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      高壓氧治療對阿爾茨海默病鼠齒狀回新生神經(jīng)元變化影響

      2019-04-24 02:05:58魏成群祝鴻雁黑龍江省醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科黑龍江哈爾濱150036
      系統(tǒng)醫(yī)學(xué) 2019年4期
      關(guān)鍵詞:阿爾茨海默高壓氧陽性細胞

      魏成群,祝鴻雁黑龍江省醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科,黑龍江哈爾濱 150036

      阿爾茨海默病是一種極具隱匿性的、進展緩慢的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病,也就是俗稱的“老年癡呆”,臨床中表現(xiàn)為記憶障礙、失語、執(zhí)行功能障礙、人格以及行為方面癡呆表現(xiàn),多見于65歲以上人群,臨床中尚未明確其發(fā)病原因與發(fā)病機制[1-2]。但有研究指出,如果能通過臨床治療來促進患者神經(jīng)元再生,可在一定程度上改善阿爾茨海默病的部分癥狀[3-5]。為此,該院于2016年4—5月以18只實驗大鼠為研究對象,展開了為期30 d的研究,現(xiàn)報道如下。

      1 資料與方法

      1.1 一般資料

      共選取18只符合納入標(biāo)準(zhǔn)大鼠為實驗研究對象,其中6只為正常大鼠,12只為阿爾茨海默病鼠,采用數(shù)字表法隨機分為3組,分別為正常參考組、AD鼠組和高壓氧治療組(AD鼠組和高壓氧治療組均從12只阿爾茨海默病數(shù)中分選)。

      1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

      ①所有大鼠體重均在250~280 g之間。

      ②12只阿爾茨海默病鼠具有相應(yīng)特征,符合大鼠阿爾茨海默病標(biāo)準(zhǔn)。

      1.3 分選及標(biāo)記

      18只實驗用鼠,分為3組,每組6只:正常對照組;AD鼠組;高壓氧治療組;它們中每組取3只小鼠用Western-blotting檢測,其它注射Brdu用于免疫熒光標(biāo)記實驗。其中,一半鼠在Brdu注射1周后取材,剩余3周取材。所有老鼠都在同樣的條件下飼養(yǎng)。

      1.4 實驗方法

      ①Brdu標(biāo)記及組織準(zhǔn)備。1.Brdu注射溶液配制;2.Brdu注射;3.實驗鼠取材;4.組織冰凍切片。

      ②免疫熒光標(biāo)記。

      ③Western blotting技術(shù)標(biāo)記。

      1.5 研究內(nèi)容

      給予AD鼠高壓氧治療后海馬齒狀回區(qū)域新生神經(jīng)元與正常組進行對照,監(jiān)測哺乳動物腦內(nèi)海馬齒狀回區(qū)新生神經(jīng)元的生成,遷移,生長與發(fā)育,發(fā)現(xiàn)高壓氧治療對成熟為功能神經(jīng)元的影響因素,改善新生神經(jīng)元發(fā)育,為AD治療提供依據(jù)。

      1.6 統(tǒng)計方法

      所有數(shù)據(jù)輸入SAS9.1軟件處理。各組數(shù)據(jù)進行正態(tài)分布及方差齊性檢驗;定量數(shù)據(jù)用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示;數(shù)據(jù)非正態(tài)分布取自然對數(shù)后進行統(tǒng)計處理;組間比較兩因素設(shè)計的方差分析及兩兩比較。

      2 結(jié)果

      經(jīng)過30 d的治療和觀察后,在高壓氧治療下,AD鼠馬齒狀回區(qū)新生神經(jīng)元有明顯增加,雖然神經(jīng)元數(shù)量仍低于正常參考組,但較AD鼠而言神經(jīng)元數(shù)量已有所增加,阿爾茨海默病鼠神經(jīng)元數(shù)量、躁動情況較AD鼠組存在差異,差異有統(tǒng)計學(xué)意義 (P<0.05),這提示高壓氧治療可有效改善AD鼠癡呆癥狀。見表1。

      表1 三組大鼠海馬陽性細胞及水迷宮逃避潛伏周期對比(±s)

      表1 三組大鼠海馬陽性細胞及水迷宮逃避潛伏周期對比(±s)

      組別 BradU陽性細胞數(shù)DCX陽性細胞數(shù)逃避潛伏周期(min)AD 鼠組(n=6)高壓氧治療組(n=6)正常參考組(n=6)14.9±4.0 26.7±4.5 29.8±5.2 5.3±1.1 6.6±2.0 7.8±1.9 25.5±18.4 18.1±6.0 15.5±5.3

      3 討論

      3.1 研究背景

      阿爾茨海默病是一種獲得性的持續(xù)性神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病,患者可出現(xiàn)記憶衰退、認知功能下降、行為障礙等表現(xiàn),其病理改變以神經(jīng)元外形成大量老年斑和神經(jīng)元、突觸丟失凋亡有關(guān)。目前為止,大部分專家學(xué)者認為Aβ沉積是阿爾茨海默病發(fā)生的中心環(huán)節(jié),這與Aβ本身的神經(jīng)毒性作用有關(guān)。阿爾茨海默病機體海馬干細胞會出現(xiàn)明顯的增生、增值趨勢以應(yīng)對神經(jīng)功能的衰退,但是隨著時間的推移,老年海馬神經(jīng)干細胞增值能力會顯著降低,當(dāng)神經(jīng)干細胞增殖速度低于神經(jīng)元細胞凋亡時,機體就會出現(xiàn)嚴重的神經(jīng)障礙,阿爾茨海默病就會發(fā)生。老年海馬體神經(jīng)元分化比例降低、新生神經(jīng)元存活率降低,同時由于新生神經(jīng)元突起生長異常都是阿爾茨海默病的重要病理機制。

      1950年左右一種用胸腺嘧啶核苷標(biāo)記分裂細胞的新方法應(yīng)用并加入到處于有絲分裂S期復(fù)制的DNA分子中,并且能通過放射顯影的方法檢測,于1961 Smart I等第一次在出生3 d的小鼠腦內(nèi)找到神經(jīng)元新生的證據(jù)[6]。1977年Kaplan和Hinds也在大鼠的嗅球,海馬以及新皮質(zhì)中證明神經(jīng)生成,并證明新生神經(jīng)元能存活較長的一段時間,這些新生神經(jīng)元不但接受突觸傳入,還向它們的靶位點投射突觸信號。

      神經(jīng)元新生階段的特異性目前還不清楚,阿耳茨海默?。ˋD)腦內(nèi)的神經(jīng)生成變化使這一過程得以進行。因此,改善AD腦內(nèi)神經(jīng)生成微環(huán)境,保護早期殘留的較強的神經(jīng)新生功能,逆轉(zhuǎn)病理損傷造成的無效的神經(jīng)生成,使被激活的新生神經(jīng)元能夠大量存活下來,完成正常的發(fā)育步驟,成為正常功能性成熟神經(jīng)元,以彌補海馬的神經(jīng)元丟失,將是延緩病情和治療AD的關(guān)鍵[8]。

      3.2 國內(nèi)外研究現(xiàn)狀

      神經(jīng)生成僅在哺乳動物的胚胎階段發(fā)生,成年哺乳動物神經(jīng)系統(tǒng)為非再生性組織,一旦成年腦組織損傷將永久失去神經(jīng)細胞,僅能以膠質(zhì)細胞增生來填充,成熟的中樞神經(jīng)系統(tǒng)不存在新生神經(jīng)元,這是神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域恪守多年的神經(jīng)生物中心法則。

      雖然神經(jīng)元細胞分布在成年神經(jīng)系統(tǒng)許多部位,但是神經(jīng)生成區(qū)域很有限,且不連續(xù),分為神經(jīng)生成區(qū)和非神經(jīng)生成區(qū)。目前公認的神經(jīng)神經(jīng)生成區(qū)有側(cè)腦室的腦室下區(qū)(SVZ)和海馬齒狀回(DG)的顆粒下層(SGZ)區(qū)。

      在早年的研究中,有學(xué)者利用大鼠進行研究,發(fā)現(xiàn)將大鼠置于有氧運動的環(huán)境下,使大鼠大腦供氧量增加,通過對比前后標(biāo)記發(fā)現(xiàn),長期的有氧運動下,大鼠神經(jīng)元細胞數(shù)量會增加,增生量最高可差80%,同時在持續(xù)動態(tài)監(jiān)測下可明確觀察到大鼠神經(jīng)元細胞增殖過程,包括干細胞增殖、前體細胞存活和分化、新生神經(jīng)元細胞成熟、突觸形成和神經(jīng)回路整合等階段,且成熟后的新生神經(jīng)元細胞與成熟的顆粒細胞相似,能與CA3區(qū)神經(jīng)元建立突觸聯(lián)系并產(chǎn)生突觸可塑性。因此可以認定大鼠新生的神經(jīng)細胞可取代自然老化或凋亡的神經(jīng)元,使大腦神經(jīng)功能和結(jié)構(gòu)保持相對穩(wěn)定和完整。這一發(fā)現(xiàn)不僅打破了“神經(jīng)元是終極細胞”這一理念,更是為臨床治療阿爾茨海默病提供了關(guān)鍵性思路,即“氧”的環(huán)境支持。

      近年來有研究指出腦缺血后會反應(yīng)性的產(chǎn)生比原來更多的神經(jīng)元前體細胞,它們中的一部分遷移進入紋狀體和腦皮質(zhì)的缺血區(qū)域,并進入海馬區(qū)進入原來的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò),起到修復(fù)作用。這為阿爾茨海默病臨床提供了新的治療思路[9]。

      3.3 該課題研究綜述及結(jié)果

      該課題研究的基礎(chǔ)是在早年研究結(jié)論:氧環(huán)境對腦神經(jīng)細胞增生有支持作用的基礎(chǔ)上展開設(shè)計,共選取18只大鼠進行實驗,并劃分正常參考組、AD鼠組和高壓氧治療組,通過DCX和NeuN來標(biāo)記未成熟和成熟神經(jīng)元。用免疫熒光觀察DG區(qū)DCX陽性細胞數(shù),以此評價各組新生神經(jīng)元的數(shù)量。用NeuN標(biāo)記“正?!钡某墒焐窠?jīng)元和新生的成熟神經(jīng)元,通過對比新生神經(jīng)元和總量神經(jīng)元,并觀察不同時間段各自神經(jīng)元的數(shù)量,來觀察高壓氧治療后AD大鼠的神經(jīng)元再生情況。目的在于驗證高壓氧環(huán)境下形成的“缺血”和“氧和”環(huán)境下AD大鼠腦神經(jīng)元的增生與分化的合理性和邏輯上的科學(xué)性。

      結(jié)果顯示經(jīng)過30 d的治療和觀察后,在高壓氧治療下,AD鼠馬齒狀回區(qū)新生神經(jīng)元有明顯增加,BradU陽性細胞數(shù)、DCX陽性細胞數(shù)均多于對照組AD大鼠,3組大鼠BradU陽性細胞數(shù)分別為 (14.9±4.0)、(26.7±4.5)、(29.8±5.2),DCX 陽性細胞數(shù)分別為(5.3±1.1)、(6.6±2.0)、(7.8±1.9); 水迷宮逃避潛伏周期分別為(25.5±18.4)min、(18.1±6.0)min、(15.5±5.3)min,組間對比存在差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),這提示了高壓氧治療可有效緩解AD大鼠癡呆癥狀,也從側(cè)面印證了哺乳動物神經(jīng)元具有循環(huán)、再生、可塑的可行性。

      該實驗探究結(jié)果與早年研究具有同一性。早年研究是通過有氧運動強制AD大鼠大腦的供血情況與供氧情況得到改善,是一種主動的大腦“氧”環(huán)境的改善,其證明了“氧”環(huán)境對AD大鼠腦神經(jīng)元增生的促進和支持作用,但并不能完全證實氧的積極作用,有氧運動牽涉到大鼠全身多個系統(tǒng)的運作,可能是在共同作用下刺激神經(jīng)元再生并遷移、分化。而該組研究則是使大鼠處于高壓氧環(huán)境下,是一種被動的、強制的AD大鼠腦部“氧”環(huán)境改善,因此本組實驗中排除了共同作用使腦神經(jīng)元增生、遷移、分化的可能性,是對早年研究的進一步探究和確認。因此從某種意義上來說,該組實驗研究與早年研究結(jié)論具有同一性。

      3.4 發(fā)展展望

      目前對臨床診斷的阿爾茨海默病,治療方法有限,多數(shù)患者臨床癥狀呈慢性進行性加重,該實驗通過對AD鼠進行高壓氧治療后新生神經(jīng)元變化的比較,對臨床日益多發(fā)的AD病人提供臨床治療依據(jù)。

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