內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)治療胃巨大間質(zhì)瘤的療效及安全性分析

陳峭峰，余明桔，周曉東，陳幼祥，劉志堅(jiān)，李國華，周小江，雷宇鵬

(南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院消化內(nèi)科，南昌 330006)

胃腸道間質(zhì)腫瘤(gastrointestinal stromal tumours，GISTs)是消化道最常見的間葉源性腫瘤，起源于胃腸道神經(jīng)叢中起搏細(xì)胞Cajal細(xì)胞的前體細(xì)胞，其中胃間質(zhì)瘤(gastric stromal tumours，GSTs)最常見，占60%～70%，可見于任何年齡，且男女發(fā)病率無明顯差別[1]。GISTs惡性潛能可表現(xiàn)為從良性小病變至惡性腫瘤不等，約40%的GISTs被發(fā)現(xiàn)時(shí)多已發(fā)生局部轉(zhuǎn)移[2]。為此，2010版美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)指南中指出直徑大于或等于2 cm的所有GISTs均應(yīng)行手術(shù)切除[3]，以往外科手術(shù)(開腹、腹腔鏡或胸腔鏡)被稱為GISTs的黃金療法[4-5]，在發(fā)生局部轉(zhuǎn)移時(shí)，可輔以靶向治療。隨著內(nèi)鏡技術(shù)的發(fā)展，尤其是內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)(endoscopic submucosal dissection，ESD)因創(chuàng)傷性小、腫瘤完整切除率高、高效且并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)低而得以廣泛開展。雖諸多研究已證實(shí)，ESD切除胃小間質(zhì)瘤療效確切[6]，但對(duì)于胃巨大間質(zhì)瘤(large gastric stromal tumours，LGSTs)，因瘤體巨大，操作空間小而使內(nèi)鏡下視野差，從而加大操作難度。目前對(duì)LGSTs切除手術(shù)方式的選擇尚未達(dá)成共識(shí)，內(nèi)鏡下切除治療LGSTs的有效性及安全性仍需大量臨床資料證實(shí)。因此，本文回顧性分析41例瘤體直徑大于或等于3 cm的GSTs患者，分析ESD治療此類患者的安全性及有效性。

1 資料與方法

1.1一般資料 收集2010年1月至2015年12月在本院接受ESD治療，瘤體大于或等于3 cm且經(jīng)病理證實(shí)為GSTs的41例患者資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)腫瘤直徑大于或等于3 cm；(2)接受ESD治療；(3)經(jīng)病理及免疫組織化學(xué)證實(shí)為GSTs；(4)術(shù)前排除轉(zhuǎn)移性腫瘤。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)腫瘤直徑小于3 cm者；(2)病理診斷不明確或免疫組織化學(xué)資料不完整者；(3)合并其他胃腸道惡性腫瘤或器官衰竭嚴(yán)重影響生命者；(4)術(shù)前接受靶向治療或手術(shù)過程中腫瘤發(fā)生破裂的GSTs患者；(5)使用不能中斷的抗凝或抗血小板藥物者；(6)采用非ESD方式治療者。41例患者術(shù)前均無內(nèi)鏡手術(shù)禁忌證，告知患者ESD相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)并簽署知情同意書，由具有10年及以上ESD操作經(jīng)驗(yàn)的內(nèi)鏡醫(yī)師按照標(biāo)準(zhǔn)ESD方法操作完成。本研究已獲本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2方法

1.2.1儀器與試劑 GIF-Q260J、G1F-H260電子胃鏡(日本Olympus公司)，圈套器(日本Olympus公司)，注射針(日本Olympus公司)，Hook刀、IT刀、Dual刀(日本Olympus公司)，止血鉗、內(nèi)鏡鈦夾、熱活檢鉗(日本Olympus公司)，高頻電切裝置及APC300氬離子凝固器(德國ERBE公司)等；生理鹽水、靛胭脂、1∶10 000腎上腺素、甘油果糖氯化鈉注射液等藥品。

1.2.2術(shù)前準(zhǔn)備 術(shù)前完善內(nèi)鏡超聲(EUS)明確瘤體形態(tài)、大小、范圍、浸潤(rùn)深度及性質(zhì)，所有患者均完善上腹部低張?jiān)煊癈T以進(jìn)一步了解瘤體腔內(nèi)、腔外生長(zhǎng)情況，以及有無側(cè)向生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移，并確認(rèn)血常規(guī)、凝血功能、血生化、心電圖、胸部X線片等檢測(cè)無明顯異常，排除嚴(yán)重心肺功能障礙、肝腎功能不全、凝血功能異常等手術(shù)禁忌證，術(shù)前5～7 d未服用阿司匹林、氯吡格雷等抗血小板藥物，高血壓及糖尿病患者血壓、血糖控制良好，術(shù)前禁食12 h，禁水4 h?；颊卟扇∽髠?cè)臥位，靜脈注射丙泊酚誘導(dǎo)麻醉，術(shù)中監(jiān)測(cè)患者生命體征和血氧飽和度。

1.2.3ESD操作步驟 (1)標(biāo)記：先于內(nèi)鏡直視下確定腫物位置，病灶周圍行電凝標(biāo)記；(2)黏膜下注射：于標(biāo)記點(diǎn)黏膜下多點(diǎn)注射0.9%氯化鈉注射液、1∶10 000腎上腺素及靛胭脂或甘油果糖混合溶液；(3)黏膜預(yù)切開：待病變完全隆起后沿標(biāo)記點(diǎn)外側(cè)緣用HOOK刀、IT刀進(jìn)行黏膜環(huán)周切開；(4)黏膜下剝離：顯露病灶后以HOOK刀、IT刀或Dual刀沿瘤體周圍逐步分離并完整剝離病變，必要時(shí)使用圈套器輔助切除病變；(5)創(chuàng)面處理：瘤體剝離后仔細(xì)觀察創(chuàng)面，如創(chuàng)面滲血或出血，以熱活檢鉗、電刀、氬離子凝固術(shù)(APC)電凝止血，若瘤體位于固有肌層深層或與漿膜層有粘連者，將瘤體全層剝離造成“主動(dòng)穿孔”，以鈦夾封閉穿孔或OTSC閉合創(chuàng)面，較大穿孔可采用尼龍繩聯(lián)合鈦夾進(jìn)行荷包縫合；(6)標(biāo)本送病理學(xué)檢查：瘤體取出后，測(cè)量腫瘤大小并用4%甲醛溶液固定，30 min內(nèi)送病理及免疫組織化學(xué)檢查。ESD操作全過程見圖1。

A：胃底一巨大間質(zhì)瘤的內(nèi)鏡下表現(xiàn)；B：瘤體周圍黏膜下多點(diǎn)注射混合液；C：IT刀沿瘤體外側(cè)緣標(biāo)記點(diǎn)進(jìn)行黏膜環(huán)周切開；D：逐步分離瘤體并完整剝離病變；E：內(nèi)鏡下OTSC閉合創(chuàng)面；F：切除病變大小約6.0 cm×4.5 cm

圖1 ESD操作過程

1.2.4術(shù)后處理及后期隨訪 術(shù)后患者取平臥位，禁食水3～5 d，常規(guī)予靜脈抑酸、止血、補(bǔ)液及營(yíng)養(yǎng)支持等治療，如術(shù)中出現(xiàn)穿孔或較大創(chuàng)面，予留置胃管持續(xù)胃腸減壓及加用廣譜抗菌藥物抗感染。密切觀察患者生命體征、有無腹痛、腹脹及黑便等，以防遲發(fā)性出血及穿孔等并發(fā)癥發(fā)生。所有患者術(shù)后第3、6、12、24、36個(gè)月隨訪復(fù)查超聲胃鏡及腹部B超或CT。觀察創(chuàng)面愈合情況、有無腫瘤局部復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。

1.2.5病理診斷及危險(xiǎn)度分級(jí)標(biāo)準(zhǔn) GISTs的病理診斷標(biāo)準(zhǔn)為免疫組織化學(xué)檢測(cè)CD117(c-KIT)、CD34和(或)DOG-1等指標(biāo)，明確病理診斷并觀察病灶是否完整切除。GSTs危險(xiǎn)度分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)參照改良版美國國立衛(wèi)生署(NIH)標(biāo)準(zhǔn)，分為極低危、低危、中危、高危組。 對(duì)中、高危患者，建議繼續(xù)口服伊馬替尼輔助治療(400 mg/d)，中?；颊咧辽俜?年，高?；颊咧辽俜?年[7]。

2 結(jié) 果

2.1病例特征及分布情況 41例LGSTs患者男女比例約為1.28∶1.00，發(fā)病年齡38～83歲，平均(58.17±12.03)歲。28例LGSTs患者首發(fā)癥狀為消化道癥狀，分別為腹痛16例，腹脹9例，反酸、噯氣、燒心2例，黑便3例；13例由體檢發(fā)現(xiàn)，無明顯不適。病變部位位于胃底24例、胃體13例、胃竇3例、胃角1例。腫瘤直徑3～7 cm，平均(3.49±0.90)cm。患者的臨床特征分布，見表1。

2.2手術(shù)結(jié)果及并發(fā)癥發(fā)生情況 所有患者均成功完成ESD，40例(97.56%)患者完整切除瘤體，1例(術(shù)后予口服分子靶向藥物伊馬替尼)瘤體殘余；平均手術(shù)時(shí)間69.0(51.5～89.0)min；術(shù)后平均禁食時(shí)間4(3～4)d；術(shù)后平均住院時(shí)間5(4.5～7.0)d，82.93%(34/41)的患者住院時(shí)間小于7 d，主要為4.5～7.0 d；平均住院費(fèi)用5 682.49(13 030.35～19 944.42)元。41例患者發(fā)生術(shù)中意外穿孔4例(9.76%)，主動(dòng)穿孔12例(29.27%，未歸入ESD并發(fā)癥)，術(shù)后穿孔1例(2.44%)；發(fā)生出血4例(9.76%)，包括術(shù)中出血2例(4.88%)，術(shù)后出血2例(4.88%)，出血量均小于100 mL；術(shù)后合并感染6例(14.63%)，其中3例為術(shù)中穿孔患者，1例為術(shù)后穿孔患者。所有穿孔及出血患者均在內(nèi)鏡下成功處理，6例感染患者經(jīng)抗感染內(nèi)科保守治療后均好轉(zhuǎn)，未出現(xiàn)嚴(yán)重腹腔感染甚至敗血癥情況。無患者入住重癥監(jiān)護(hù)室(ICU)，所有患者均未出現(xiàn)死亡。

2.3并發(fā)癥相關(guān)因素分析 分析并發(fā)癥相關(guān)因素發(fā)現(xiàn)，起源于胃固有肌深層的病變手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生率較其他層(包括黏膜肌層及固有肌淺層)明顯升高(P=0.015)；且分布于胃底部的病變行ESD時(shí)較其他部位(包括胃竇及胃角)更容易發(fā)生并發(fā)癥(P=0.037)。年齡、性別、腫瘤直徑、腫瘤形狀、腫瘤生長(zhǎng)模式、表面是否有潰瘍均與手術(shù)并發(fā)癥無明顯關(guān)聯(lián)(P>0.05)，見表2。

表1 41例LGSTs患者的臨床特征分布

2.4病理結(jié)果 所有切除標(biāo)本的病理及免疫組織化學(xué)結(jié)果顯示CD177陽性41例(100.00%)、CD34陽性39例(95.12%)，DOG-1陽性40例 (97.56%)。2例患者為極低危險(xiǎn)度(4.88%)，36例為低危險(xiǎn)度(87.80%)，2例為中危險(xiǎn)度(4.88%)，1例為高危險(xiǎn)度(2.44%)。

2.5隨訪情況 41例患者術(shù)后隨訪6～36個(gè)月，平均(22.7±15.4)個(gè)月。36例患者定期復(fù)查超聲胃鏡(5例失訪)3～6次，均提示手術(shù)創(chuàng)面愈合良好，未見腫瘤局部復(fù)發(fā)；復(fù)查腹部B超或CT次數(shù)為 2～5次，均未見腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。3例中、高危險(xiǎn)度患者術(shù)后口服伊馬替尼繼續(xù)治療6～24個(gè)月。

表2 LGSTs患者ESD術(shù)后并發(fā)癥的相關(guān)因素單因素分析[n(%)]

3 討 論

GISTs為消化道最常見的間葉源性腫瘤[8]，其發(fā)病隱匿，單獨(dú)起病多無明顯臨床癥狀，合并急性胃炎、胃十二指腸潰瘍等疾病，或瘤體巨大及其表面出現(xiàn)潰爛時(shí)，可出現(xiàn)腹痛、腹脹、貧血及黑便等癥狀而被檢出[9]。本研究發(fā)現(xiàn)，LGSTs多發(fā)生于胃底部(58.54%)，男女發(fā)病比例約1.28∶1.00，發(fā)病年齡在38～83歲，以小于50歲為主，占31.71%，其次為50～<61歲及61～<70歲，均占24.39%，≥70歲患者所占百分比較低，為19.51%，不同年齡段患者構(gòu)成比差異不明顯。

GISTs具有潛在惡性，小間質(zhì)瘤亦可發(fā)生轉(zhuǎn)移，且隨瘤體直徑增大，惡性潛能越高。諸多研究認(rèn)為，由于LGSTs危險(xiǎn)度較高應(yīng)盡快行手術(shù)切除，但手術(shù)方式選擇仍存在爭(zhēng)議。近年來，外科手術(shù)仍是切除直徑大于或等于2 cm GSTs的常用療法，而內(nèi)鏡治療更青睞于直徑小于2 cm的GSTs患者[10]。但因外科手術(shù)創(chuàng)傷大，并發(fā)癥發(fā)生率高，術(shù)后恢復(fù)時(shí)間長(zhǎng)，高額住院費(fèi)用及術(shù)后生活質(zhì)量較差使患者更傾向于侵入性小的內(nèi)鏡下微創(chuàng)治療，尤其是ESD及內(nèi)鏡下全層切除術(shù)(EFR)等技術(shù)的出現(xiàn)，使得GSTs在內(nèi)鏡下完整切除成為可能。目前，ESD治療GSTs(尤其直徑小于2 cm)的有效性及安全性已逐漸被臨床證實(shí)。周平紅等[6]研究發(fā)現(xiàn)，19例胃小間質(zhì)瘤行ESD切除平均手術(shù)時(shí)間為87.5 min，穿孔發(fā)生率為15.0%。SHEN等[11]研究亦證實(shí)，胃小間質(zhì)瘤(直徑小于2 cm)患者行ESD后住院時(shí)間、胃管置留時(shí)間及手術(shù)時(shí)間均較外科手術(shù)明顯縮短，術(shù)中失血量明顯降低。迄今為止，對(duì)于危險(xiǎn)度相對(duì)較高的LGSTs(病理上通常定義為直徑大于或等于3 cm的GSTs)手術(shù)方式的選擇尚未達(dá)成共識(shí)，以往評(píng)估內(nèi)鏡下切除LGSTs的完整率、并發(fā)癥發(fā)生率和術(shù)后療效及復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的研究甚少。本研究發(fā)現(xiàn)，ESD術(shù)后瘤體完整切除率達(dá)97.56%，與外科手術(shù)相當(dāng)甚至更好[12-13]，平均手術(shù)時(shí)間為69.0(51.5～89.0)min，與上述胃小間質(zhì)瘤ESD平均時(shí)間相差不大。另有研究發(fā)現(xiàn)，腹腔鏡及開腹手術(shù)切除GSTs的手術(shù)時(shí)間分別為245(120～180)min及228(150～360)min[14-15]，明顯長(zhǎng)于ESD。HU等[16]報(bào)道，ESD組與腹腔鏡手術(shù)組的臨床療效并無明顯差異，但ESD組住院費(fèi)用較腹腔鏡手術(shù)組明顯減少。ESD術(shù)后住院時(shí)間長(zhǎng)短不等(2～13 d)，術(shù)中創(chuàng)面較大或術(shù)后發(fā)生感染時(shí)將延長(zhǎng)住院時(shí)間，本研究中82.93%的患者住院時(shí)間小于7 d，主要為4.5～7.0 d。以往研究證實(shí)，腹腔鏡楔形切除術(shù)后住院時(shí)間與ESD相差不大，而開腹手術(shù)后住院時(shí)間較ESD明顯延長(zhǎng)[17]。41例LGSTs瘤體直徑最大達(dá)7 cm，ESD術(shù)后為使瘤體順利通過賁門和咽括約肌，需在不使用電流的情況下，將腫瘤(直徑大于或等于5 cm)盡可能切成碎片，以避免因切除完整性而不利于病理評(píng)估[18]，但這會(huì)因腫瘤破裂而在一定程度上增加局部種植的可能。然而，筆者在術(shù)后的隨訪過程中，既沒有發(fā)現(xiàn)病變殘留及腫瘤復(fù)發(fā)，也沒有患者出現(xiàn)瘤體轉(zhuǎn)移，證實(shí)了ESD治療LGSTs的安全性、可行性。

因GSTs多起源于胃固有肌層，且瘤體巨大可與漿膜層緊密相連并突至腹腔，本組患者29.27%穿孔是為將腫瘤完整切除而有意造成的穿孔，這些術(shù)中穿孔均能在內(nèi)鏡下閉合而無需外科手術(shù)修補(bǔ)，并聯(lián)合質(zhì)子泵抑制劑(PPI)、抗菌藥物及胃腸減壓后可在短時(shí)間內(nèi)恢復(fù)而不留后遺癥。為此，諸多學(xué)者認(rèn)為術(shù)中主動(dòng)穿孔不應(yīng)列為ESD切除間質(zhì)瘤的并發(fā)癥。本研究中，術(shù)后感染率為14.63%，多因穿孔及手術(shù)創(chuàng)面較大而引發(fā)的腹腔感染，為此，筆者建議在主動(dòng)穿孔前盡可能吸盡胃腔內(nèi)的液體，減少其漏入腹腔而發(fā)生感染的可能。所有病例僅4例發(fā)生出血，出血量均小于100 mL，均在內(nèi)鏡干預(yù)及積極內(nèi)科治療后得以控制，無入住ICU及死亡病例。另外，本研究發(fā)現(xiàn)年齡、性別、腫瘤形狀及生長(zhǎng)模式均與手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生無明顯關(guān)系(P>0.05)。相關(guān)研究認(rèn)為，腫瘤大小是影響ESD的主要危險(xiǎn)因素，且腫瘤直徑越大，并發(fā)癥發(fā)生率越高[19]。然而，本研究卻發(fā)現(xiàn)ESD并發(fā)癥發(fā)生率與腫瘤直徑無明顯相關(guān)性(P>0.05)，但胃底部LGSTs的手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生率明顯高于其他部位，可能是由于在胃底部或小彎頂部操作空間小、視野局限而使操作困難，這也與WANG等[20]研究一致。以往研究表明，病變起源于固有肌深層的并發(fā)癥發(fā)生率較其他層明顯升高(P<0.05)，而本研究也恰恰證實(shí)了這一點(diǎn)。因此，今后臨床可通過術(shù)前完善EUS及腹部低張CT全面評(píng)估LGSTs的起源與特征，并在術(shù)中謹(jǐn)慎、輕柔操作以進(jìn)一步減少ESD治療LGSTs的并發(fā)癥。

本研究也存在局限性：(1)本研究為回顧性研究，存在選擇偏倚，其結(jié)果并不能代表所有行ESD切除的GSTs患者；(2)大多數(shù)病例發(fā)生在過去5年，隨訪時(shí)間受限，因此不能對(duì)遠(yuǎn)期療效進(jìn)行評(píng)估，需要進(jìn)一步的隨訪；(3)本研究是一項(xiàng)單中心研究，且樣本量較小，需要更大樣本的前瞻性研究驗(yàn)證研究結(jié)果。

綜上所述，ESD治療LGSTs近期療效確切，具有微創(chuàng)、術(shù)后恢復(fù)快、安全性好等優(yōu)點(diǎn)，雖存在一定的出血、穿孔及感染風(fēng)險(xiǎn)，但只要熟練掌握操作技巧，細(xì)心輕柔操作，及時(shí)處理并發(fā)癥，將為患者帶來更大的益處，但其遠(yuǎn)期療效仍有待更長(zhǎng)期隨訪進(jìn)一步證實(shí)。