恩度和順鉑治療原發(fā)性肺癌合并惡性胸腔積液的短期療效對(duì)比分析

王洲飛 許子寒 朱廣闊 卓文磊 陳正堂

肺癌居各種惡性腫瘤發(fā)病率首位，約75%的患者發(fā)現(xiàn)時(shí)已是中晚期[1]。惡性胸腔積液(malignant pleural effusion, MPE)是晚期肺癌的常見(jiàn)并發(fā)癥，MPE可導(dǎo)致呼吸困難、胸痛、肺部感染等，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，并導(dǎo)致不良預(yù)后[2-3]。MPE的治療要點(diǎn)在于控制胸水的產(chǎn)生，緩解呼吸困難、胸痛，改善患者生活質(zhì)量以及預(yù)防感染。胸腔內(nèi)注射藥物是治療肺癌合并MPE的常用方法，目前應(yīng)用較多的有鉑類、恩度、白介素-2等[4-5]。本文回顧性分析了69例在本院使用恩度、順鉑胸腔灌注治療的肺癌合并MPE患者的臨床資料，現(xiàn)報(bào)道如下。

資料與方法

一、臨床資料

選擇2016年1月至2018年6月陸軍軍醫(yī)大學(xué)新橋醫(yī)院腫瘤科和呼吸科收治的肺癌合并MPE患者進(jìn)行篩查，篩查標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)組織病理學(xué)/細(xì)胞學(xué)診斷為原發(fā)性肺癌(肺腺癌、肺鱗癌、肺小細(xì)胞癌)；②經(jīng)超聲定位提示胸腔積液≥500 ml；③經(jīng)胸水常規(guī)、生化、脫落細(xì)胞學(xué)、胸水腫瘤標(biāo)記物確診為惡性胸腔積液；④在院期間胸行胸腔穿刺置管引流術(shù)，B超證實(shí)胸腔積液引流完全后予以腔內(nèi)灌注恩度30 mg，每周2次，或順鉑30 mg/m2，每周2次；⑤肝腎功能及心臟功能基本正常，卡氏體力評(píng)分 (Karnofsky performance status, KPS)≥60分，預(yù)期生存期≥3個(gè)月；⑥治療前后的相關(guān)臨床資料完整，包括治療后4周隨診期間的記錄信息，無(wú)重要資料丟失。最終共入組69例，其中恩度組23例，順鉑組46例。患者臨床資料包括性別、年齡、病理類型、胸腔積液量。

二、研究方法

提取69例患者的治療方案、不良反應(yīng)，影像學(xué)檢查，實(shí)驗(yàn)室檢查，治療后4周的隨訪臨床資料，比較兩組患者之間的短期療效。胸腔積液緩解情況以世界衛(wèi)生組織(World health organization, WHO)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行療效統(tǒng)一評(píng)估：①完全緩解(complete remission, CR)：胸腔積液完全消失，并且維持4周以上；②部分緩解(partial remission, PR)：胸腔積液量減少大于50%，臨床癥狀明顯好轉(zhuǎn)，并維持4周以上；③穩(wěn)定(stable disease, SD)：胸腔積液減少不足50%或減少后又增加，但不超過(guò)25%；④進(jìn)展(progression disease, PD)：胸腔積液增加大于25%。以CR+PR計(jì)算客觀有效率(objective response rate, ORR)。生活質(zhì)量(quality of life, QOL)參照KPS評(píng)分提升≥10分為QOL改善。主要不良反應(yīng)參照WHO抗癌藥物常見(jiàn)毒副反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，評(píng)定為0～Ⅳ度，主要根據(jù)患者癥狀和化療后各項(xiàng)檢查進(jìn)行評(píng)定。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)采用SPSS17.0軟件進(jìn)行分析，對(duì)計(jì)數(shù)資料采用例數(shù)(%)表示，采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05代表組間具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、兩組患者臨床特征

兩組患者在年齡、性別構(gòu)成比、病理類型、積液量具有均衡可比性，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表1。

表1 兩組患者的臨床特征

二、兩組近期客觀療效

治療后4周評(píng)估療效，恩度組ORR為56.5%，順鉑組ORR為26.1%，恩度組療效優(yōu)于順鉑組，兩組差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表2。

表2 兩組短期療效對(duì)比

對(duì)于入組患者療效進(jìn)行分層分析

(1)血性胸腔積液患者共29例，恩度組9例， ORR 88.9%，順鉑組20例，ORR 5%。非血性胸腔積液患者共40例，恩度組14例，ORR 35.7%,順鉑組26例，ORR 42.3%。當(dāng)胸腔積液為血性時(shí)，兩組療效有明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)，恩度組療效更佳。當(dāng)胸腔積液為非血性時(shí)，兩組療效無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，見(jiàn)表3。

表3 胸腔積液性狀不同時(shí)兩組患者療效對(duì)比

(2)胸腔積液CEA≥100 μg/L患者共32例，恩度組10例，ORR 50%，順鉑組22例，ORR 45.4%。胸腔積液CEA<100 μg/L患者共37例，恩度組13例，ORR 53.8%，順鉑組24例，ORR 8.3%。當(dāng)胸腔積液CEA≥100 μg/L時(shí)，兩組療效無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。當(dāng)胸腔積液CEA<100 μg/L時(shí)，兩組療效有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)，恩度組療效更佳，見(jiàn)表4。

表4 胸腔積液中癌胚抗原計(jì)數(shù)不同時(shí)兩組患者療效對(duì)比

三、兩組生活質(zhì)量評(píng)價(jià)

恩度組23例中，生活質(zhì)量改善15例(65.2%)，無(wú)改善6例(26%)，下降2例(8.7%)；順鉑組生活質(zhì)量改善 17例(36.9%) ，無(wú)改善22例(47.8%)，下降7例(15.2%)。兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，恩度組生活質(zhì)量更佳。

四、不良反應(yīng)

兩組患者均無(wú)因胸腔置管導(dǎo)致氣胸及復(fù)張后肺水腫等并發(fā)癥。兩組均出現(xiàn)一定程度的不良反應(yīng)，主要表現(xiàn)為Ⅰ～Ⅱ級(jí)消化道反應(yīng)和Ⅰ～Ⅱ級(jí)骨髓抑制。恩度組Ⅱ～Ⅳ度惡心嘔吐、骨髓抑制發(fā)生率分別是8.7%(2/23)，4.3%(1/23)，順鉑組Ⅱ～Ⅳ度惡心嘔吐、骨髓抑制發(fā)生率分別是32.6%(15/46)，26%(12/46)，兩組不良反應(yīng)比較皆有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)，恩度組不良反應(yīng)更少，見(jiàn)表5。

討 論

惡性胸腔積液是晚期肺癌最常見(jiàn)的并發(fā)癥之一，晚期肺癌患者惡性胸腔積液生長(zhǎng)迅速，反復(fù)發(fā)作，不易控制，患者常出現(xiàn)胸悶、氣短。呼吸困難等臨床癥狀，嚴(yán)重影響了生活質(zhì)量，甚至危及生命[6-7]。產(chǎn)生惡性胸腔積液的主要原因?yàn)槟[瘤胸膜轉(zhuǎn)移。機(jī)制如下：(1)毛細(xì)血管壁通透性增加；(2)各種原因?qū)е碌牧馨?、血管回流受阻，如腫瘤或腫大的淋巴結(jié)壓迫；(3)腫瘤所致的低蛋白血癥；(4)癌栓脫落導(dǎo)致肺栓塞；(5)病變胸膜血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)分泌明顯增加[8-9]。目前對(duì)于惡性胸腔積液的治療主要是胸腔置管引流、胸腔內(nèi)給藥(化療藥、生物制劑及中成藥等)[10-11]。上述藥物中，順鉑是臨床常用的化療藥物，廣泛應(yīng)用于胸腔內(nèi)灌注治療，療效已得到多項(xiàng)研究證實(shí)，但其不良反應(yīng)較重，故部分患者難以耐受[12-13]。恩度是我國(guó)研制的一種重組人血管內(nèi)皮抑制素，能直接抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖、遷移、分化，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡并對(duì)抗VEGF促進(jìn)新生血管形成和增加血管通透性的作用，具有毒性較低、易于耐受等特點(diǎn)[14-15]。

本文對(duì)兩組臨床資料匯總分析發(fā)現(xiàn)：恩度組的ORR為56.5%，順鉑組ORR為26.1%。恩度組的治療效果顯著優(yōu)于順鉑組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。分析兩組患者的不良反應(yīng)，恩度組Ⅱ～Ⅳ度惡心嘔吐、骨髓抑制發(fā)生率低于順鉑，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表5 兩組患者的不良反應(yīng)對(duì)比

為進(jìn)一步探討不同因素對(duì)療效的影響。本文對(duì)是否為血性胸腔積液，胸腔積液中癌胚抗原數(shù)值進(jìn)行分層分析。(1)當(dāng)胸腔積液為血性時(shí)，恩度組療效明顯高于順鉑組。當(dāng)胸腔積液為非血性時(shí)，兩組療效無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。研究表明，腫瘤浸潤(rùn)轉(zhuǎn)移至胸膜后，引起局部VEGF水平升高，VEGF具有細(xì)胞趨化性，是血管生成的重要介質(zhì)，能導(dǎo)致腫瘤新生血管生成[16- 17]。研究指出，VEGF結(jié)合血管內(nèi)皮細(xì)胞基底膜和小泡囊狀細(xì)胞器后，導(dǎo)致后者活性增加，從而增加血管通透性，此能力比組胺強(qiáng)五萬(wàn)倍[18-19]。研究表明，VEGF在人血性胸腔積液中顯著提高[20-21]。因此推斷，血性胸腔積液的產(chǎn)生機(jī)制中，由于VEGF介導(dǎo)的腫瘤新生血管增加以及血管通透性增加，而且腫瘤新生血管內(nèi)皮細(xì)胞連接開(kāi)放，基膜不連續(xù)，缺乏平滑肌成分等，紅細(xì)胞易穿透管壁所致。而非血性胸腔積液主要由于腫瘤直接浸潤(rùn)胸膜血管、淋巴管，導(dǎo)致回流受阻，致管腔內(nèi)靜水壓增高而引起[22-24]。在此情況下，由于機(jī)體血管淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞完好，紅細(xì)胞不易穿透，故產(chǎn)生的胸腔積液為非血性。恩度的主要作用機(jī)制為下調(diào)β-catenin引起內(nèi)皮細(xì)胞G1期阻滯、下調(diào)抗凋亡蛋白Bcl-2、Bcl-XL的表達(dá)誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡、抑制基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP1、MMP2)的催化活性，從而抑制內(nèi)皮細(xì)胞的遷移等[25-27]。因此，恩度能直接抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖、遷移、分化，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，對(duì)抗VEGF促進(jìn)新生血管形成和增加血管通透性的作用，從而不僅抑制腫瘤血管生成，亦能顯著降低腫瘤血管通透性。故而恩度對(duì)于血性胸腔積液效果更明顯。反之，對(duì)于腫瘤浸潤(rùn)機(jī)體自身的血管淋巴管所導(dǎo)致的非血性胸腔積液，恩度療效并不優(yōu)于順鉑；(2) 當(dāng)胸腔積液CEA<100 μg/L時(shí)，恩度組療效明顯高于順鉑組。而當(dāng)胸腔積液CEA≥100 μg/L時(shí)，兩組療效無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。這種情況考慮與腫瘤負(fù)荷有關(guān)，CEA≥100 μg/L時(shí)提示腫瘤負(fù)荷較重。由于恩度的抗腫瘤作用主要是抑制腫瘤新生血管的生成，而順鉑的主要機(jī)制為通過(guò)阻滯腫瘤細(xì)胞DNA復(fù)制，直接殺滅腫瘤細(xì)胞[28-30]。腫瘤負(fù)荷較重時(shí)，胸水產(chǎn)生的機(jī)制與腫瘤細(xì)胞的直接或間接作用關(guān)系更為密切，而血管生成和通透性升高的因素則居于次要地位。故而，在原有腫瘤負(fù)荷較重的情況下，恩度的抗血管生成作用，對(duì)于腫瘤導(dǎo)致的胸腔積液的緩解程度，并不優(yōu)于順鉑對(duì)于腫瘤細(xì)胞的直接殺滅作用。盡管如此，對(duì)于非血性胸腔積液或胸腔積液CEA≥100 μg/L的患者, 恩度和順鉑臨床獲益相當(dāng)?shù)那闆r下，由于恩度不良反應(yīng)更少、生存質(zhì)量更佳，較順鉑仍具有一定優(yōu)勢(shì)。

綜上所述，單藥恩度胸腔灌注治療原發(fā)性肺癌合并惡性胸腔積液短期療效優(yōu)于順鉑組，而且不良反應(yīng)小，安全性好，能明顯改善患者生活質(zhì)量，尤其對(duì)于血性胸腔積液患者、胸腔積液中癌胚抗原數(shù)值較低(<100 μg/L)的患者以及高齡無(wú)法耐受順鉑不良反應(yīng)的患者。因此，值得臨床上進(jìn)一步推廣使用。而對(duì)于非血性胸腔積液患者或胸腔積液CEA≥100 μg/L的患者，則可根據(jù)自身具體情況，酌情選擇用藥。