jī)”；英文檢索詞“fire needle”“308 nm excimer laser”“NB-UVB”“vitiligo”“random*”。以上述檢索詞作為關(guān)鍵詞在主題、題目、摘要和全文等進(jìn)行邏輯組合檢索。

1.2納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1納入標(biāo)準(zhǔn) (1)研究類型:隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)。(2)研究對(duì)象：明確診斷為白癜風(fēng)的患者，年齡和分期不限。(3)干預(yù)措施：治療組為火針聯(lián)合光療治療，對(duì)照組為單用光療?；疳樶樉呖梢詾閭鹘y(tǒng)的粗頭針具也可以是改良的毫火針，光療包括308準(zhǔn)分子激光及NB-UVB等，兩組療程一致。(4)結(jié)局指標(biāo)：主要結(jié)局指標(biāo)包括顯效(復(fù)色程度大于50%)、有效(復(fù)色程度大于10%)，次要結(jié)局指標(biāo)為不良事件。

1.2.2排除標(biāo)準(zhǔn) (1)重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)；(2)僅摘要無法獲取全文；(3)數(shù)據(jù)不全。

1.3文獻(xiàn)篩選 (1)初篩，將文獻(xiàn)題錄導(dǎo)入Noteexpress，排除庫間重復(fù)題錄，然后閱讀摘要根據(jù)納入排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行初篩；(2)下載摘要不能確定是否納入，需要進(jìn)一步評(píng)估的題錄全文；(3)閱讀全文，根據(jù)研究的納入標(biāo)準(zhǔn)，確定可以納入的研究。

1.4資料提取與質(zhì)量評(píng)價(jià)

1.4.1資料提取 采用Excel2013設(shè)計(jì)資料提取表，提取內(nèi)容包括:(1)納入研究的基本信息；(2)納入研究患者的人口學(xué)特征；(3)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)條目；(4)干預(yù)和對(duì)照措施；(5)結(jié)局指標(biāo)。

1.4.2方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià) 隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)采用Cochrane 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)工具[11]，評(píng)價(jià)內(nèi)容共包含7 個(gè)條目：隨機(jī)序列生成、分配隱藏、受試者及研究人員的盲法、結(jié)局評(píng)價(jià)者盲法、不完整結(jié)局報(bào)告、選擇性結(jié)局報(bào)告及其他偏倚。每個(gè)條目參照Cochrane偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)為“低風(fēng)險(xiǎn)偏倚”“不清楚”和“高風(fēng)險(xiǎn)偏倚”。資料提取和方法學(xué)評(píng)價(jià)都由1名研究人員先進(jìn)行預(yù)提取和預(yù)評(píng)價(jià)，然后由另1名評(píng)價(jià)人員對(duì)資料進(jìn)行核對(duì)，有不一致的情況協(xié)商解決。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 對(duì)試驗(yàn)和對(duì)照干預(yù)相同或相似的試驗(yàn)采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的Revman5.3軟件進(jìn)行Meta分析。計(jì)量資料采用均差(MD)和95%置信區(qū)間(95%CI)進(jìn)行效應(yīng)評(píng)價(jià)；計(jì)數(shù)資料采用相對(duì)危險(xiǎn)度(RR)及其95%CI進(jìn)行效應(yīng)評(píng)價(jià)。通過I2來評(píng)估納入研究間的統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性大小，當(dāng)研究間無異質(zhì)性或異質(zhì)性較小時(shí)(I2≤25%)，釆用固定效應(yīng)模型；如研究間存在較大異質(zhì)性( 25% 75%) 將不進(jìn)行定量的資料合并，僅描述單個(gè)研究結(jié)果。當(dāng)存在明顯臨床異質(zhì)性時(shí)，應(yīng)分析異質(zhì)性來源，并進(jìn)行亞組分析。

2 結(jié) 果

2.1文獻(xiàn)檢索及篩選結(jié)果 檢索6個(gè)主要的中英文數(shù)據(jù)庫，共獲得99條記錄，經(jīng)過排重、初篩、閱讀全文，最終納入7篇符合納入排除標(biāo)準(zhǔn)的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，見圖1。

2.2納入研究特征 共納入7篇文獻(xiàn)[12-18]，涉及7項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究、531例白癜風(fēng)患者。所有的研究都是在中國境內(nèi)進(jìn)行，且都發(fā)表在中文期刊上。5項(xiàng)研究是火針聯(lián)合308準(zhǔn)分子激光治療對(duì)比單用308準(zhǔn)分子激光治療，2項(xiàng)研究是火針聯(lián)合窄譜中波紫外線(NB-UVB)治療對(duì)比單用NB-UVB治療；療程4～16周，見表1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.3納入研究方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià) 在納入的7篇隨機(jī)對(duì)照研究[12-18]中，只有2篇文獻(xiàn)[12，18]明確采用SPSS軟件或隨機(jī)數(shù)字表產(chǎn)生隨機(jī)序列，有2篇文獻(xiàn)[14，16]按照就診先后順序等半隨機(jī)方法，有3篇文獻(xiàn)[13,15,17]沒有報(bào)道產(chǎn)生隨機(jī)序列的方法。所有文獻(xiàn)都沒有報(bào)道是否對(duì)隨機(jī)序列進(jìn)行分配隱藏。因?yàn)榛疳樅?08準(zhǔn)分子激光治療沒有辦法進(jìn)行安慰劑治療，因此所有文獻(xiàn)都沒有對(duì)研究者和受試者進(jìn)行盲法，也沒有文獻(xiàn)報(bào)道是否對(duì)結(jié)局評(píng)價(jià)者進(jìn)行盲法。只有1篇文獻(xiàn)[12]報(bào)道了患者的脫落情況。所有的文獻(xiàn)都沒有對(duì)研究方案進(jìn)行注冊(cè)，因此無法判斷是否有選擇性結(jié)局報(bào)道。大部分文獻(xiàn)都存在沒有樣本量估算等其他偏倚。納入文獻(xiàn)方法質(zhì)量圖，見圖2。

2.4療效結(jié)果

2.4.1火針聯(lián)合308準(zhǔn)分子激光與308準(zhǔn)分子激光 有5項(xiàng)研究[14-18]比較了火針聯(lián)合308準(zhǔn)分子激光與單用308準(zhǔn)分子激光的療效(表1)，對(duì)于皮損復(fù)色50%以上結(jié)局指標(biāo)，在6周[RR：2.25(1.01，5.02)]、12周[RR：2.99(1.82，4.92)]及15周[RR：2.92(1.14，7.48)]都顯示火針聯(lián)合308準(zhǔn)分子激光優(yōu)于單用308準(zhǔn)分子激光治療。對(duì)于皮損復(fù)色10%結(jié)局指標(biāo)，在6周[RR：3.44(0.87，13.56)]和12周[RR：3.11(1.34，7.22)]顯示火針聯(lián)合308準(zhǔn)分子激光優(yōu)于單用308準(zhǔn)分子激光，而在15周[RR：2.10(0.70，6.29)]顯示火針聯(lián)合308準(zhǔn)分子激光與單用308準(zhǔn)分子激光療效比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表2。

2.4.2火針聯(lián)合NB-UVB與NB-UVB 有2項(xiàng)研究[12-13]比較了火針聯(lián)合NB-UVB與單用NB-UVB的療效(表1)，對(duì)于皮損復(fù)色50%以上結(jié)局指標(biāo)，在第4周[RR：1.52(0.13，17.82)]和第8周[RR：2.73(0.65，11.51)]，火針聯(lián)合NB-UVB與單用NB-UVB療效比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。而到第12周[RR：4.13(1.97，8.68)]和16周[RR：6.55(1.91，22.49)]，火針聯(lián)合NB-UVB優(yōu)于單用NB-UVB治療。對(duì)于皮損復(fù)色10%以上結(jié)局指標(biāo)，在第4周[RR：4.21(1.03，17.29)]、8周[RR：3.27(1.06，10.07)]、12周[RR：3.19(1.18，8.64)]、16周[RR：4.77(1.35，16.79)，火針聯(lián)合NB-UVB都優(yōu)于單用NB-UVB治療，見表2。

2.5不良事件 所有的文獻(xiàn)都未報(bào)道嚴(yán)重不良事件?；疳樎?lián)合308準(zhǔn)分子激光治療組中，有2例患者局部皮損輕度紅腫，2例患者有灼痛感，單用308準(zhǔn)分子激光治療組中，1例有灼痛感?；疳樎?lián)合NB-UVB治療組中，有8例出現(xiàn)局部紅腫，6例皮膚干燥、瘙癢，單用NB-UVB治療組中，有6例出現(xiàn)皮膚瘙癢、干燥。所有的不良事件都沒有特殊處理。

2.6發(fā)表偏倚 由于納入的文獻(xiàn)較少，不適合做倒漏斗圖來分析是否有發(fā)表偏倚。

圖2 納入文獻(xiàn)方法質(zhì)量圖

表1 納入研究特征表

T組：治療組；C組：對(duì)照組

表2 火針聯(lián)合光療治療白癜風(fēng)療效meta分析

*：單個(gè)研究治療組結(jié)果優(yōu)于對(duì)照組；△：Meta分析結(jié)果

3 討 論

我國古代醫(yī)書稱白癜風(fēng)為“白癜”“白駁”或“白駁風(fēng)”，中醫(yī)認(rèn)為病機(jī)為氣血不和、氣血瘀滯，或肝腎不足、肌膚失養(yǎng)?；疳槸煼▽儆谥嗅t(yī)外治療法，是將針燒紅后快速刺入皮膚以治療疾病的方法?；疳樉哂小耙鹬枴敝?，通過針體將火熱通過腧穴和經(jīng)脈直接導(dǎo)入人體，達(dá)到溫經(jīng)散寒、補(bǔ)益陽氣、調(diào)和氣血，使局部氣血暢通，從而治療白癜風(fēng)的作用[19]。

本研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于白斑復(fù)色程度較低(10%)，火針聯(lián)合308準(zhǔn)分子激光中短期(6、12周)療效要優(yōu)于單用308準(zhǔn)分子激光，而長期(在15周以后)聯(lián)合治療和單用308準(zhǔn)分子激光療效差異不明顯。因此推斷，單用308準(zhǔn)分子激光也能達(dá)到復(fù)色10%以上，但是需要的時(shí)間較長，火針聯(lián)合308準(zhǔn)分子激光能夠加快白斑復(fù)色的進(jìn)程，在4周左右就能起效。而對(duì)于白斑復(fù)色程度較高(50%)，火針聯(lián)合308準(zhǔn)分子激光治療在各個(gè)時(shí)間段都具有優(yōu)勢(shì)。與火針聯(lián)合308準(zhǔn)分子激光治療不同，對(duì)于白斑復(fù)色程度較高(50%)，短期(4、8周)火針聯(lián)合NB-UVB和單用NB-UVB相比沒有優(yōu)勢(shì)，長期(12周以后)火針聯(lián)合NB-UVB優(yōu)于單用NB-UVB。

本研究也存在一些局限性。(1)納入研究的方法學(xué)質(zhì)量較差，而低質(zhì)量的研究會(huì)夸大試驗(yàn)結(jié)果[20-22]。(2)缺少對(duì)白癜風(fēng)患者的明確分類。白癜風(fēng)分為節(jié)段型、非節(jié)段型、混合型及未定類，按照疾病的進(jìn)程可以分為進(jìn)展期和穩(wěn)定期，按照部位又可以分為肢端型、面部、軀干等，不同分類采取的治療措施、疾病療效都有差別。在納入的研究中，只有1篇研究表述納入的是肢端白癜風(fēng)患者，另有1篇表述納入的穩(wěn)定期白癜風(fēng)患者，其余研究都未表述納入的白癜風(fēng)患者類型。缺少明確的分類對(duì)臨床的指導(dǎo)意義有限。(3)火針治療白癜風(fēng)的頻率存在爭議。在納入的7項(xiàng)研究中，有6項(xiàng)研究火針治療是每周1次，只有1項(xiàng)研究是每2周1次。而本科室在臨床實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)，火針治療的皮損處都會(huì)有一定的破損，每周1次的火針治療不能保證所有患者的受損皮膚在下次治療前完全恢復(fù)。(4)缺少高質(zhì)量的結(jié)局評(píng)價(jià)指標(biāo)。目前臨床研究在評(píng)價(jià)白癜風(fēng)療效時(shí)，大多采用主觀指標(biāo)，缺少客觀定量的白癜風(fēng)評(píng)價(jià)指標(biāo)，增加了療效評(píng)價(jià)的主觀偏倚。

綜上所述，目前的證據(jù)顯示火針聯(lián)合光療的療效整體優(yōu)于單用光療，且不良反應(yīng)較小，但由于納入研究的質(zhì)量較低，在未來仍然需要高質(zhì)量的臨床研究來驗(yàn)證這一結(jié)論。